大活絡(luò)丸中含鉛量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

顧頌青， 夏 晶， 毛秀紅， 王枚博， 王 柯， 童仁平， 季 申*

(1.復(fù)旦大學(xué)，上海201203;2.上海市食品藥品檢驗(yàn)所，上海201203)

近年來(lái)，我國(guó)對(duì)中藥的有效性和安全性日益重視，國(guó)家為進(jìn)一步提高中藥整體的安全有效和質(zhì)量可控，促進(jìn)中藥的現(xiàn)代化，力爭(zhēng)使我國(guó)的傳統(tǒng)中藥走向世界，開(kāi)展了對(duì)中藥中重金屬、農(nóng)藥殘留、真菌毒素、微生物等的研究檢測(cè)。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)中藥重金屬的研究重點(diǎn)為中藥材和飲片，包括了對(duì)同一功效不同品種中藥材、不同產(chǎn)地同一品種中藥材、同一中藥材不同藥用部位、原生藥材與炮制品等的重金屬情況比較等［1］，但對(duì)于中成藥制劑的重金屬情況研究較少。此外，中藥也是除食品、飲用水以外另一個(gè)重金屬經(jīng)口攝入的途徑，但常被人忽視，這方面的健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)開(kāi)展很少。

為了解中藥中重金屬的狀況及其可能引起的健康風(fēng)險(xiǎn)，本研究以大活絡(luò)丸為研究對(duì)象，測(cè)定其重金屬鉛，并依照國(guó)際通用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模式對(duì)其健康風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。大活絡(luò)丸為我國(guó)中成藥經(jīng)典藥方之一，來(lái)源于明代《經(jīng)驗(yàn)良方》，清代由同仁堂改進(jìn)配方及劑量，使其治療效果更加顯著，生產(chǎn)至今有300余年;大活絡(luò)丸的處方藥味眾多，有近50味藥組成，選取其測(cè)定含鉛量，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有代表性。

1 材料與方法

1.1 材料 大活絡(luò)丸中含鉛量的數(shù)據(jù)資料來(lái)源于2009年國(guó)家藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)中的探索性研究檢測(cè)數(shù)據(jù)，本次抽驗(yàn)抽取的樣品涉及28家生產(chǎn)企業(yè)，231批樣品，占全國(guó)批準(zhǔn)生產(chǎn)大活絡(luò)丸企業(yè)的25.9%;28個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，占全國(guó)大活絡(luò)丸批準(zhǔn)文號(hào)的23.7%。

1.2 檢驗(yàn)方法 采用微波消解法對(duì)231批大活絡(luò)丸進(jìn)行前處理，電感耦合等離子體質(zhì)譜法 (ICPMAS)測(cè)定其中的鉛。

1．3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 根據(jù)世界糧農(nóng)組織 (FAO)/世界衛(wèi)生組織 (WHO)聯(lián)合組成的國(guó)際食品法典委員會(huì) (CAC)工作程序手冊(cè) (1997年，第10版)中規(guī)定的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架:(1)危害識(shí)別，確定鉛引起的健康風(fēng)險(xiǎn);(2)危害特征描述 (劑量反應(yīng)評(píng)估)，評(píng)估鉛暴露水平與疾病發(fā)生概率之間的關(guān)系;(3)暴露評(píng)估，估計(jì)服用大活絡(luò)丸后鉛暴露量及程度;(4)風(fēng)險(xiǎn)特征描述，估計(jì)服用大活絡(luò)丸產(chǎn)生的鉛對(duì)人群的暴露風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)估中采用風(fēng)險(xiǎn)分析專(zhuān)用軟件@Risk5.0(Palisade公司)和Excel軟件進(jìn)行模擬。

2 結(jié)果與分析

2.1 監(jiān)測(cè)結(jié)果 對(duì)231批大活絡(luò)丸進(jìn)行微波消解，采用電感耦合等離子體質(zhì)譜法 (ICP-MAS)測(cè)定其中含鉛量，質(zhì)量分?jǐn)?shù)分布為0.464～661.5 mg/kg，其中絕大部分質(zhì)量分?jǐn)?shù)在10 mg/kg以下，僅2批樣品超過(guò)100 mg/kg，平均值為9.92 mg/kg，具體分布情況見(jiàn)圖1。

對(duì)于測(cè)定結(jié)果，如參照《中國(guó)藥典》2010年版一部中金銀花、甘草、黃芪、白芍等藥材的“重金屬及有害元素”測(cè)定中鉛不得過(guò)百萬(wàn)分之五的限量規(guī)定 (5 mg/kg)［2］，231批樣品的鉛有56批樣品超過(guò)這一限量規(guī)定。

2.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

圖1 大活絡(luò)丸含鉛量分布圖Fig.1 Distribution for content of lead in Dahuoluo Pill

2.2.1 危害設(shè)別 鉛 (Pb)是地殼中發(fā)現(xiàn)的含量最豐富的重金屬元素之一，土壤中通常含有2～200 mg/kg的鉛，平均質(zhì)量分?jǐn)?shù)為16 mg/kg。環(huán)境中的鉛主要來(lái)源于汽車(chē)尾氣、鉛鋅礦開(kāi)采、和人類(lèi)生活所排放的廢棄物品中。研究表明，鉛是典型的慢性或積累性毒物，鉛及其化合物損傷動(dòng)物體的主要靶器官主要包括神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)等，主要表現(xiàn)為貧血、免疫功能障礙、宿主抵抗力改變、神經(jīng)系統(tǒng)損傷等急性和慢性病變。另外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)脊椎動(dòng)物具有肯定的致癌作用，對(duì)人的致癌作用目前證據(jù)不充分。國(guó)際癌癥聯(lián)合會(huì) (IARC)將其分為 2B 類(lèi)［3-4］。

2.2.2 危害特征描述

2.2.2.1 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響 當(dāng)人暴露于血鉛水平超過(guò)300 μg/dL時(shí)，最明顯的臨床病癥是腦部疾病，在血鉛水平為100 μg/dL時(shí)還觀察到了其他針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的間歇作用［5］。

2.2.2.2 對(duì)腎臟的影響 鉛可能會(huì)導(dǎo)致2種腎病，一種是可逆的常在兒童中觀察到的急性腎病，它是由于短期高水平鉛暴露［6］。另一種腎病是由于長(zhǎng)期鉛暴露導(dǎo)致腎絲球體過(guò)濾速率降低以及腎小管的不可逆萎縮。

2.2.2.3 對(duì)血液的影響 人體因?yàn)殂U慢性毒害引起的最主要病癥之一是貧血。當(dāng)血鉛水平達(dá)到80～100 μg/dL時(shí)，血紅素的抑制作用能被檢出［5］。

2.2.2.4 對(duì)發(fā)育的影響 Needleman等人曾報(bào)道，波士頓一組婦女在懷孕期間有過(guò)鉛暴露，她們的后代出現(xiàn)先天性畸形的機(jī)率增加［7］。

2.2.2.5 對(duì)心血管的影響 鉛暴露可能導(dǎo)致高血壓和心血管疾病發(fā)生率的增加。

2.2.2.6 對(duì)生殖功能的影響 流產(chǎn)和死產(chǎn)可能與孕前以及孕期內(nèi)鉛暴露相關(guān);另外，嚴(yán)重職業(yè)性鉛暴露會(huì)導(dǎo)致男性精子數(shù)量減少和畸態(tài)精子數(shù)量增多［8］。

2.2.2.7 致癌作用 鉛對(duì)動(dòng)物具有肯定的致癌作用，對(duì)人的致癌作用目前證據(jù)不充分。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu) (IARC)將其分類(lèi)為2B類(lèi)。

2.2.3 暴露評(píng)估 根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，本次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采取定量評(píng)估的分析方式，以暴露量與健康指導(dǎo)值(每日允許最大攝入量 ADI或每周允許攝入量PTWI值)比較作為風(fēng)險(xiǎn)描述，計(jì)算安全限值(Margin of safety，MOS)。

2.2.3.1 暴露途徑 對(duì)于大多數(shù)人群來(lái)說(shuō)，鉛暴露主要來(lái)自食物和飲用水以及環(huán)境，而本文暫不考慮食物和水等的暴露量，僅以服用大活絡(luò)丸人群為主要分析對(duì)象，大活絡(luò)丸中鉛的含量為其主要暴露途徑。

2.2.3.2 攝入量 大活絡(luò)丸為我國(guó)中成藥經(jīng)典處方，其藥品規(guī)格一般為3.5 g/丸，用法用量為每日1次，每次1～2丸，本實(shí)驗(yàn)假設(shè)服用大活絡(luò)丸每天1次，每次2丸，即大活絡(luò)丸攝入量為7 g/d。

2.2.3.3 健康指導(dǎo)值 1993年，世界糧農(nóng)組織(FAO)/世界衛(wèi)生組織 (WHO)建議，每周允許鉛攝入量 (PTWI)為 0.025 mg/(kg·bw)［9］，與我國(guó)相關(guān)規(guī)定的值一致［10］。

2.2.3.4 攝入量暴露評(píng)估 本次共檢測(cè)231批大活絡(luò)丸樣品，檢出含鉛量分布為0.464～661.5 mg/kg。運(yùn)用@Risk5.0 for Excel軟件，對(duì)大活絡(luò)丸中含鉛量的分布進(jìn)行模擬，根據(jù)卡方檢驗(yàn)值選擇最優(yōu)函數(shù) RiskLognorm(5.602 1，11.242，RiskShift(0.429 51))分布，利用蒙特卡羅法從該分布中隨機(jī)抽取一個(gè)容量為10 000次的樣本進(jìn)行模擬，即獲得大活絡(luò)丸中含鉛量的模擬概率分布 (見(jiàn)圖2)，根據(jù)分布函數(shù)曲線，得到暴露量概率P50、P95、P99值 (見(jiàn)表1)。

表1 大活絡(luò)丸中含鉛量暴露評(píng)估Tab.1 Exposureassessmentforcontentoflead in Dahuoluo Pill

根據(jù)大活絡(luò)丸中含鉛量的測(cè)定結(jié)果，對(duì)大活絡(luò)丸中Pb的健康風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。采用如下公式進(jìn)行計(jì)算:

圖2 大活絡(luò)丸中含鉛量模擬概率分布圖Fig.2 Probability simulation distribution for content of lead in Dahuoluo Pill

每日攝入鉛的量 (mg/d)=大活絡(luò)丸中含鉛量 (mg/kg)×大活絡(luò)丸的攝入劑量 (g/d)

MOS=每日攝入量 (mg/d)/ADI值×60 kg=每日攝入量 (mg/d)/PTWI值×60 kg/7d，(MOS值大于1，視為有風(fēng)險(xiǎn))。

按照每周允許鉛攝入量 (PTWI)為0.025 mg/(kg·bw)，成人體質(zhì)量以60 kg計(jì)算。通過(guò)蒙特卡羅模擬，得到大活絡(luò)丸中含鉛量概率P50、P95、P99值分別為2.924 8、20.222 7、45.450 7 mg/kg，計(jì)算得每日鉛攝入量為0.020 5、0.141 6、0.318 2 mg/d，安全限值 (MOS)分別為0.095 6、0.660 9、1.485 3，詳見(jiàn)表1。

2.2.4 風(fēng)險(xiǎn)特征描述 與FAO/WHO的食品添加劑聯(lián)合專(zhuān)家委員會(huì) (JECFA)推薦的鉛的PTWI值0.025 mg/(kg·bw)相比，本次抽樣檢測(cè)的231批大活絡(luò)丸中除極少數(shù)批次中含鉛量對(duì)人體存在一定的健康風(fēng)險(xiǎn)外 (4.33%)，其他批次中鉛在人體內(nèi)的暴露量均遠(yuǎn)低于JECFA的推薦值，并且大活絡(luò)丸的服用方式是階段性服用，所以表明通過(guò)服用大活絡(luò)丸攝入鉛的量造成的健康風(fēng)險(xiǎn)處于安全范圍。僅個(gè)別批次的大活絡(luò)丸因藥味眾多，對(duì)原藥材質(zhì)量控制不當(dāng)，造成鉛顯著偏高。

2.3 不確定因素分析

2.3.1 本次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是對(duì)大活絡(luò)丸中含鉛量暴露進(jìn)行評(píng)估，僅考慮該藥品對(duì)人體健康的影響程度，不考慮來(lái)自食物和飲用水的鉛暴露情況，故不體現(xiàn)鉛對(duì)人群的綜合暴露程度。

2.3.2 大活絡(luò)丸中含鉛量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估主要是針對(duì)服用大活絡(luò)丸的人群，即大活絡(luò)丸功能主治的肢體疼痛，手足麻木，中風(fēng)癱瘓，口眼歪斜，半身不遂，言語(yǔ)不清患者，本實(shí)驗(yàn)未考慮此類(lèi)人群在自身體質(zhì)上與普通人群差異而影響的鉛暴露結(jié)果，但考慮到此類(lèi)人群存在代謝類(lèi)器質(zhì)性疾病的情況與普通人群差別不大，故有此造成的評(píng)估結(jié)果的不確定性影響不大。

3 結(jié)論

3.1 本實(shí)驗(yàn)根據(jù)2009年國(guó)家藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)監(jiān)測(cè)的231批大活絡(luò)丸中含鉛量，利用國(guó)際通用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模式，運(yùn)用@risk風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估軟件模擬大活絡(luò)丸中含鉛量概率分布，計(jì)算服用大活絡(luò)丸中含鉛量的暴露風(fēng)險(xiǎn)，與JECFA推薦的鉛暫定每周耐受攝入量的值相比，目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷(xiāo)售的大活絡(luò)丸絕大多數(shù)批次中含鉛量對(duì)人群的健康風(fēng)險(xiǎn)是可以接受的，安全的。一定程度上表明我國(guó)經(jīng)典的成方制劑歷經(jīng)幾百年不僅有顯著療效，而且也是安全的。結(jié)果也表明仍有個(gè)別批次大活絡(luò)丸中含鉛量較高，可能會(huì)對(duì)服用人群產(chǎn)生健康風(fēng)險(xiǎn)，但如果控制好原藥材的含鉛量，就能降低大活絡(luò)丸中含鉛量，控制風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 通過(guò)加大對(duì)大活絡(luò)丸中主要中藥材成分的原藥材進(jìn)行含鉛量監(jiān)測(cè)，不僅能夠使大活絡(luò)丸的含重金屬量降低，更為將來(lái)控制大活絡(luò)丸標(biāo)準(zhǔn)中含鉛量做好技術(shù)準(zhǔn)備。

3.3 隨著現(xiàn)代社會(huì)經(jīng)濟(jì)建設(shè)的發(fā)展，環(huán)境的污染加大，加強(qiáng)種植、養(yǎng)殖環(huán)節(jié)的污染控制，提倡GAP管理，從源頭上降低風(fēng)險(xiǎn)，才能保證中藥經(jīng)典方的安全性和有效性。

3.4 使用國(guó)際通用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模式對(duì)我國(guó)中成藥的代表性制劑大活絡(luò)丸中含鉛量進(jìn)行人體健康安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是有效的，本次評(píng)估的結(jié)果與大活絡(luò)丸檢測(cè)結(jié)果顯示的趨勢(shì)是一致的，二者的結(jié)合為我國(guó)中成藥對(duì)人體健康安全的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估建立了一個(gè)有效的手段。

［1］陳興福，劉 玲．中藥材重金屬的研究現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)［J］．中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，1999，6(12):41-42．

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［3］魏 帥，馬 靜，魏益民，等．豬飼料中鉛對(duì)人健康危害的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估［C］//紀(jì)念中國(guó)農(nóng)業(yè)工程學(xué)會(huì)成立30周年暨中國(guó)農(nóng)業(yè)工程學(xué)會(huì)2009年學(xué)術(shù)年會(huì)(CSAE 2009)論文集．山西:2009．

［4］World Health Organization，International Agency for Research on Cancer．IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans Inorganic and Organic Lead Compounds［M］．2006，87，225-239．

［5］Atlanta，GA:Department of Health and Human Services．Agen-cy for Toxic Substances and Disease Registry Toxicological Profile for Lead［M］．1997．

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［9］WHO．Evaluation of Certain Food Additives and Contaminants(41st Report of the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives)．WHO Technical Report Series，No 837［EB］．World Health Organization，Geneva，1993.

［10］中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部．GB 2762-2005食品中污染物限量［S］．北京:中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)出版社，2005．