2例巨幼細(xì)胞性貧血伴發(fā)Charles Bonnet綜合征的診治及分析

陳鵬 劉安平 劉基鐸 楊志文 何靖 馬萌

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，廣州510405）

2例巨幼細(xì)胞性貧血伴發(fā)Charles Bonnet綜合征的診治及分析

陳鵬 劉安平 劉基鐸 楊志文 何靖 馬萌

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，廣州510405）

巨幼細(xì)胞性貧血；Charles Bonnet綜合征；維生素B12缺乏

維生素B12缺乏在導(dǎo)致巨幼細(xì)胞性貧血的同時(shí)，還經(jīng)常并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)病例損害，包括周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變、脊髓亞急性聯(lián)合變性、癡呆、帕金森綜合征[1]，而且少數(shù)維生素B12缺乏患者還可并發(fā)精神障礙。本文報(bào)道2例維生素B12缺乏患者并發(fā)以復(fù)雜性幻覺為主要表現(xiàn)的Charles Bonnet綜合征，并對(duì)維生素B12缺乏合并Charles Bonnet綜合征進(jìn)行分析。

1 病案

1.1 病案1王某，女，75歲。因出現(xiàn)幻覺3d，于2010年06月04日入院。6月1日晚患者開始出現(xiàn)幻視，訴見屋外有小人活動(dòng)，有時(shí)看到房頂天花板上波濤洶涌，挑擔(dān)的人來往行走；或看到白色墻壁及天花板有排列整齊的花卉圖案，形象沒有距離感和立體感，閉眼后幻想消失。之后連日有幻覺發(fā)作，以晚間為多，每次發(fā)作持續(xù)數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)不等。經(jīng)家人解釋，患者能夠明白所見異象為幻覺?；颊呒韧懈哐獕翰　⑻悄虿〔∈?0年，服用尼群地平、二甲雙胍、格列齊特等藥物治療。近年患者因糖尿病控制飲食，較少攝入肉類食物。否認(rèn)精神病史，無精神病家族史。入院體格檢查示，生命體征正常，神志清楚，發(fā)育正常，體形偏胖，言語清晰，自動(dòng)體位，對(duì)答切題，查體合作。面色蒼白，全身皮膚及鞏膜無黃染。全身淺表淋巴結(jié)無腫大。眼瞼無水腫，鞏膜無黃染，雙瞳孔等大等圓，直徑約2.5mm，對(duì)光反射靈敏。聽力正常，耳鼻未見異常分泌物。甲狀腺無腫大，心肺腹部體檢無異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：膝反射減弱，閉目難立征（+），輪替試驗(yàn)（－），震動(dòng)覺減弱，位置覺正常，圖形覺正常。頸無強(qiáng)直，克尼格征陰性，病理反射未引出。

入院后實(shí)驗(yàn)室檢查示：空腹血糖8.4mmol/L；血液分析：RBC 1.86×10e12/L，HGB 50.0g/L，MCV 102.7fl，HCT 0.191，MCH32.30pg，MCHC314g/L，紅細(xì)胞分布寬度（RDW-CV）16.0%，紅細(xì)胞分布寬度（RDW-SD）54.9Fl，血分析顯示重度大細(xì)胞性貧血；血液生化示：血清鐵5.7μmol/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白2.50g/L，鐵飽和度7.5%，維生素B1253 pg/ml（189-883pg/ml），葉酸3.7ng/ml（2.34～17.56 ng/ml），鐵蛋白31.93 ng/ml（4.63～204.00ng/ml），甘油三酯1.74mmol/L，糖化血紅蛋白6.8%，電解質(zhì)及二氧化碳總量正常。生化檢查顯示鐵缺乏、維生素B12缺乏。甲狀腺功能、肝功能、腎功能檢查無異常。心電圖、肝膽脾B超、雙腎B超以及X線胸片均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。頭顱CT示輕度腦萎縮，未發(fā)現(xiàn)其他器質(zhì)性病變；腦電圖未見明顯異常。骨髓穿刺結(jié)果示巨幼細(xì)胞性貧血骨髓象。入院診斷：巨幼細(xì)胞性貧血，2型糖尿病。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，幻覺原因考慮為維生素B12缺乏所致的中樞損害。

確診后即予先后共4個(gè)單位濃縮紅細(xì)胞輸注，肌注維生素B12500μg，每日一次，同時(shí)予鐵劑、葉酸等口服。治療7天后幻覺完全消失。10d后復(fù)查：HGB 78.0g/L，MCV 102.8fl；血清鐵21.2μmol/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白2.56g/L，鐵飽和度32.5%，維生素B123358 pg/ml（189～883pg/ml），葉酸＞40ng/ml（2.34～17.56ng/ml），鐵蛋白26.7ng/ml（4.63～204.00ng/ml）。20d后復(fù)查，血象恢復(fù)正常；改維生素B12500μg肌注，每周兩次，4周后改每周1次，再四周后再改為每月1次。隨訪8個(gè)月，血象正常，未再發(fā)作幻覺，神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示，膝反射恢復(fù)，閉目難立征、震動(dòng)覺減弱均明顯改善。

1.2 病案2患者鄭某，女，71歲，因納差、消瘦伴幻覺10月余于2010年8月12日入院?；颊?0月余前出現(xiàn)面色萎黃，納差、氣短、消瘦，偶有幻聽、幻視，幻覺表現(xiàn)為看見小人活動(dòng)及彩色花紋狀圖案，并對(duì)這些幻覺具有辨別能力。曾體檢時(shí)血分析示HB 68g/L，自行飲食調(diào)理后覺癥狀稍好轉(zhuǎn)，未系統(tǒng)治療?；颊呓陙黹L期以素食為主，戒肉類飲食。體格檢查示：中度貧血貌，瞼結(jié)膜、唇甲蒼白，營養(yǎng)中等。頭頸胸腹體檢無發(fā)現(xiàn)異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：本體感覺、位置覺、圖形覺未見明顯異常。指鼻欠穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征試驗(yàn)（－），腦膜刺激征（－）。四肢肌力以及肌張力正常，生理反射存在，病理反射未引出。血分析：WBC 3.51×10e9/L，RBC 0.90×10e12/L，HGB 37.0g/L，MCV 104.1fl，PLT 163×10e9/L，NEU 1.99× 10e9/L。貧血組合：SFe 34.2umol/L，TF 1.65g/L，TS 81.3%，Vit-B12＜60pg/ml；葉酸＞40ng/ml。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查提示：巨幼細(xì)胞性貧血骨髓象。確診維生素B12缺乏性巨幼細(xì)胞性貧血。予以維生素B12、葉酸片及多糖鐵復(fù)合物治療7天后，幻覺消失，一個(gè)月后血象基本恢復(fù)正常。每月肌注維生素B12維持治療，隨訪6個(gè)月未見復(fù)發(fā)。

2 討論

2.1 維生素B12缺乏的病因與病機(jī)維生素B12缺乏是老年人多見的營養(yǎng)缺乏癥之一，有研究發(fā)現(xiàn)，社區(qū)老年居民中維生素B12缺乏的患病率可高達(dá)12%，而老年住院患者中則高達(dá)30%～40%[2]。維生素B12缺乏的原因主要包括慢性消化系統(tǒng)疾病致食物VitB12吸收不良，或長期肉食攝入不足等。有研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍由于影響維生素B12和內(nèi)因子在空腸的吸收，長期服用二甲雙胍也可以導(dǎo)致維生素B12缺乏。其中，服用時(shí)間超過3年者，維生素B12缺乏發(fā)生幾率增高2.88倍[3]。2例患者均為老年女性，第1例患者有長期糖尿病病史，服用二甲雙胍等藥物20多年，且長期肉食攝入減少，第2例患者長期素食，均具有維生素B12缺乏的病因。由于2例患者均拒絕行胃鏡檢查，而且限于醫(yī)院條件，未能檢測壁細(xì)胞抗體和內(nèi)因子抗體，故未能排除萎縮性胃炎和惡性貧血的診斷。

Vit B12作為一種輔酶，在線粒體和胞質(zhì)內(nèi)經(jīng)酶促反應(yīng)分別轉(zhuǎn)化為其活性形式腺苷鈷胺和甲鈷胺，后兩者作為輔因子分別在體內(nèi)介導(dǎo)甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為琥珀酰CoA，同時(shí)介導(dǎo)同型半胱氨酸（Hcy）在蛋氨酸合酶的催化下轉(zhuǎn)化為蛋氨酸，蛋氨酸作為甲基的供體，參與DNA、RNA、蛋白質(zhì)、髓磷脂和諸多神經(jīng)遞質(zhì)的甲基化過程，體內(nèi)Vit B12缺乏不僅可導(dǎo)致造血細(xì)胞DNA合成障礙，引起巨幼細(xì)胞性貧血，還可引起神經(jīng)髓鞘形成障礙和脫失等神經(jīng)病變，由此產(chǎn)生廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)損害，包括周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變、脊髓亞急性聯(lián)合變性、癡呆、帕金森綜合征，甚至出現(xiàn)抑郁、躁狂、精神分裂癥樣精神癥狀[1]。國內(nèi)外對(duì)于維生素B12缺乏導(dǎo)致的脊髓亞急性聯(lián)合變性、抑郁、癡呆等精神癥狀報(bào)道較多，而對(duì)于維生素B12缺乏引起幻覺的報(bào)道極為少見。

2.2 幻覺的臨床特點(diǎn)分析2例患者入院時(shí)，均表現(xiàn)為發(fā)作性視幻覺，同時(shí)伴有共濟(jì)失調(diào)，而認(rèn)知能力完整；血象顯示均為大細(xì)胞性貧血，骨髓象符合巨幼細(xì)胞性貧血；維生素B12水平減低，符合維生素B12缺乏、巨幼細(xì)胞性貧血的診斷，而且維生素B12肌注治療后幻覺癥狀很快緩解消失，貧血逐步改善?？梢哉J(rèn)為該2例患者的視幻覺為維生素B12缺乏所致。

本文2例患者的視幻覺特點(diǎn)主要表現(xiàn)為成形性、復(fù)發(fā)性，幻覺形象鮮明，屬于復(fù)雜性視幻覺；且幻象比現(xiàn)實(shí)小，表現(xiàn)為“視小癥”；同時(shí)患者不存在精神障礙，認(rèn)知力完整，對(duì)幻覺具有認(rèn)知力。這些特點(diǎn)均與Charles Bonnet綜合征相符。

2.3Charles Bonnet綜合征Charles Bonnet綜合征[4]最早由瑞士醫(yī)生Charles Bonnet于1760年描述，病人多為視覺喪失或視覺受損而精神正常的老年人，主要表現(xiàn)為成形性、復(fù)發(fā)性視幻覺，幻覺形象生動(dòng)，且多為視小癥（micropsia）。病人常常具有完整的自識(shí)力，能夠辨別視幻覺的非真實(shí)性。美國醫(yī)生[5]報(bào)道了一位精神狀態(tài)健康的老年患者，因右下眼瞼瘢痕性眼瞼外翻行手術(shù)治療，當(dāng)術(shù)后單側(cè)佩戴眼罩后，患者出現(xiàn)視幻覺，表現(xiàn)為洋紅色背景上冒氣泡的晶體樣形狀和綠葉，幻覺為平面形象，無立體感，幻覺多在注視白色空白墻面或白色表面時(shí)誘發(fā)，每次幻覺持續(xù)數(shù)分鐘，移開視線或閉眼后幻覺隨之消失?；糜X每天出現(xiàn)數(shù)次，連續(xù)七天發(fā)生幻覺，在取下眼罩后兩天內(nèi)仍有發(fā)生。病人對(duì)幻覺具有辨別能力。患者沒有精神異常，也沒有視覺受損的情況，否認(rèn)服用藥物。該文獻(xiàn)中描述的Charles Bonnet綜合征特點(diǎn)與本文2例患者的幻覺表現(xiàn)相似。

Charles Bonnet綜合征常見于伴有視覺損害（如視覺喪失、減弱，視皮質(zhì)萎縮）的患者，但也可發(fā)生在伴有視皮質(zhì)傳入阻滯的患者[6]。說明Charles Bonnet綜合征的發(fā)病機(jī)制可能與視覺損害或視覺傳導(dǎo)通路損害有關(guān)。有臨床研究[7]報(bào)道一位患者，由于一側(cè)大腦枕部視皮質(zhì)梗死造成偏盲，患者并發(fā)了Charles Bonnet綜合征，作者認(rèn)為，視覺信號(hào)向視皮質(zhì)輸入中斷是Charles Bonnet綜合征的發(fā)病機(jī)理之一

2.4Charles Bonnet綜合征與維生素B12缺乏的關(guān)系有研究[8]發(fā)現(xiàn)，貧血也與Charles Bonnet綜合征的發(fā)病具有一定的關(guān)系。瑞士學(xué)者曾報(bào)道了3例患者（分別為遺傳性視網(wǎng)膜色素變性耳聾綜合征、雙側(cè)黃斑變性、雙側(cè)視網(wǎng)膜靜脈阻塞），分別因膀胱手術(shù)、直腸結(jié)腸炎癥或嚴(yán)重泌尿道感染而出現(xiàn)急性貧血，隨之并發(fā)Charles Bonnet綜合征，輸血治療后，幻覺癥狀緩解。作者認(rèn)為，貧血是3例患者發(fā)生Charles Bonnet綜合征的誘發(fā)因素，輸血能夠緩解Charles Bonnet綜合征。

有研究[4]認(rèn)為，Charles Bonnet綜合征的發(fā)病率高達(dá)10～40%，但是臨床上對(duì)于Charles Bonnet綜合征的認(rèn)識(shí)尚遠(yuǎn)未普及，對(duì)于維生素B12缺乏與Charles Bonnet綜合征關(guān)系的臨床報(bào)道更加罕見。以維生素B12缺乏和Charles Bonnet syndome為關(guān)鍵詞在medline搜索，僅能搜到一篇相關(guān)文獻(xiàn)[9]。而國內(nèi)文獻(xiàn)尚未見到對(duì)維生素B12缺乏并發(fā)幻覺的報(bào)道，個(gè)別醫(yī)學(xué)著作[10]中有關(guān)于維生素B12缺乏并發(fā)幻覺的描述，但是未能對(duì)幻覺的臨床特點(diǎn)和分類進(jìn)一步分析。本文是目前國內(nèi)迄今為止唯一一篇對(duì)維生素B12缺乏并發(fā)Charles Bonnet綜合征的文獻(xiàn)報(bào)道。

本文中的2例維生素B12缺乏患者的幻覺表現(xiàn)符合Charles Bonnet綜合征的特點(diǎn)，維生素B12治療后幻覺迅速緩解。提示Charles Bonnet綜合征是維生素B12缺乏的神經(jīng)精神癥狀之一，甚至可能是維生素B12缺乏的早期癥狀，認(rèn)識(shí)Charles Bonnet綜合征有助于鑒別維生素B12缺乏并發(fā)幻覺與精神障礙性疾病的鑒別，同時(shí)也提示了維生素B12缺乏可能造成了從視網(wǎng)膜到視皮質(zhì)傳輸通路的某種損傷。

[1]Reynolds E.VitaminB12,folic acid,and the nervous system[J].Lancet Neurol,2006,5(11):949-960.

[2]van Asselt DZ,Blom HJ,Zuiderent R,et al.Clinical significanceof low cobalamin levels in older hospital patients[J].Neth J Med,2000,(57):41.

[3]Ting RZ,Szeto CC,Chan MH,et al.Risk factors of Vitamin B(12) deficiency in patients receiving metformin[J].Arch Intern Med,2006, 166(18):1975-1979.

[4]Vojnikovi? B,Radeljak S,Dessardo S,et al.What associates Charles Bonnet syndrome with age-related macular degeneration[J]?.Coll Antropol,2010, 34(Suppl 2):45-48.

[5]Khadavi NM,Lew H,Goldberg RA,et al.A case of acute reversible Charles Bonnet syndrome following postsurgical unilateral eye patch placement[J]. Ophthal Plast Reconstr Surg,2010,26(4):302-304.

[6]Rovner BW.The Charles Bonnet syndrome:a review of recent research[J]. Curr Opin Ophthalmol,2006,17(3):275-277.

[7]Ashwin PT,Tsaloumas MD.Complex visual hallucinations(Charles Bonnet syndrome)in the hemianopic visual field following occipital infarction[J]. J Neurol Sci,2007,263(1):184-186.

[8]Kaeser PF,Borruat FX.Acute reversible Charles Bonnet syndrome precipitated by sudden severe anemia[J].Eur J Ophthalmol,2009,19(3): 494-495.

[9]Bourgeois V,Desbordes M,Follet M,et al.Charles Bonnet syndrome and vitamin B12 deficiency:a case report[J].Gen Hosp Psychiatry,2010,32(4): 446.

[10]孫家棟.臨床血液學(xué)[M].上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2001.

10.3969/j.issn.1672-2779.2012.05.059

1672-2779（2012）-05-0086-02

：蘇玲

2012-02-12