部分腫瘤標(biāo)志物在常見慢性病患者中的異常表達(dá)

孫 荷 周國(guó)忠 葉 飛 呂 娟 孫 勇 董學(xué)君

腫瘤相關(guān)標(biāo)志物最早在1978年由Herberman在美國(guó)國(guó)立癌癥研究所召開的“人類腫瘤免疫診斷”會(huì)上提出，指在惡性腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)而合成分泌的或是由機(jī)體對(duì)腫瘤反應(yīng)而產(chǎn)生和(或)升高的，反映腫瘤存在和生長(zhǎng)的一類物質(zhì)。腫瘤標(biāo)志物存在于病人的血液、體液、細(xì)胞或組織中，對(duì)腫瘤的篩查、診斷、療效觀察、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)以及預(yù)后評(píng)價(jià)具有一定的價(jià)值［1］。臨床應(yīng)用表明，部分腫瘤相關(guān)標(biāo)志物在非腫瘤患者的表達(dá)高出正常參考范圍;從而造成腫瘤診斷的誤診斷，并給病人帶來不必要的心理負(fù)擔(dān)。本文對(duì)糖尿病、心血管疾病、肺病等常見慢性病部分腫瘤相關(guān)標(biāo)志物測(cè)定，以了解其異常表達(dá)狀況。

資料與方法

1.臨床資料:169例糖尿病患者均不同程度合并視網(wǎng)膜病變或周圍大血管病變或腎病等并發(fā)癥，患者年齡31～89歲，其中男性98例，女性71例。單純高血壓患者56例，年齡34～88歲，其中男性26例，女性30例;冠心病患者48例，年齡32～93歲，其中男性26例，女性22例;心力衰竭患者52例，年齡33～91歲，其中男性32例，女性20例。慢性阻塞性肺疾病88例，年齡40～92歲，其中男性62例，女性26例。肺源性心臟病合并心力衰竭患者44例，年齡40～92歲，其中男性31例，女性13例。糖尿病組患者的診斷參考1999年WHO糖尿病專家委員會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)(3個(gè)月內(nèi)兩次OGTT結(jié)果的平均值，空腹靜脈血糖≥7.0mmol/L，或服糖后2h靜脈血糖≥11.1mmol/L)。單純高血壓組為收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg且不伴有其他心肺疾病的患者。冠心病組具有典型心絞痛發(fā)作的特點(diǎn)和體征，結(jié)合觀察硝酸甘油的療效和發(fā)作時(shí)心電圖的改變或依據(jù)選擇性冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果納入。慢性阻塞性肺疾病主要根據(jù)吸煙等高危因素史、臨床癥狀、體征及肺功能檢查等綜合分析確定。肺源性心臟病合并心力衰竭組患者若有慢性支氣管炎、肺氣腫、其他胸肺疾病或肺血管病變，并已引起肺動(dòng)脈高壓、右心室增大或右心功能不全患者納入本組。其上各組具體診斷和鑒別診斷參考內(nèi)科學(xué)第7版教材［2］。各組患者無進(jìn)行性消瘦的臨床癥狀，結(jié)合X射線及CT等入院后檢查，均排除有腫瘤發(fā)生。199例正常對(duì)照組來源于健康體檢者，年齡22～79歲，其中男性124例，女性75例。

2.方法:空腹抽取患者和健康體檢者靜脈血3ml，3500r/ min離心5min，分離血清。采用化學(xué)免疫發(fā)光法測(cè)定CA242、CA199、CA724、CA125、CYFRA21－1、CA50等腫瘤相關(guān)標(biāo)志物，其中 CA242、CA724、CYFRA21－1和 CA50在 Maglumi 2000儀測(cè)定(試劑盒購(gòu)于深圳新產(chǎn)業(yè)公司)、CA199和CA125在雅培I2000儀測(cè)定(試劑盒購(gòu)于美國(guó)雅培公司)。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，應(yīng)用單因素方差分析進(jìn)行組間顯著性差異檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.糖尿病合并并發(fā)癥患者血清CA242、CA199的異常表達(dá):糖尿病合并并發(fā)癥組血清 CA242和CA199水平分別為8.10±5.14U/ml和20.30± 17.00U/ml，均高于健康對(duì)照組(P＜0.01)。5%～95%可信區(qū)間分別為2.95～17.94U/ml和3.30～59.29U/ml，均高于正常參考范圍0～10U/ml和0～37U/ml。CA125、CA724在糖尿病合并并發(fā)癥組的表達(dá)水平和健康對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 糖尿病合并并發(fā)癥患者CA242、CA199的異常表達(dá)(U/ml)

2.慢性肺病患者血清CA724、CA125的異常表達(dá):慢性阻塞性肺疾病組和肺源性心臟病合并心力衰竭組CA724和CA125的表達(dá)水平分別為4.58± 2.19U/m l、9.89±9.21U/ml和32.11±30.54U/ml、90.97±95.18U/ml，均高于正常對(duì)照組(P＜0.01)。5%～95%可信區(qū)間分別為 2.21～11.00U/ml、 6.62～108.04U/ml，均高于正常參考范圍0～6U/m l和0～35U/ml。其他腫瘤相關(guān)標(biāo)志物CA211、CA50在慢性阻塞性肺疾病組和肺源性心臟病合并心力衰竭組的表達(dá)水平與健康對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表2)。

表2 慢性肺疾病患者血清CA724、CA125的異常表達(dá)(U/ml)

3.常見慢性心臟疾病患者血清CA724、CA125的異常表達(dá):血清CA724在高血壓組、冠心病組和心力衰竭組的表達(dá)水平分別為3.39±0.97U/ml、5.86± 4.38U/ml和11.50±9.71U/ml，CA125表達(dá)水平分別為9.94±5.65U/ml、40.46±47.14U/ml和111.91± 104.29U/ml。其中高血壓組CA724、CA125的表達(dá)水平與健康對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，冠心病組和心力衰竭組明顯高于高血壓組和健康對(duì)照組(P＜0.05)。CA724和CA125在冠心病組和心力衰竭組5%～95%可信區(qū)均高于其正常參考范圍0～6U/ml和0～35U/ml。CYFRA21－1、CA50在各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表3 慢性心臟疾病患者血清CA724、CA125的異常表達(dá)(U/ml)

討論

腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)具有快速、簡(jiǎn)便，痛苦小、可定量等優(yōu)點(diǎn)，而被廣泛應(yīng)用于臨床診斷和體檢中，如CA199、CA125、CYFRA21－1指標(biāo)對(duì)胰腺癌、卵巢癌、胃癌的診斷和預(yù)后有重要價(jià)值。

本研究發(fā)現(xiàn)，冠心病和心力衰竭患者CA125和CA724的水平與健康對(duì)照組相比顯著升高(P＜0.01)，95%可信區(qū)間高于正常參考范圍，結(jié)果與部分國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道相近［3～6］。有證據(jù)表明慢性心力衰竭能再次激活存在于胚胎心臟的生長(zhǎng)因子，使心肌細(xì)胞表型發(fā)生變化，造成心肌細(xì)胞由成熟型轉(zhuǎn)化為胚胎型，導(dǎo)致CAl25分泌增加使血清中濃度增高。

慢性阻塞性肺疾病是一種常見的慢性呼吸道疾病，是由于氣道非特異性炎癥引起的肺通氣障礙為主要癥狀的疾病，進(jìn)而會(huì)演變成肺源性心臟病甚至心力衰竭。本研究結(jié)果顯示，慢性阻塞性肺疾病和肺源性心臟病患者血清CA125和CA724水平也明顯高于健康對(duì)照組(P＜0.01)。慢性阻塞性肺疾病患者增大的右心室使心肌細(xì)胞發(fā)生變化，可能是導(dǎo)致CA125水平增高的原因。Mehmet等［7］對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者CA125水平的研究也支持了本文的結(jié)論。然而消化道腫瘤相關(guān)指標(biāo)CA724在慢性心臟疾病和慢性肺疾病患者中的異常升高，原因尚未見文獻(xiàn)報(bào)道，具體機(jī)制尚待進(jìn)一步的研究。

169例糖尿病合并并發(fā)癥患者血清 CA242、CA199水平的升高也明顯高于健康對(duì)照組(P＜0.01)。Gul K等研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病病人CA199水平明顯升高，并且建議高CA199患者應(yīng)注意控制血糖水平。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)2型糖尿病患者血糖較高時(shí)血清CA199濃度升高的具體機(jī)制尚無詳細(xì)闡述，初步解釋可能是胰腺非癌性組織的炎癥或增生造成。

以上結(jié)果表明，冠心病、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病和慢性肺源性心臟病合并心力衰竭可導(dǎo)致患者血清CA125、CA724水平升高，2型糖尿病合并并發(fā)癥可導(dǎo)致患者血清CA242、CA199水平升高，超出通常所用的正常參考范圍，提示CA125和CA724指標(biāo)在冠心病、心力衰竭患者和慢性阻塞性肺氣腫、慢性肺源性心臟病患者的應(yīng)用中，以及CA242和CA199在2型糖尿病患者的應(yīng)用中，應(yīng)當(dāng)引起注意。眾所周知，腫瘤標(biāo)志物的特異性不高，目前公認(rèn)的對(duì)于腫瘤最具特異性的標(biāo)志物—甲胎蛋白(AFP)在原發(fā)性肝癌中的表達(dá)也不過60%左右，找到特異性腫瘤標(biāo)志物也一直是醫(yī)學(xué)界的熱門課題之一。而本文中得出的幾個(gè)腫瘤相關(guān)標(biāo)志物在幾種非腫瘤疾病中的升高的結(jié)論為腫瘤相關(guān)標(biāo)志物的研究提供依據(jù)。

1 Meyskens FL Jr，Curt GA，Brenner DE.Regulatory approval of cancer risk－reducing(chemopreventive)drugs:movingwhatwe have learned into the clinic［J］.Cancer Prev Res Phila，2011，4(3):311－323

2 陸再英，鐘南山，謝毅，等.內(nèi)科學(xué)［M］.7版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:60－68，251－284，770－788

3 石丹，董少紅，高虹，等.充血性心力衰竭患者CAl25與EF的關(guān)系［J］.暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)報(bào):自然科學(xué)與醫(yī)學(xué)版，2002，23(2):97－99

4 Silvia M，F(xiàn)atima F，Susana C，et al.Prognostic value of CA125 in advanced heart failure patients［J］.International Journal of Cardiology，2010，140(1):115－118

5 孫水根，黃繼華.血清CA125濃度改變對(duì)慢性心力衰竭患者臨床診治的價(jià)值［J］.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2007，16(4):424－426

6 Nagele H，Bahlo M，Klapdor R，et al.CA125 and its relation to cardiac function［J］.Am Heart J，1999，137(6):1044－1049

7 Mehmet BY，AliZ，Omer TD，etal.Role of CA125 in identification of right ventricular failure in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Clinical investigations，2011，34(4):244－248