重視中晚期肝癌的降期轉(zhuǎn)化治療

葉勝龍

1 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院， 上海， 200032； 2 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院， 上海 201805

原發(fā)性肝癌(以下簡稱肝癌)，其中85%～90%為肝細(xì)胞癌(HCC)，是嚴(yán)重危害人民健康的惡性腫瘤。根據(jù)國家癌癥中心的最新統(tǒng)計(通常延后3年)，2015年我國肝癌新發(fā)病例(37萬)和死亡病例(32.6萬)分別為我國惡性腫瘤的第四位和第二位[1]。肝癌起病隱匿，早期診斷困難，病情進(jìn)展迅速，大部分患者肝炎病毒感染合并肝硬化易致肝功能失代償，可獲得手術(shù)治療的病例僅占20%～30%，而且術(shù)后復(fù)發(fā)率高，長期生存率低。盡管多年來肝癌的診斷治療不斷取得進(jìn)展，但進(jìn)一步提高療效，特別是改善中晚期肝癌的預(yù)后仍面臨諸多挑戰(zhàn)[2-4]。

肝癌的治療方法包括外科手術(shù)(肝切除術(shù)和肝移植)、局部消融、經(jīng)肝動脈化療栓塞(TACE)、放射治療和全身治療(系統(tǒng)化療、分子靶向治療、生物免疫治療、中醫(yī)中藥治療、抗病毒治療等)。不同病期的肝癌治療方法和預(yù)后具有明顯差異。2017年6月，原國家衛(wèi)生和計劃生育委員會醫(yī)政醫(yī)管局頒布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[5]。鑒于近年來國內(nèi)外新的高級別循證醫(yī)學(xué)研究成果，國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政醫(yī)管局對2017年版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范進(jìn)行了修訂和更新，于2019年12月29日發(fā)布《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[6]，參照國外多種方案[7-9]，結(jié)合我國的具體國情和實(shí)踐積累，依據(jù)患者的全身狀況、肝儲備功能、肝外轉(zhuǎn)移、脈管侵犯、腫瘤數(shù)目與大小等情況，建立了中國肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)(CNLC)，并根據(jù)不同的臨床分期，推薦選擇不同的治療方案。

肝癌外科治療(肝切除術(shù)和肝移植)是肝癌患者獲得根治和長期生存的最主要途徑。根治性肝切除術(shù)需符合以下條件：(1)門靜脈、肝靜脈、膽管及下腔靜脈無肉眼癌栓；(2)無鄰近臟器侵犯；(3)無肝門淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(4)切緣距腫瘤邊界>1 cm，或組織學(xué)檢查無腫瘤細(xì)胞殘留；(5)術(shù)后影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶，術(shù)前血清標(biāo)志物陽性者轉(zhuǎn)陰。我國肝移植主要適用于肝功能失代償、不適合手術(shù)切除和局部消融并符合UCSF標(biāo)準(zhǔn)的早期患者。我國早期(CNLC Ⅰa和Ⅰb期)肝癌大多選擇肝切除術(shù)(部分小肝癌行消融治療)，可獲根治療效。單個大肝癌預(yù)計不能根治切除者(CNLC Ⅰb期)，可先行TACE或聯(lián)合消融治療，轉(zhuǎn)化為小肝癌(CNLC Ⅰa期)再行根治性切除或立體定向放療。部分符合UCSF標(biāo)準(zhǔn)等待肝移植的患者，通過TACE和放療等橋接治療延緩腫瘤進(jìn)展，提高肝移植療效。

我國肝癌患者大部分為中晚期(CHLCⅡ～Ⅳ期)，難以獲得根治治療。通過降期轉(zhuǎn)化治療，使不能手術(shù)治療的患者降期為可手術(shù)治療，或使部分姑息性治療患者轉(zhuǎn)化為根治性手術(shù)切除，或使不能進(jìn)行抗腫瘤治療的部分患者轉(zhuǎn)化為獲得姑息性抗腫瘤治療，有助于進(jìn)一步提高療效，改善預(yù)后，延長生存。這是當(dāng)前肝癌臨床研究的熱點(diǎn)之一。目前的臨床研究主要針對HCC。本期重點(diǎn)號邀請了國內(nèi)多位從事肝臟外科治療、介入治療、放射治療和內(nèi)科治療等多學(xué)科專家針對中晚期HCC的降期和轉(zhuǎn)化治療策略進(jìn)行深入探討。

我國中期HCC(CNLC Ⅱa、Ⅱb期)標(biāo)準(zhǔn)為美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體質(zhì)狀態(tài)評分(PS)0～2，肝功能Child-Pugh A/B級，無血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移，腫瘤直徑>3 cm 、2～3個(CNLC Ⅱa期)或腫瘤4個及以上(CNLC Ⅱb期)。我國根據(jù)循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐，部分可切除的CNLC Ⅱa期首選手術(shù)切除可達(dá)根治療效，大部分不能根治切除的CNLC Ⅱa和Ⅱb期患者首選TACE，包括藥物洗脫微球栓塞和放射性微球栓塞，或聯(lián)合分子靶向治療和系統(tǒng)化療，大肝癌可聯(lián)合消融治療或外放射治療。對于部分肝功能Child-Pugh A級，但剩余肝體積不足，難以一次性根治切除的大肝癌，可先行肝臟隔斷門靜脈結(jié)扎術(shù)或選擇性門靜脈栓塞術(shù)。經(jīng)以上各種治療，腫瘤縮小降期為CNLC Ⅰb期后可行根治性二步切除。

晚期HCC(CNLC Ⅲ、Ⅳ期)病情復(fù)雜，療效差，其降期轉(zhuǎn)化治療是當(dāng)前探索研究的重點(diǎn)。CNLC Ⅲ期相當(dāng)于國外BCLC C期(進(jìn)展期)，其中Ⅲa期為血管侵犯(主要為門靜脈癌栓)而無肝外轉(zhuǎn)移，Ⅲb期為肝外轉(zhuǎn)移。我國針對Ⅲa期患者不同病情可有TACE、靶向治療、化療、手術(shù)切除和放療等多種模式。一部分可切除肝癌伴門靜脈分支癌栓可行腫瘤與癌栓一并切除或腫瘤切除+門靜脈取栓術(shù)，術(shù)后予以輔助治療，其療效和遠(yuǎn)期預(yù)后優(yōu)于單純非手術(shù)治療。但大部分Ⅲa期患者腫瘤或癌栓無法切除，宜行TACE、靶向治療、化療或放療等各種非手術(shù)治療，部分患者治療后腫瘤和癌栓范圍縮小，轉(zhuǎn)化為手術(shù)切除，遠(yuǎn)期療效明顯優(yōu)于單純非手術(shù)治療。單純非手術(shù)治療療效較差，臨床上常用聯(lián)合治療，如TACE+靶向治療、TACE+放療、同步放化療等。放療控制或縮小腫瘤后再行TACE治療其療效明顯提高，部分患者可獲根治性手術(shù)切除。部分腫瘤病灶局限伴門靜脈癌栓的患者，經(jīng)外放射治療癌栓壞死或消失，可降期行肝移植術(shù)。國內(nèi)前瞻性多中心隨機(jī)對照研究[10]表明，對于可切除肝癌伴門靜脈分支或主干癌栓的患者行新輔助三維適形放療后，腫瘤及癌栓明顯縮小，再行手術(shù)切除，其術(shù)后總體生存期比單純手術(shù)切除明顯提高。

對于HCC肝外轉(zhuǎn)移Ⅲb期患者，大多數(shù)已無手術(shù)治療指征且預(yù)后不佳，可選用靶向治療、化療、免疫治療、TACE或放療等姑息治療。少數(shù)肝內(nèi)腫瘤局限伴肝外(主要為肺)寡轉(zhuǎn)移灶的患者，通過放療或局部治療乃至手術(shù)清除轉(zhuǎn)移灶，有可能降期轉(zhuǎn)化行肝內(nèi)腫瘤病灶手術(shù)切除，術(shù)后繼續(xù)輔助治療，使部分患者總體生存期明顯提高。

CNLC Ⅳ期HCC相當(dāng)于BCLC D期(終末期)，該期患者肝功能嚴(yán)重失代償(Child-Pugh C級)或全身體質(zhì)狀況極差(PS 3～4)，并發(fā)癥多發(fā)(如上消化道出血、大量腹水、肝性腦病、繼發(fā)感染等)，抗腫瘤治療可加重肝功能損傷和全身狀況惡化，一般只宜對癥支持治療或舒緩療護(hù)，積極防治嚴(yán)重并發(fā)癥。少數(shù)肝功能失代償而全身狀況尚好的小肝癌患者(符合UCSF標(biāo)準(zhǔn))可考慮行肝移植。部分肝功能失代償(Child-Pugh C級)的肝癌患者經(jīng)內(nèi)科綜合治療后肝代償功能明顯改善，降期為Child-Pugh B或A級，同時體質(zhì)評分明顯改善(PS 1～2)，可視具體病情予以TACE、局部消融、放療或手術(shù)切除。對于腫瘤播散轉(zhuǎn)移而PS 3～4的晚期患者，經(jīng)內(nèi)科綜合治療后如能明顯改善，轉(zhuǎn)化為PS 1～2，經(jīng)全面評估后可根據(jù)不同適應(yīng)證，予以姑息性藥物治療，包括靶向治療、免疫治療、化療和中醫(yī)中藥治療。國外BCLC D期HCC唯一的治療方案為靶向治療——早年僅索拉非尼，2018年以來陸續(xù)新增侖伐替尼一線治療與瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫蘆單抗二線靶向治療，以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑納武利尤單抗和帕博利珠單抗二線治療[3-4,7,9]。

中晚期HBV相關(guān)HCC患者抗腫瘤治療易致病毒激活，高病毒載量加重肝功能損傷和肝癌病情進(jìn)展，甚至危及生命。應(yīng)予持續(xù)抗病毒治療抑制HBV復(fù)制，改善肝功能，為降期轉(zhuǎn)化治療創(chuàng)造條件，并進(jìn)一步減少根治術(shù)后復(fù)發(fā)。

中晚期肝癌的病情進(jìn)展快，單一治療療效有限，通過多學(xué)科降期轉(zhuǎn)化治療有望獲得更佳的療效，臨床實(shí)踐中應(yīng)予以高度關(guān)注。目前,中晚期肝癌降期轉(zhuǎn)化治療已取得一定療效，但高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有待更多臨床探索和積累。臨床相關(guān)學(xué)科應(yīng)組成多學(xué)科團(tuán)隊，加強(qiáng)交流協(xié)作，準(zhǔn)確判斷病情，制訂個體化降期轉(zhuǎn)化治療方案，通過多學(xué)科綜合治療提高手術(shù)切除率和有效率，進(jìn)一步改善中晚期肝癌患者的預(yù)后。