改良董氏開胃散外敷治療小兒厭食的臨床研究

林 潔，劉 斐

（上海市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200041）

厭食是兒科常見病，臨床以較長時期厭惡進食，食量減少為主要特征。厭食患兒除食欲不振外，一般無其他明顯不適，預(yù)后良好，但長期不愈者，可使氣血生化乏源，抗病能力下降，而易罹患他癥，甚或影響生長發(fā)育轉(zhuǎn)化為疳證［1］。

董氏開胃散是我院根據(jù)兒科“泰斗”董廷瑤教授的經(jīng)驗方“疳Ⅰ方”化裁而制作的一種外敷散劑，已在臨床應(yīng)用多年。2004年林潔等［2］采用隨機、雙盲雙模擬、平行對照、雙中心試驗對董氏開胃散治療小兒厭食的療效、安全性、依從性作出了初步評價，其療效與對照組山麥健脾口服液相比無顯著性差異。

董氏開胃散中的五谷蟲，始載于《本草綱目》，列于蟲部第四十卷。味咸，性寒。功效消積除滯，清熱消疳，主要用于治療小兒疳熱，食滯、腹脹、納呆等證。但2010年版《中華人民共和國藥典》并未將其載入，無明確的炮制規(guī)范，為五谷蟲作為制劑用藥帶來困難，影響了董氏開胃散制劑的進一步研發(fā)。

出于上述原因，本研究將原方中五谷蟲去除，制成改良董氏開胃散，采用“隨機、雙盲、對照”的方法，通過觀察兩組治療后的總體療效、臨床癥候積分、唾液淀粉酶、血紅蛋白、血鋅、胃電圖等指標(biāo)，判斷改良董氏開胃散與原方董氏開胃散之間的療效差別，為董氏開胃散的進一步研發(fā)提供臨床依據(jù)。

1 臨床材料

1.1 研究對象 72例病例均來自上海市中醫(yī)醫(yī)院小兒厭食?？崎T診。

1.2 研究設(shè)計 本研究運用excel表生成隨機數(shù)字分組表，根據(jù)隨機數(shù)對藥品進行編號 (隨機數(shù)順序號)包裝，醫(yī)生和受試者均處于盲態(tài)，受試者按序號用藥，進入試驗。

1.3 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 厭食按照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定。

①長期食欲不振，見食不貪，進食量較同齡正常兒童減少1/3～1/2以上，發(fā)病最短時間為2周，排除其他系統(tǒng)疾病。②體重 (體質(zhì)量)增長停滯或減輕。③有不良飲食習(xí)慣或喂養(yǎng)不當(dāng)史。

1.3.2 臨床表現(xiàn) 厭食中醫(yī)證候遵循2002年國家中醫(yī)藥管理局重點學(xué)科建設(shè)所制定的小兒厭食證中醫(yī)診治規(guī)范。

厭食表現(xiàn)符合濕食困脾證:厭食或拒食，口氣臭穢，時有惡心，甚則嘔吐，脘腹脹滿，大便不暢，舌質(zhì)紅，苔白膩或黃膩，指紋紫滯或脈滑。

1.4 藥物制備與編盲

1.4.1 藥物制備 試驗組:改良董氏開胃散 (胡黃連、陳皮、青皮、枳殼、木香、三棱、莪術(shù)、萊菔子、谷芽、麥芽、神曲)各藥物按照一定比例用量，研細成末，過60目篩，裝棉紙袋，每袋14 g。對照組:原方董氏開胃散 (胡黃連、陳皮、青皮、枳殼、木香、三棱、莪術(shù)、五谷蟲、萊菔子、谷芽、麥芽、神曲)各藥物按照一定比例用量，研細成末，過60目篩，裝棉紙袋，每袋15 g。

1.4.2 藥物編盲 兩組藥物按照隨機數(shù)進行藥物編盲。藥物制備與編盲均由上海市中醫(yī)醫(yī)院藥劑室完成。

2 方法

2.1 用藥方法 試驗組與對照組均按照以下方法用藥，每天用量2袋，療程4周。

①患兒臨睡前，家長將其臍部的神闕穴部位和背部的命門穴部位擦拭干凈；②取出兩個藥袋，分別放入肚兜 (特制)的前后兩個袋中，將前袋對準(zhǔn)臍部的神闕穴，后袋對準(zhǔn)背部的命門穴，將其環(huán)腰扣?。虎奂议L用手掌在臍部敷藥處以順時針方向按摩腹部20 min；④次晨起床時將肚兜取下，取出藥袋丟棄，并曬干肚兜備用，次夜同上；⑤每天敷藥時間不少于7 h。

2.2 觀測方法

2.2.1 臨床癥候 采用積分法，積分評定分別在治療前、治療第7天、第14天、第21天、第28天進行。

2.2.1.1 主癥 食欲:食欲正常為0分；不思主動進食為2分；厭惡進食為4分；拒絕進食為6分。

食量:食量正常為0分；食量減少，平均每日主食總量低于同齡正常兒童的1/2～1/3為2分；食量甚少，平均每日主食總量低于同齡正常兒的1/3為4分；迫食方能進食或極少飲食為6分。

進食時間:≤0.5 h為0分；0.5～1 h(包括1 h)為2分；1～2 h(包括2 h)為4分；＞2 h為6分。

口氣:口氣正常為0分；口臭時有時無為2分；稍近患兒口腔即可聞及口臭為4分；患兒張口即可聞及嚴(yán)重口臭為6分。

惡心嘔吐:無惡心嘔吐為0分；偶有惡心，無物吐出為2分；經(jīng)常惡心，每周3～4次，時吐涎沫或胃內(nèi)容物為4分；明顯惡心，每次多伴嘔吐，吐胃內(nèi)容物，每周大于4次為6分。

2.2.1.2 次癥 腹脹:無腹脹為0分；進食后偶有腹脹，30 min內(nèi)可緩解為1分；經(jīng)常食后腹脹，持續(xù)0.5～1 h為2分；經(jīng)常腹脹，與進食無關(guān)，持續(xù)時間大于1 h為3分。

便秘:大便正常，日行一次，質(zhì)稠成形為0分；大便時干、時軟，日行一次，有時成粒狀為1分；大便偏干，二日一行，難解，成粒狀為2分；大便干結(jié)，二日以上一行，解便困難為3分。

2.2.1.3 體征 舌象:舌苔薄潤為0分；舌紅苔薄膩為1分；舌紅苔厚膩為2分。

2.2.2 不良反應(yīng)觀測方法 不良反應(yīng)的發(fā)生情況分別在治療7 d、14 d、21 d、28 d進行記錄。

2.3 療效判定方法 以癥候總積分值治療前后變化值、主要癥狀積分值治療前后變化值、觀測指標(biāo)值治療前后變化值為分析指標(biāo)。總體療效的評價按照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定。

痊愈:中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，癥候積分減少≥95%。

顯效:中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，癥候積分減少≥70%。

有效:中醫(yī)臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，癥候積分減少≥30%。

無效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，癥候積分減少不足30%。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計分析均采用EXCEL和SPSS18.0統(tǒng)計軟件。數(shù)據(jù)為PP分析集，符合方案集 (PPS):指符合納入標(biāo)準(zhǔn)、不符合排除標(biāo)準(zhǔn)、完成治療方案的病例集合，即對符合實驗方案、依從性好、完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容的病例進行分析(PP分析)。

統(tǒng)計描述:計量資料若服從正態(tài)分布或近似正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差；若不服從正態(tài)分布，則采用中位數(shù)，四分位數(shù)間距或中位數(shù)，最小值和最大值表示；計數(shù)資料采用率、構(gòu)成比。

統(tǒng)計推斷:符合正態(tài)分布且方差齊的資料采用兩樣本t檢驗、F檢驗、SNK檢驗等；計數(shù)資料采用χ2檢驗、指標(biāo)有序分類的資料采用秩和檢驗；重復(fù)測量資料采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)資料的方差分析、同一時間點組間比較采用多元方差分析，以及混合效應(yīng)模型。

3 研究結(jié)果

3.1 一般情況 本研究共有72例患兒入組，完成66例，脫落6例，脫落率8.3%，無剔除病例。有66例進入PP分析集，其中試驗組34例，對照組32例，均診斷為小兒厭食，中醫(yī)辨證為濕食困脾證。

3.2 試驗組與對照組性別、年齡和病程均衡性比較 組間性別比較采用χ2檢驗，年齡和病程采用t檢驗。見表1。

表1 試驗組與對照組的性別、年齡和病程比較Tab.1 Characteristics of the children at baseline

3.3 試驗組與對照組病情程度均衡性比較 組間病情程度比較，秩和檢驗。見表2。

表2 試驗組與對照組病情程度的比較Tab.2 Comparison of illness degree between test group and control group

3.4 總體療效的比較 試驗組與對照組療效的比較，經(jīng)秩和檢驗，無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

3.5 對于輕度、中度、重度患兒治療情況的比較組間對于輕度、中度、重度的治療情況經(jīng)秩和檢驗結(jié)果得:治療前組間病情程度比較無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后病情程度比較無統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

3.6 唾液淀粉酶、血紅蛋白、血鋅變化的比較兩組唾液淀粉酶、血紅蛋白、血鋅變化的比較經(jīng)重復(fù)測量檢驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，均無統(tǒng)計學(xué)意義 (見表5～表7)。

表3 試驗組與對照組總體療效的比較Tab.3 Comparison of effect between test group and control group

表4 試驗組與對照組對于輕度、中度、重度患兒的治療情況Tab.4 Comparison of therapeutic conditions in different severe extent

表5 試驗組與對照組唾液淀粉酶的比較 ()Tab.5 Comparison of changes in saliva amylase between test group and control group()

表5 試驗組與對照組唾液淀粉酶的比較 ()Tab.5 Comparison of changes in saliva amylase between test group and control group()

組別 病例數(shù) 治療前淀粉酶/U 治療后淀粉酶/U F P值試驗組34 337.00±163.32 318.91±121.00 0.656對照組 30 331.50±151.22 301.70±130.24 0.20 ＞0.05合計64 334.42±156.54 310.84±125.22 － －

表6 試驗組與對照組血紅蛋白的比較 ()Tab.6 Comparison of changes in hemoglobin between test group and control group()

表6 試驗組與對照組血紅蛋白的比較 ()Tab.6 Comparison of changes in hemoglobin between test group and control group()

組別 病例數(shù) 治療前/(g·L－1) 治療后/(g·L－1) F P值試驗組34 126.94±9.45 128.53±8.14 0.129對照組 31 130.29±9.03 131.26±6.97 2.36 ＞0.05合計65 128.54±9.33 129.83±7.67 － －

表7 試驗組與對照組血鋅的比較 ()Tab.7 Comparison of changes in blood zinc between test group and control group()

表7 試驗組與對照組血鋅的比較 ()Tab.7 Comparison of changes in blood zinc between test group and control group()

組別 病例數(shù) 治療前/(mg·L －1)治療后/(mg·L －1)F P 值試驗組34 0.78±0.41 0.72±0.34 0.841對照組 31 0.76±0.42 0.78±0.33 0.04 ＞0.05合計65 0.76±0.41 0.75±0.33 － －

3.7 胃電圖變化情況的比較

3.7.1 試驗組治療前后胃電圖各變量變化的比較見表8，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.7.2 對照組治療前后胃電圖各變量變化的比較見表9，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.7.3 兩組之間胃電圖各變量變化的比較 見表10，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表8 試驗組治療前后胃電圖各變量的變化比較 ()Tab.8 Comparison of the EGG variables in test group before and after the treatment()

表8 試驗組治療前后胃電圖各變量的變化比較 ()Tab.8 Comparison of the EGG variables in test group before and after the treatment()

參數(shù) 治療前(n=34)治療后(n=34) F P值胃體餐后正常頻率百分比/% 40.12±16.80 51.06±18.91 7.91 0.008＜0.01胃體餐后正常能量百分比/% 22.08±16.12 19.67±15.02 0.44 0.512＞0.05胃竇餐后正常頻率百分比/% 38.72±18.52 51.74±19.22 7.84 0.008＜0.01胃竇餐后正常能量百分比/% 19.45±12.14 28.74±17.53 8.00 0.008＜0.01

表9 對照組治療前后胃電圖各變量變化的比較 ()Tab.9 Comparison of EGG variables in control group before and after the treatment()

表9 對照組治療前后胃電圖各變量變化的比較 ()Tab.9 Comparison of EGG variables in control group before and after the treatment()

參數(shù) 治療前(n=32)治療后(n=32) F P值胃體餐后正常頻率百分比/% 36.83±14.98 48.70±20.03 5.90 0.021＜0.05胃體餐后正常能量百分比/% 21.41±13.01 26.48±17.04 1.59 0.217＞0.05胃竇餐后正常頻率百分比/% 38.58±20.23 49.78±17.57 5.46 0.026＜0.05胃竇餐后正常能量百分比/% 22.45±13.19 30.19±16.08 5.46 0.026＜0.05

3.8 不良反應(yīng)及合并癥發(fā)生率 本研究無不良反應(yīng)或合并癥發(fā)生。

4 討論

上世紀(jì)80年代以來，隨著生活水平的提高，家長過分追求高蛋白、高熱量的飲食，造成越來越多的厭食患兒。Madhusmita等［3］發(fā)現(xiàn)厭食組兒童骨齡低于正常組，少年女性厭食組中35%～38%月經(jīng)初潮年齡比正常年齡推遲2個標(biāo)準(zhǔn)差，厭食組兒童的血壓、心率、骨密度、白細胞數(shù)均降低。Dalit等［4］認為生長遲緩是厭食患兒的一個主要特征。另外Irene Chatoor等［5］研究報道厭食患兒雖然認知發(fā)育在正常范圍，但與正常兒童相比，智力發(fā)育指數(shù)卻有很大的差異，其顯著性遠遠大于營養(yǎng)狀況的差異。通過大量數(shù)據(jù)分析，喂養(yǎng)不當(dāng)已經(jīng)成為小兒厭食的主要原因，膏粱厚味積滯于中，化濕礙脾，脾失健運而造成厭食、口臭、惡心嘔吐、腹脹、便秘等濕食困脾證。董廷瑤教授深諳幼科先輩的寶貴經(jīng)驗，注重脾胃的生化升降［6］，認為此時患兒雖有食欲降低，食量減少，但其體質(zhì)尚實，治療原則應(yīng)以“消”為主，濕化之后方可健脾。董氏開胃散是董氏“疳Ⅰ方”改制的外敷散劑，治療小兒厭食濕食困脾證，具有消食、導(dǎo)滯、開胃、健脾的功效，療效顯著，依從性好，深受廣大患兒及家長的歡迎。

表10 兩組之間胃電圖各變量變化的比較 (，n=32)Tab.10 Comparison of EGG variables in study groups before and after the treatment()

表10 兩組之間胃電圖各變量變化的比較 (，n=32)Tab.10 Comparison of EGG variables in study groups before and after the treatment()

參數(shù) 試驗組 對照組 F P值胃體餐后正常頻率百分比/% 10.95±22.70 11.87±27.64 0.84 0.363＞0.05胃體餐后正常能量百分比/% －2.41±21.24 5.06±22.72 1.34 0.252＞0.05胃竇餐后正常頻率百分比/% 13.02±27.12 11.20±27.12 0.11 0.747＞0.05胃竇餐后正常能量百分比/% 9.30±19.16 7.74±18.73 0.62 0.434＞0.05

董氏開胃散外敷劑成功地運用了中藥辨證和經(jīng)絡(luò)的理論，實現(xiàn)了專證專藥的外敷治療法，臨床應(yīng)用多年，療效較好，且過敏反應(yīng)少，應(yīng)該進行推廣應(yīng)用。方中胡黃連苦寒除疳熱為君；陳皮、青皮、枳殼、木香為臣，助君藥除濕清熱，寬中消脹；三棱、莪術(shù)佐君臣消積化滯；萊菔子、谷芽、麥芽、神曲調(diào)和諸藥，開胃消食為使。

現(xiàn)代藥理研究表明:青皮［7］所含揮發(fā)油對胃腸道有溫和的刺激作用，能促進消化液的分泌和排除腸內(nèi)積氣。木香煎劑有促進胃液分泌、促進胃腸蠕動的作用。陳皮［8］有明顯的促進胃排空作用。三棱、莪術(shù)［9］少量應(yīng)用可以開胃進食，中量可以行氣消滯。25%莪術(shù)［10］水煎劑有明顯的促胃動力作用，其機制可能與其調(diào)節(jié)肽能神經(jīng)的體液，改善胃電節(jié)律有關(guān)。萊菔子［11］能明顯對抗腎上腺素對腸管的抑制作用，增強離體兔回腸節(jié)律性收縮。神曲能促進消化液分泌，增加食欲。谷芽麥芽可以增加消化液分泌，有助消化作用。

本研究將原方中無炮制規(guī)范、不可作為制劑用藥的五谷蟲去除，制成改良董氏開胃散，觀察改良董氏開胃散與原方董氏開胃散之間的療效差別，為董氏開胃散的進一步研發(fā)提供臨床依據(jù)。從總體療效看，去除五谷蟲的改良董氏開胃散并沒有影響原董氏開胃散的總體療效。癥候積分變化顯示:隨著用藥的時間增長，兩組癥候積分均有不斷減少的趨勢，結(jié)合具體數(shù)據(jù)，兩組治療后均有向愈的趨勢，治療后兩組重度和中度均明顯的減少。兩組胃電圖顯示:兩組胃體及胃竇餐后正常頻率百分比、胃竇餐后正常能量百分比治療后均有顯著性差異，正常頻率百分比增加意味著兩組均能增加胃體及胃竇正常慢波的頻率，慢波促發(fā)快波的產(chǎn)生，這樣就減少了無效的慢波，增大了快波發(fā)生的概率。且兩組還可增加胃竇部節(jié)律的整齊性。

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