BNP、NT－proBNP在心血管疾病中的應(yīng)用進(jìn)展

馬 茹，張巧令

N末端B型鈉尿肽（NT－proBNP）隸屬于利鈉肽系統(tǒng)，利鈉肽系統(tǒng)由心房利鈉肽（ANP）、腦利鈉肽（BNP）、C型利鈉肽（CNP）、V型利鈉肽（VNP）和樹眼鏡蛇屬利鈉肽（DNP）五種肽類及其受體組成［1］。人體中以心鈉肽、腦鈉肽的含量最高。利鈉肽家族可與利鈉肽受體結(jié)合，發(fā)揮促進(jìn)排尿、排鈉，舒張血管的作用，具有較強(qiáng)的抗血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用，能對抗腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS），對人體水和電解質(zhì)平衡，心血管、內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)起著重要作用，而NT－proBNP無生物學(xué)活性。

1 BNP的結(jié)構(gòu)、合成、分泌

1955年Kisch發(fā)現(xiàn)心房細(xì)胞內(nèi)含有一種特殊的分泌顆粒，將它稱為致密體。1984年DeBold從大鼠和人的心房組織中分離提純了心鈉素，稱為心房利鈉肽，由28個氨基酸組成的多肽。1988年在豬腦中發(fā)現(xiàn)腦鈉肽，隨后的研究發(fā)現(xiàn)腦鈉肽主要來源于心臟［2］，由108個氨基酸組成的多肽。在內(nèi)切酶的作用下被切割為含有76個氨基酸N末端B型鈉尿肽和含有32個氨基酸的C端多肽BNP。BNP廣泛分布于心、腦、肺等組織中，其中以心臟含量最高，心房和心室均可分泌BNP，而BNP的釋放主要來自于心室，心室容量負(fù)荷或者壓力負(fù)荷的增加可以使心肌合成和釋放BNP、NT－proBNP增多。

2 BNP的清除

人體BNP的生物半衰期約為20min，而NT－proBNP半衰期長于BNP，為60min～120min。因此，NT－proBNP的血漿濃度較BNP高2倍～10倍。BNP的清除有兩個途徑［3］：一是通過NPR－C介導(dǎo)的胞飲作用進(jìn)入溶酶體降解；二是通過非特異性中性內(nèi)肽酶（NEP）將BNP的環(huán)狀結(jié)構(gòu)打開而使其降解。

3 BNP的生物學(xué)作用

3.1 對腎臟的作用 通過以下機(jī)制發(fā)揮利鈉、利尿作用：一是擴(kuò)張入球小動脈，收縮出球小動脈，使腎血流量增加，從而使腎小球?yàn)V過率增加；二是通過減少集合管對鈉的重吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，使鈉的排泄增加；三是抑制RAAS的分泌［4］，間接發(fā)揮利鈉、利尿作用。

3.2 對中樞神經(jīng)的作用 可降低腦干交感神經(jīng)的興奮性，減少下丘腦血管加壓素和腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，還可抑制中樞性攝鹽欲。

3.3 對心血管系統(tǒng)的作用 有較強(qiáng)的舒張血管的作用，從而使周圍血管的阻力降低，使心臟指數(shù)增加［5］，尤其是在高容量負(fù)荷的情況下，而對心率卻沒有影響；拮抗RAAS和SNS兩大系統(tǒng)的作用，從而抑制兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ、醛固酮和內(nèi)皮素－Ⅰ等縮血管物質(zhì)的合成；降低迷走神經(jīng)傳出沖動閾值，從而抑制反射性心動過速和血管收縮，并能增加冠狀動脈血流［6］；抑制血管平滑肌細(xì)胞、系膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞增生，從而改善左室重構(gòu)［7］。

3.4 在肺內(nèi)的作用 刺激肺通氣和血管擴(kuò)張，使支氣管舒張，降低肺動脈壓。肺動脈高壓患者ANP和BNP水平增高，右室張力增高。

4 臨床意義

國外大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，BNP和NT－proBNP是診斷心衰的心肌標(biāo)志物。目前主要應(yīng)用于心衰的診斷、鑒別診斷和預(yù)后分析。

4.1 心力衰竭的診斷 心力衰竭是一種由于心臟功能障礙而產(chǎn)生的癥狀和體征的臨床綜合征。雖然現(xiàn)在的一些藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、β－受體阻斷劑等可以明顯改善患者的生存質(zhì)量，延緩病情惡化，但除非進(jìn)行心臟移植，否則心力衰竭是無法治愈的。心力衰竭的早期診斷和延緩病情惡化是關(guān)鍵，越早開始治療，對病人就越有益，然而早期心力衰竭是很難確診的。心力衰竭的典型癥狀，如呼吸急促、踝關(guān)節(jié)腫脹、疲勞等都不具特異性，有些病情輕微的患者也沒有表現(xiàn)出典型的癥狀，尤其是老年和肥胖患者。因此，初級醫(yī)療機(jī)構(gòu)僅依賴臨床標(biāo)準(zhǔn)作為診斷依據(jù)，診斷心衰的假陽性率可高達(dá)50%。目前診斷心衰最常用有效的方法主要有超聲心電圖、放射性核素心肌顯像和心核磁共振檢查，但在實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)，上述檢查手段沒有一項(xiàng)是可以完全依賴，并具有良好的一致性的。

NT－proBNP能夠早期反映整體甚至局部心臟結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致的功能變化，與美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級比較，更能真實(shí)反映心功能的變化。NT－proBNP有利于在早期階段或病變輕微階段發(fā)現(xiàn)心衰，可以區(qū)分無癥狀或者癥狀輕微的心衰患者（NYHAⅠ級和Ⅱ級）與非心衰患者。Bettencourt等［8］研究結(jié)果顯示，BNP濃度測定對舒張性心力衰竭的診斷確有一定的應(yīng)用價值，在心臟舒張功能不全缺乏合適診斷標(biāo)準(zhǔn)的情況下，檢測BNP水平將有助于心臟舒張功能不全的診斷。有勞力性呼吸困難癥狀而超聲心動圖左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）值正常者，排除其他疾病，應(yīng)測定血BNP濃度，如果升高應(yīng)考慮存在舒張性心力衰竭。Gustasson等［9］對367例懷疑心力衰竭的病人進(jìn)行NT－proBNP測定和心臟超聲檢查，結(jié)果表明，LVEF＜40%、LVEF＜30%病人 NT－proBNP的Roc、Auc分別為0.87和0.93，以125pg／mL為切點(diǎn)在 LVEF＜40%病人其診斷敏感度、特異度為97%、46%，陽性陰性預(yù)測者分別為15%、99%，LVEF＜30%病人其診斷敏感度、特異度為100%、56%，陽性陰性預(yù)測者分別為7%、100%，以450pg／mL為切點(diǎn)并不提高診斷率，也就是說NT－proBNP＜125pg／mL能有效地排除心力衰竭。

2009年3月ACC／AHA《2009成人心力衰竭診斷指南》更強(qiáng)調(diào)了BNP和NT－proBNP的價值［10］，推薦用于呼吸困難而尚未確定心源性的患者，最后的診斷需結(jié)合所有臨床資料而非僅憑此單項(xiàng)指標(biāo)（I－A）。在病情危急而臨床心衰診斷不清患者的診斷及其危險分層中BNP和NT－proBNP均有價值（Ⅱa－A）。

4.2 對慢性心衰患者進(jìn)行危險分層和預(yù)后評估 BNP是獨(dú)立的心衰預(yù)測因子，作為一個客觀指標(biāo)在心衰的危險分層及預(yù)后評估中具有重要作用。血漿BNP水平升高為心臟性死亡和再次入院的獨(dú)立危險因素［11］，BNP每升高10pg／mL，心臟病人死亡危險將增加4%。因此，采用BNP檢測對心衰患者進(jìn)行危險分層，可作為植入ICD的輔助參考指標(biāo)。有研究表明NT－proBNP水平的檢測，能夠客觀精確地反映心力衰竭患者的嚴(yán)重程度，并與NYHA心功能分級、LVEF、A－D分期三者具有良好的相關(guān)性。英國有利鈉肽研究證實(shí)，NYHA心功能分級與BNP值對應(yīng)：心功能Ⅰ級患者BNP83.1pg／mL，心功能Ⅱ級患者BNP1 3 7pg／mL～3 9 1pg／mL，心功能Ⅲ級患者BNP 2 0 0 pg／mL～871pg／mL，心功能Ⅳ級患者BNP＞728pg／mL～1 300pg／mL。血漿BNP水平與心衰患者活動耐量有相關(guān)性，是心功能惡化的強(qiáng)預(yù)測因子。Duekemaw等［12］對253例心衰病人進(jìn)行隨訪，NT－proBNP＞2 512pg／mL的病人在隨訪6個月、12個月以及結(jié)束時的失代償、主要心臟不良事件、死亡及復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生比NT－proBNP＜1 534pg／mL的病人有明顯的風(fēng)險比，NT－proBNP可用于CHF病人的危險分層。

4.3 指導(dǎo)心衰的治療及效果監(jiān)測 BNP有可能代替Swan－Gans漂浮導(dǎo)管測定肺毛細(xì)血管楔壓來指導(dǎo)調(diào)整血管擴(kuò)張藥物、利尿劑的劑量和指導(dǎo)補(bǔ)液，若患者BNP很高，治療無效，則可采取植入心臟輔助裝置、埋藏式心臟復(fù)律除顫器和心臟移植手術(shù)等。根據(jù)BNP濃度變化來指導(dǎo)心力衰竭患者的治療，及時調(diào)整治療方案，對減少再住院率、病死率有重要意義。使用NT－proBNP檢測導(dǎo)致更早開始和增加心力衰竭的藥物治療，可改善心衰患者的預(yù)后，持續(xù)保持NT－proBNP在其目標(biāo)水平的患者遠(yuǎn)期預(yù)后較好。有心衰癥狀的患者可能認(rèn)為自己沒有得到足夠的治療。但是，如果這些患者的NT－proBNP水平正常，可能就意味著這些患者已經(jīng)受到了適當(dāng)?shù)闹委?，而無需強(qiáng)化治療，從而避免“過度治療”，他們的癥狀可能與心衰無關(guān)。

4.4 用于急性心肌梗死的危險性分級 血漿BNP水平對急性心肌梗死后左室功能、1個月內(nèi)死亡發(fā)生是一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)測因素，在識別進(jìn)行性左室擴(kuò)張、心力衰竭和死亡方面可能優(yōu)于心臟超聲診斷，其檢測可在心梗早期發(fā)現(xiàn)高危人群，從而給予積極干預(yù)，預(yù)防心衰、缺血性心肌病以及再梗死的發(fā)生。

5 展 望

目前對ANP、BNP的生理、生化、病理及臨床應(yīng)用的研究正逐步完善。雖然BNP、NT－proBNP很多作用及其機(jī)制已經(jīng)很清楚，但是，BNP、NT－proBNP并不是特異性的診斷工具，需要注意的是BNP、NT－proBNP在肺心病右心衰和急性肺栓塞時可明顯升高；在終末期腎病，可能由于腎清除機(jī)制障礙亦會升高；NYHAⅠ級而心臟射血分?jǐn)?shù)低的病人BNP和NT－proBNP可能正常；此外，由于實(shí)驗(yàn)室條件不同，采取的測定方法和研究方法不盡相同，所測得的正常值有差異，還需要制定統(tǒng)一的嚴(yán)格檢測和診斷標(biāo)準(zhǔn)。所以醫(yī)生仍需要參考病史、體征和其他輔助檢查來綜合判斷。血漿BNP和NT－proBNP濃度測定簡便易行，隨著研究的深入很可能成為評估心功能、心力衰竭診斷預(yù)后等的一項(xiàng)常規(guī)檢查和重要補(bǔ)充，成為一種新的心臟標(biāo)志物。重組人腦利鈉肽用于心力衰竭的治療為近年臨床研究的熱點(diǎn)。2001年8月美國SCIOS公司生產(chǎn)的基因重組人腦利鈉肽（rhBNP）奈西立肽上市，成為新一代靜脈注射用治療失代償性心力衰竭的藥物。研究表明奈西立肽可以改善心力衰竭患者的血流動力學(xué)和呼吸困難程度，降低因心衰惡化的再住院率，優(yōu)于硝酸甘油、正性肌力藥。2005年迪諾康公司生產(chǎn)的基因重組人腦利鈉肽新活素在中國上市。為了更明確BNP對心血管疾病的診斷和治療作用，還需要更多的試驗(yàn)和研究，從而發(fā)揮BNP更好的應(yīng)用空間和應(yīng)用價值。

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