穴位埋線治療癲癇的神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫網(wǎng)絡(luò)機(jī)制進(jìn)展

禤達(dá)科，張漢偉，張剛利

癲癇是組由不同病因所引起，腦部神經(jīng)元高度同步化異常放電所導(dǎo)致，以反復(fù)、發(fā)作性、短暫性。通常是刻板性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的綜合征。自1977年Besedovsky提出免疫－神經(jīng)－內(nèi)分泌（NET）網(wǎng)絡(luò)學(xué)說后，得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛重視，并將其應(yīng)用于癲癇發(fā)病機(jī)制的探討。穴位埋線應(yīng)用于癲癇治療，取得了較好的臨床療效。通過對(duì)穴位埋線治療癲癇的NEI網(wǎng)絡(luò)機(jī)制的探討及研究，對(duì)穴位埋線治療癲癇的機(jī)制研究及臨床應(yīng)用都具有重要意義。

1 NEI網(wǎng)絡(luò)概述

在人體內(nèi)神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫三大調(diào)節(jié)系統(tǒng)之間存在著密切而復(fù)雜的相互關(guān)系。有的呈直線正相關(guān)，有的成直線負(fù)相關(guān)［1］。NEI網(wǎng)絡(luò)通過感受內(nèi)外環(huán)境的各種變化，加工、處理、儲(chǔ)存和整合信息，共同維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，保證機(jī)體生命活動(dòng)正常運(yùn)轉(zhuǎn)。NEI網(wǎng)絡(luò)具有以下特點(diǎn)：①雙向調(diào)節(jié)環(huán)路，調(diào)節(jié)作用往往是雙向的，且這種調(diào)節(jié)可以是正向的，也可以是負(fù)面的；②發(fā)散性，即同一個(gè)環(huán)境變化常常引起多個(gè)系統(tǒng)的共同反應(yīng)，涉及多種化學(xué)信號(hào)分子，作用于多個(gè)調(diào)節(jié)環(huán)節(jié)；③聚合性，即同一種細(xì)胞能同時(shí)接受來自不同系統(tǒng)的多種調(diào)節(jié)信號(hào)，分析整合后再做出反應(yīng)［2］。大多數(shù)神經(jīng)肽、激素及免疫分子都可作為三大系統(tǒng)的共享信息分子及其受體，且可分別在神經(jīng)、免疫及內(nèi)分泌組織內(nèi)合成或釋放。神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫三大系統(tǒng)之間不僅存在著大的環(huán)路，而且彼此之間可通過腦－腦脊液回路進(jìn)行著直接的雙向交流［3］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)分泌細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞能產(chǎn)生細(xì)胞因子和補(bǔ)體等免疫活性物質(zhì)，在丘腦、下丘腦、海馬、嗅球等許多腦區(qū)均發(fā)現(xiàn)免疫活性物質(zhì)。在機(jī)體受到相應(yīng)刺激時(shí)，激活細(xì)胞或體液中介的免疫反應(yīng)，使免疫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和肽類激素等，并作用于下丘腦，影響下丘腦神經(jīng)激素以及垂體激素的分泌。細(xì)胞因子也可直接刺激垂體、甲狀腺、胰腺、腎上腺和性腺等，調(diào)節(jié)這些內(nèi)分泌腺體的分泌活動(dòng)。

2 NEI網(wǎng)絡(luò)與癲癇發(fā)病機(jī)制的關(guān)系

朱長(zhǎng)庚教授針對(duì)癲癇的發(fā)病機(jī)制在國(guó)內(nèi)外首先提出了“神經(jīng)－免疫－內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)失衡”學(xué)說，認(rèn)為在癲癇發(fā)生過程中以神經(jīng)因素為主，免疫和內(nèi)分泌因素也參與其中［4］。谷氨酸（Glu）和γ－氨基丁酸（GABA）分別是腦內(nèi)最主要的興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在癲癇發(fā)病中分別具有抗癇和致癇作用，二者共同維持著腦神經(jīng)元興奮與抑制的平衡。目前認(rèn)為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞除了起支持作用外，還能夠攝取神經(jīng)遞質(zhì)Glu和GABA維持細(xì)胞外液興奮性神經(jīng)遞質(zhì)與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的平衡，星形膠質(zhì)細(xì)胞過量攝取GABA，導(dǎo)致神經(jīng)元攝取減少而引起癲癇發(fā)作［5］。1969年 Wa－ker首先提出癲癇患者存在著免疫異常，對(duì)某些類型的癲癇而言，免疫異常可能具有重要的致病意義［6］。在免疫系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)相互調(diào)控中，大腦邊緣系統(tǒng)海馬區(qū)與免疫系統(tǒng)關(guān)系最為密切，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中已發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子受體，這些受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布有一定區(qū)域特異性，以海馬含量最高。當(dāng)細(xì)胞因子與其受體結(jié)合后，可影響腦內(nèi)多方面功能活動(dòng)，如調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞合成和釋放神經(jīng)遞質(zhì)等，最終結(jié)果是影響神經(jīng)細(xì)胞間的電傳遞過程，增強(qiáng)或減弱突觸后電位活動(dòng)，改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，參與癲癇發(fā)病過程［7］。糖皮質(zhì)激素可通過海馬抑制下丘腦－垂體前葉－腎上腺皮質(zhì)軸的功能。大量的研究證實(shí)某些性激素和腎上腺皮質(zhì)激素及其相關(guān)的垂體促激素有神經(jīng)活性，可以影響癲癇發(fā)作。

3 穴位埋線治療癲癇的NEI網(wǎng)絡(luò)機(jī)制

3．1 針灸、經(jīng)絡(luò)、腧穴理論的NEI網(wǎng)絡(luò)現(xiàn)代研究 經(jīng)絡(luò)腧穴內(nèi)連神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、免疫網(wǎng)絡(luò)與內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)，通過融合經(jīng)絡(luò)與神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建人體分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，不僅是必要的，而且是可能的［8］。針灸提高NEI的調(diào)控能力為針灸治療疾病的內(nèi)在機(jī)制提供了依據(jù)［9］。現(xiàn)代研究認(rèn)為［10］，NEI網(wǎng)絡(luò)是針刺作用途徑的一個(gè)重要組成部分，其中神經(jīng)系統(tǒng)起著主導(dǎo)作用，內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)對(duì)其具有一定的調(diào)節(jié)作用。張燕華［11］認(rèn)為經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)與機(jī)體的神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)有著緊密的聯(lián)系，與NEI網(wǎng)絡(luò)在更高的層次上形成了一個(gè)新的結(jié)構(gòu)體系經(jīng)絡(luò)－神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫網(wǎng)絡(luò)。在這一體系中，腧穴是信息的反應(yīng)點(diǎn)和接收點(diǎn)，經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)主要輸送和傳布信息，神經(jīng)系統(tǒng)是其傳輸信息的中心和樞紐，內(nèi)分泌系統(tǒng)負(fù)有整合信息交換物質(zhì)的功能，而免疫系統(tǒng)則是針灸作用的效應(yīng)組織器官和信息反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)。許建陽等［12］認(rèn)為經(jīng)絡(luò)是聯(lián)系調(diào)節(jié)與控制的傳導(dǎo)途徑，針灸腧穴通過免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)達(dá)到雙向良性作用，也許就是NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和控制。

3．2 穴位埋線療法治療癲癇的NEI網(wǎng)絡(luò)研究

3．2．1 穴位埋線療法的現(xiàn)代研究 穴位埋線源于中醫(yī)埋藏療法，是在針灸理論的指導(dǎo)下，將人體可吸收降解的生物醫(yī)用腸線埋入相應(yīng)穴位，通過羊腸線在腧穴內(nèi)的生理物理作用和生物化學(xué)變化所產(chǎn)生的刺激信息和能量，經(jīng)人體經(jīng)絡(luò)腧穴系統(tǒng)作用于全身，集穴位封閉、針刺、放血、埋針等多種方法及刺血、機(jī)體組織損傷的后作用、留針、組織療法等多種效應(yīng)于一體的復(fù)合性治療方法。這種多種刺激同時(shí)發(fā)揮作用，形成一種復(fù)雜的持久而柔和的非特異性刺激沖動(dòng)，一部分經(jīng)傳入神經(jīng)到相應(yīng)節(jié)段的脊髓后角后內(nèi)傳臟腑起調(diào)節(jié)作用，另一部分經(jīng)脊髓后角上傳大腦皮層，加強(qiáng)中樞對(duì)病理刺激傳入興奮的干擾、抑制和替代，促進(jìn)相關(guān)細(xì)胞軸突發(fā)芽，形成新的突觸，從而建立起正常功能的神經(jīng)環(huán)路網(wǎng)絡(luò)、突觸鏈，實(shí)現(xiàn)中樞功能的重新組合［13］。

3．2．2 穴位埋線治療癲癇的NEI網(wǎng)絡(luò)機(jī)制 目前對(duì)穴位埋線治療癲癇神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌三大系統(tǒng)的研究，多是單個(gè)系統(tǒng)或兩個(gè)系統(tǒng)的研究，對(duì)NEI網(wǎng)絡(luò)機(jī)制的整體研究還較少。不同治療方法對(duì)原發(fā)性癲癇兒童對(duì)紅細(xì)胞免疫的影響研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后，紅細(xì)胞免疫功能得到不同程度的改善，其中以穴位埋線組改善最為明顯，說明在一定條件下可以引起免疫性炎癥反應(yīng)［14］。臨床埋線時(shí)往往會(huì)刺破穴處血絡(luò)，致針眼處有少量出血或滲血，有時(shí)瘀結(jié)皮下，這就產(chǎn)生了刺血效應(yīng)，有人證實(shí)刺血可緩解血管痙攣，改善微循環(huán)和局部組織缺血缺氧狀態(tài)，幫助機(jī)體組織的恢復(fù)，并能調(diào)動(dòng)和激發(fā)人體免疫機(jī)能［15］。劉衛(wèi)英等［16］研究發(fā)現(xiàn)，穴位埋線可通過降低興奮性氨基酸的含量提高皮質(zhì)引比值，而調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性氨基酸與抑制性氨基酸的平衡，從而發(fā)揮抗癇作用。但目前從內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)穴位埋線治療癲癇進(jìn)行的研究較少，而在穴位埋線治療其他疾病中對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響研究可能在一定程度上對(duì)穴位埋線治療癲癇的內(nèi)分泌機(jī)制研究有所啟發(fā)。穴位埋線體現(xiàn)的是一種整體效應(yīng)，其對(duì)去勢(shì)大鼠生殖激素、體重的影響，可通過調(diào)節(jié)下丘腦－垂體－腎上腺軸的作用來實(shí)現(xiàn)的，可能是通過提高雌激素受體水平及雌激素活性而起作用［17］。慢性應(yīng)激引起雌性大鼠下丘腦－垂體－性腺軸（HPG軸）受到抑制，穴位埋線可以減輕應(yīng)激對(duì)HPG軸的抑制作用［18］。

3．2．3 穴位埋線治療癲癇與NEI網(wǎng)絡(luò)的時(shí)間規(guī)律關(guān)系 古人認(rèn)為本病的發(fā)作與時(shí)間和人體的陰陽變化有關(guān)，故治療癲癇有按時(shí)取穴一說，如《針灸聚英》有曰：“潔古曰，癇病晝發(fā)灸陽髎”，“夜發(fā)灸陰髎”。也有研究認(rèn)為癲癇發(fā)作存在一定的時(shí)間關(guān)系［19］。神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的活動(dòng)都具有周期性變化，如睡眠、多種神經(jīng)肽及激素的分泌節(jié)律等。在人類，細(xì)胞有周期性波動(dòng)，即晝降夜升［20］。穴位埋線對(duì)人體的刺激強(qiáng)度隨著時(shí)間而發(fā)生改變。初期刺激強(qiáng)，可以克服臟腑陰陽的偏亢部分；后期刺激弱，可以彌補(bǔ)臟腑陰陽不足。這種剛?cè)嵯酀?jì)的刺激過程，可以從整體上對(duì)臟腑進(jìn)行調(diào)節(jié)，使之達(dá)到“陰平陽秘”的狀態(tài)。穴位埋線的刺激感應(yīng)維持時(shí)間是任何留針和埋針法所不能比擬的［21］。在探討癲癇發(fā)作及治療中醫(yī)規(guī)律，研究及開發(fā)具有軟化、分解、液化和吸收等過程具體時(shí)間的線體，對(duì)刺激時(shí)間、刺激強(qiáng)度上做到可控性，結(jié)合癲癇發(fā)作的NEI網(wǎng)絡(luò)時(shí)間規(guī)律，有利于穴位埋線治療癲癇研究和臨床治療的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化，亦可能成為癲癇時(shí)間醫(yī)學(xué)治療的新途徑和方法。

3．2．4 穴位埋線治療癲癇與NEI網(wǎng)絡(luò)在中醫(yī)情志的關(guān)系 情志病是因七情而致的臟腑陰陽氣血失調(diào)的一種疾病，傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)將癲癇歸為情志病。中醫(yī)“情志致病”的機(jī)制，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度進(jìn)行探討，主要是引起NEI網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的失調(diào)［22］。李楠［23］認(rèn)為情志致病機(jī)制之一是神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)機(jī)制異常。下丘腦－垂體－腎上腺軸（HPA軸）是機(jī)體重要的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)控系統(tǒng)。下丘腦是情志活動(dòng)重要的調(diào)控腦區(qū)。情志活動(dòng)異常時(shí)下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌免疫物質(zhì)發(fā)生變化，參與下丘腦－垂體－卵巢（HPO）軸功能的復(fù)雜調(diào)控［24］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［25］也證明，情緒愉快能增強(qiáng)免疫功能，惡劣的情緒可抑制免疫功能。穴位埋線的刺血作用可緩解血管痙攣，改善微循環(huán)和局部組織缺血缺氧狀態(tài)，并能調(diào)動(dòng)和激發(fā)人體免疫機(jī)能［15］。同時(shí)羊腸線作為一種異種蛋白，可誘導(dǎo)人體產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)，使淋巴組織致敏，配合抗體、巨噬細(xì)胞來破壞、分解、液化羊腸線，使之分解為多肽、氨基酸等，可提高人體的應(yīng)激能力，改善血管通透性和血液循環(huán)，并可提高人體免疫功能，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境相對(duì)平衡。

NEI網(wǎng)絡(luò)學(xué)說的提出和發(fā)展，打破了傳統(tǒng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)還原論的束縛，與幾千年來中醫(yī)理論提倡的整體觀念可謂不謀而合、殊途同歸，并在一定程度上為來源于長(zhǎng)期臨床實(shí)踐的中醫(yī)理論提供了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證據(jù)［26］。通過對(duì)穴位埋線療法治療癲癇的NEI網(wǎng)絡(luò)研究有助于深入了解癲癇發(fā)作機(jī)制及防治規(guī)律，促進(jìn)穴位埋線療法治療癲癇臨床應(yīng)用普及。

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