硝酸咪康唑乳膏處方篩選及工藝

黃 波，錢修新

南京白敬宇制藥有限責任公司，南京 210038

硝酸咪康唑為廣譜抗真菌藥，對多數(shù)皮膚癬菌、酵母菌、放線菌、牙生菌和環(huán)孢子菌等有良好的滅殺作用，臨床上以局部和外用給藥為主。硝酸咪康唑為脂溶性藥物，因其結構中含硝酸根而有較強的酸性，因此作為臨床皮膚用藥時需采用適宜的載體以減少對皮膚的刺激性。制成O/W型乳膏劑可以滿足其劑型和臨床治療的需要。

本文參考有關文獻[1-2]，根據(jù)生產(chǎn)實際條件，對硝酸咪康唑乳膏處方和工藝進行研究，著重分析和解決小試到放大生產(chǎn)中出現(xiàn)的問題，確保產(chǎn)品的穩(wěn)定性，以符合工業(yè)化生產(chǎn)的要求。

1 儀器與材料

1.1 儀器

BS-25型乳化均質(zhì)機 （上海貝而特機電設備科技有限公司）；TFZRJ-350-Q真空乳化攪拌機（溫州天富機械有限公司）；800型離心沉淀機 （上海手術器械廠）；電子天平（梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司）；高效液相色譜儀（日本島津公司）。

1.2 材料

硝酸咪康唑 （浙江圣達藥業(yè)有限公司，藥用級）；白凡士林（南京長江江宇石化有限公司，藥用級）；十六十八醇、單硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉（湖南爾康制藥股份有限公司，藥用級）；液狀石蠟（吉林市吉化江城油脂化工有限責任公司，藥用級）；硬脂酸聚羥氧（40）酯、聚山梨酯-80（南京威爾化工有限公司，藥用級）；苯甲酸鈉（南京化學試劑有限公司，藥用級）；司盤-60（上海三浦化工有限公司，藥用級）；純化水（自制）。

2 方法與結果

2.1 處方組成

參考相關專利和文獻，根據(jù)O/W型乳膏對HLB值（親水親油平衡值）的要求，選擇基質(zhì)和乳化劑，設計6個處方（見表1）。

表1 硝酸咪康唑乳膏6個處方組成（g，n=6）

2.2 制備工藝

將油相和水相分別在水浴加熱至約80℃，采用高剪切乳化機進行混合，待形成乳液后，將硝酸咪康唑與甘油或液狀石蠟研勻后，加入乳液中繼續(xù)乳化混合，冷卻、攪拌至膏體形成。

2.3 質(zhì)量考察

2.3.1 外觀性狀 觀察膏體的外觀，并在50℃水浴中將樣品重新加熱至液態(tài)，觀察乳液的性狀。表2結果表明，處方1和2的在50℃的液狀狀態(tài)時，乳液出現(xiàn)分層，膏體外觀粗糙不均勻，說明處方配比不合理；處方3～6采用同法進行配制，在50℃的液狀狀態(tài)時乳液未分層，冷卻后膏體外觀符合要求。

2.3.2 離心試驗 對外觀性狀穩(wěn)定的處方3～6進行離心試驗，取其剛配制的乳膏于離心管中，置于離心機中，設定轉(zhuǎn)速4000 r·min-1，離心30 min。結果顯示，處方3和4在高速離心下出現(xiàn)膏體油水分層現(xiàn)象，而處方5、6經(jīng)高速離心后物理穩(wěn)定性良好。

2.3.3 耐寒、耐熱試驗 對處方3～6配制的乳膏，取適量裝入具塞試管中，每個處方10支，分別放入冰箱（-10℃）和烘箱內(nèi)（50℃）進行試驗。放置10天后，將樣品溫度還原到室溫，觀察樣品的性狀。結果：處方3、4出現(xiàn)不同程度的油水分層現(xiàn)象；而處方5、6無明顯油水分層，性狀良好。

2.3.4 含量測定 經(jīng)外觀性狀、離心及耐寒、耐熱試驗考察，初步判斷處方5和6的各項良好，進一步測定含量[4]，兩者的含量分別為標示量的89.7%和91.2%（應為標示量的90%～110%）。上述結果表明，按照理論量100%投入主藥，即處方5、6的含量均偏低，而處方5的樣品甚至出現(xiàn)不合格的現(xiàn)象。推測原因在于乳化時采用80℃的溫度可能造成硝酸咪康唑部分降解。

對工藝進行調(diào)整，即在加入硝酸咪康唑時，將乳化溫度由原先的80℃降低至60℃，再進行乳化混合。改進后的處方5和6的樣品，其含量分別為99.12%和100.38%，即工藝調(diào)整后，處方5和6的含量均在合格的范圍，并且與實際投料量相符。

3 穩(wěn)定性考察

按照《中國藥典》[3]中制劑穩(wěn)定性考察方法，將上述工藝調(diào)整后的處方5和6樣品，分別在加速條件為溫度30℃±2℃，相對濕度65%±5%，長期條件為溫度25℃±2℃，相對濕度60%±10%，定時取樣，對其性狀、鑒別、粒度、含量和微生物限度等項目進行考察。

經(jīng)過穩(wěn)定性考察，處方5和6兩種乳膏在加速試驗6個月和長期12個月的穩(wěn)定性試驗條件下，各項指標均與新配乳膏數(shù)據(jù)無明顯差異，符合《中國藥典》規(guī)定的各項指標。

4 中試放大試驗

根據(jù)小試處方的考察結果，分別進行乳膏處方5和6的中試放大試驗，測定有關工藝參數(shù)，結果見表2。

表2 乳膏處方中試的技術參數(shù)（n=7）

分別取處方5、6配料鍋內(nèi)中試乳膏上、中、下三點物料進行含量測定（見表3）。結果發(fā)現(xiàn)，處方5的上、中、下三點的含量差超過5%。這是由于中試過程中，處方5采用甘油分散硝酸咪康唑，由于硝酸咪康唑的量遠大于小試用量，致使硝酸咪康唑分散時結塊明顯，無法分散均勻，從而在乳化鍋的不同點出現(xiàn)含量不均的現(xiàn)象。

表3 中試乳膏上、中、下三點的含量測定結果（n=3）

處方6采用液狀石蠟分散硝酸咪康唑，并適當增加了液狀石蠟的比例，能均勻地分散主藥，使制成的乳膏含量均勻，其上、中、下三點的含量差在1%以內(nèi)。

5 討 論

5.1 硝酸咪康唑乳膏的配制有多種方法[1]，由于該藥在水和常用有機溶媒中的溶解度均較小，在處方篩選初期，嘗試多種助溶劑和油相配比，均無法使硝酸咪康唑完全溶解，需要將其先用甘油或液狀石蠟分散研勻，才能在乳膏中均勻分散。

5.2 在乳化劑的選擇上[4]，由于硝酸咪康唑具有較強的酸性，又屬于陽離子型化合物，會與陰離子型表面活性劑發(fā)生化學反應。所以在處方2中，十二烷基硫酸鈉雖然有較強的乳化作用，但由于硝酸咪康唑的存在，會降低其作用，造成比較明顯的油水分層現(xiàn)象。經(jīng)反復試驗，采用兩種非離子型的表面活性劑使本品的油水分層現(xiàn)象得到解決。

5.3 乳膏制備時乳化溫度通常選80℃，該溫度固然能使油水兩相在乳化劑的幫助下，得到完全均一的體系，但過高的溫度會引起硝酸咪康唑出現(xiàn)部分降解，導致成品含量下降。本實驗初期采用80℃作為配制溫度，100%投料后，含量卻只在90%左右，后下調(diào)硝酸咪康唑投入基質(zhì)的溫度到60℃，使得含量下降問題得到解決，因此在實際制備時需要兼顧活性成分對溫度的敏感性，選擇合理的工藝條件。

5.4 處方5與處方6，在輔料使用種類上完全一致，但用量有所差別。雖然在小試階段，處方5比處方6的外觀細膩程度更好，但在生產(chǎn)時卻采用了處方6。其原因主要為：硝酸咪康唑由于不溶于處方中的任何成分，所以需要用甘油或液狀石蠟將其分散為混懸型液狀混合物，才能在乳膏基質(zhì)中均勻分散；在放大生產(chǎn)時，甘油較為粘稠，潤滑性不夠，大量的原料在甘油中浸潤混勻時，結成許多團塊，無法分散均勻，導致產(chǎn)品含量不均現(xiàn)象；液狀石蠟粘度小，原料與其混合時基本沒有團塊，只要稍加攪拌便可順利在液狀石蠟中分散開，再加入乳膏基質(zhì)中進行兩次乳化，可避免硝酸咪康唑分散不均勻、導致整鍋物料的含量出現(xiàn)不均勻問題。因此確定用處方6，相比較處方5稍微增加液狀石蠟的用量，使硝酸咪康唑原料完全混合均勻，產(chǎn)品的含量均勻性得到明顯改善，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

[1] 李彩文，陳寶泉，駱紅琴.硝酸咪康唑乳膏的處方篩選及其質(zhì)量控制 [J].天津理工大學學報，2007，24（5）：43-5.

[2] 龐鳳華，曾亞侖，陳國強，等.硝酸咪康唑乳膏的制備及穩(wěn)定性考察[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報，2008，14（2）：68-70.

[3] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：二部[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：952.

[4] 張京維，熊國運.硝酸咪康唑軟膏的制備方法：中國，01127644.4.[P].2002-5-1.