肺癌化療嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的危險因素分析

王曉輝，吳 斌，劉 瑾，朱 珺＊

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院藥劑科，上海200030；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥劑科，上海200001）

近50年來，世界上很多國家的肺癌發(fā)病率和病死率呈急劇上升趨勢。對我國居民第三次死因調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肺癌已居我國居民腫瘤死因的首位，病死率與20世紀(jì)90年代相比增長了75.83%［1］。對32項隨機(jī)臨床試驗(yàn)的Meta分析表明，與最佳支持治療相比，標(biāo)準(zhǔn)化療方案在延長晚期肺癌病人的生存期方面仍有顯著優(yōu)勢［2］。但是抗腫瘤藥有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等多方面藥品不良反應(yīng)（ADRs），對病人的體力恢復(fù)、飲食、免疫功能、對感染的抵抗力，以及綜合身體素質(zhì)均有損傷，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，甚至可能由于ADRs中斷治療計劃［3］。嚴(yán)重ADRs是導(dǎo)致化療藥物減小劑量和停藥的主要原因，某些不可逆的ADRs可能導(dǎo)致病人死亡。本研究對肺癌病人嚴(yán)重ADRs的相關(guān)因素進(jìn)行分析，以期為臨床肺癌化療提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源 研究對象為隨機(jī)抽取2008年9月至2011年3月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院接受化療的236例肺癌病人，要求病例資料完整，均為住院化療且住院次數(shù)≥2次。按照美國國立癌癥研究所通用毒性評判標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute common toxicity criteria，NCI－CTC）3.0對 ADRs進(jìn)行分級，本研究把Ⅲ～Ⅳ級ADRs定義為嚴(yán)重ADRs。

1.2 研究方法 采用Logistic回歸分析，對每位病人的各項臨床資料作變量賦值如下：設(shè)定因變量為y，表示是否發(fā)生嚴(yán)重ADRs（未發(fā)生＝0，發(fā)生＝1）。設(shè)定自變量為x，x＝（x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、x12），分別代表不同的相關(guān)因素。x1代表是否為老年病人（即年齡≥70歲），否＝0，是＝1；x2代表性別，男性＝0，女性＝1；x3代表身體質(zhì)量指數(shù)（BMI，為數(shù)值變量）；x4代表肺癌的病理分型，非小細(xì)胞肺癌＝0，小細(xì)胞肺癌＝1；x5代表肺癌分期，Ⅰ期＝0，Ⅱ期＝1，Ⅲ期＝2，Ⅳ期＝3；x6代表是否有放療史，否＝0，是＝1；x7代表是否有肺癌手術(shù)史，否＝0，是＝1；x8代表肝功能損害，否＝0，是＝1；x9代表腎功能損害，否＝0，是＝1；x10代表是否同時患有多種疾病且服用多種藥物，否＝0，是＝1；x11代表是否患有低蛋白血癥，否＝0，是＝1；x12代表貧血，否＝0，是＝1。依據(jù)每位病人入院時的基本情況，對因變量和自變量進(jìn)行賦值，結(jié)果見表1。

表1 病人一般情況賦值表Table 1 Assignment of general conditions of the patients

2 結(jié) 果

2.1 病例的基本情況 236例病人共住院化療1 062人次，平均每人住院化療（4.50±2.11）次，其中112例病人在化療過程中發(fā)生嚴(yán)重ADRs 219人次，包括骨髓抑制179人次（Ⅲ度136人次，Ⅳ度43人次），消化系統(tǒng)ADRs 32人次（Ⅲ度25人次，Ⅳ度7人次），乏力、涉及皮膚ADRs、心臟ADRs、肝臟ADRs各1人次，其他ADRs 2人次，均為Ⅲ度。由于本研究為回顧性研究，追溯病歷中僅對骨髓抑制和消化系統(tǒng)ADRs的記錄較詳細(xì)，且其他類型ADRs例次較少，因此僅針對骨髓抑制和消化系統(tǒng)ADRs（共211例次）做數(shù)據(jù)分析。236例肺癌病人中有78例（33.05%）女性，158例（66.95%）男性，年齡34～80歲（58.74±9.76）歲。63例（26.69%）病人同時患有其他疾病且服用多種藥物，其他疾病以高血壓、冠心病和糖尿病最為常見。236例病人經(jīng)病理組織學(xué)和（或）細(xì)胞學(xué)確診為非小細(xì)胞肺癌183例（77.54%），其余為小細(xì)胞肺癌；以晚期肺癌病人為主：Ⅳ期120例（50.85%），Ⅲb期56例（23.73%），Ⅲa期31例（13.14%）。

表2 病人的基本情況統(tǒng)計分析結(jié)果Table 2 Statistical results of basic conditions of the patients

2.2 基本情況自變向量分析結(jié)果 對病人的各項臨床資料作變量賦值及統(tǒng)計學(xué)分析（見表2）。分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，是否為老年病人、性別、肝功能損害、腎功能損害，以及是否同時患有其他疾病且合用多種藥物被納入Logistic方程，說明這5項指標(biāo)的變化會對病人發(fā)生嚴(yán)重ADRs的風(fēng)險性產(chǎn)生影響，因此將其作為嚴(yán)重ADRs的危險因素。OR值越大，表明該因素與嚴(yán)重ADRs的相關(guān)性越強(qiáng)。

2.3 統(tǒng)計學(xué)模型檢驗(yàn)概率值 以表2中的相關(guān)變量信息建立Logistic回歸方程，預(yù)測發(fā)生嚴(yán)重ADRs的陰性正確率為74.4%（96／129），陽性正確率為63.4%（52／82），總體正確率為70.0%。

3 討 論

本研究將老年病人、女性、肝功能損害、腎功能損害，以及合并基礎(chǔ)疾病且服用多種藥物這5個指標(biāo)作為肺癌病人化療所致嚴(yán)重ADRs的風(fēng)險因素，分析原因如下。（1）年齡因素：年齡相關(guān)的藥效學(xué)和藥動學(xué)改變能夠增加ADRs的危險性［5］。個體遺傳、生活習(xí)慣和環(huán)境差異導(dǎo)致隨著年齡增加，不同病人之間的異質(zhì)性增大，同時患有多種疾病的發(fā)生率增高，對化療的耐受性降低，故發(fā)生嚴(yán)重ADRs的可能性增加。（2）性別因素：性別對藥物代謝和藥物療效均有一定的影響，一般情況下，女性對藥物更敏感，發(fā)生ADRs的概率更高，程度更為嚴(yán)重。（3）肝、腎功能：肝、腎功能損害病人發(fā)生嚴(yán)重ADRs的風(fēng)險比分別為4.618和2.220。大多數(shù)的細(xì)胞毒性藥物通過肝臟代謝，包括藥物的滅活和藥物前體激活。當(dāng)化療病人肝功能受損時，可能導(dǎo)致化療藥物藥效降低，使血液系統(tǒng)和非血液系統(tǒng)ADRs發(fā)生率增加［6］。例如，膽紅素升高伴有或不伴有轉(zhuǎn)氨酶升高的病人會使多西他賽清除率降低12%～27%，從而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少，黏膜炎和病死率升高［7］。約50%的抗癌藥物以未經(jīng)處理的藥物原形或活性代謝產(chǎn)物形式被排泄入尿液，當(dāng)腎功能受損時，腎臟清除率降低，會導(dǎo)致藥物在體內(nèi)累積，鉑類金屬絡(luò)合物特別是順鉑在體內(nèi)累積會導(dǎo)致急性或慢性腎衰竭［8］。腎功能異常的病人應(yīng)用鉑類藥物時，發(fā)生嚴(yán)重ADRs的風(fēng)險大大增加。（4）同時患有多種疾病且服用多種藥物：該因素導(dǎo)致嚴(yán)重ADRs發(fā)生風(fēng)險比為2.083。當(dāng)病人合并其他基礎(chǔ)疾病時，身體素質(zhì)、體力和免疫功能降低，聯(lián)用藥物種類越多，藥物間相互作用越復(fù)雜，從而影響化療藥物的代謝和排泄，增加ADRs的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。

Logistic回歸分析中自變向量的回歸系數(shù)可能為負(fù)值，風(fēng)險比可能＜1。需要特別說明的是，進(jìn)行Logistic分析是將每位病人發(fā)生嚴(yán)重ADRs的風(fēng)險與各種情況下所有化療病人的平均風(fēng)險進(jìn)行比較。平均風(fēng)險并不是指單一情況下的所有病人發(fā)生嚴(yán)重ADRs風(fēng)險比的平均值，而是指各種情況下，比如化療藥物單用或者聯(lián)合用藥，或者應(yīng)用不同化療藥物時的平均風(fēng)險。未納入回歸方程的因素產(chǎn)生的風(fēng)險與平均風(fēng)險無差別，回歸系數(shù)＞0的因素其風(fēng)險＞平均風(fēng)險，回歸系數(shù)＜0的因素其風(fēng)險＜平均風(fēng)險。因此，應(yīng)將所有藥物放在一個整體中進(jìn)行比較，得出各類因素對化療病人發(fā)生嚴(yán)重ADRs風(fēng)險性的相關(guān)性大小。

由于本研究選取的病例均為接受過兩次以上化療的肺癌病人，化療藥物的ADRs在藥品說明書中已有相關(guān)數(shù)據(jù)，并且相關(guān)研究證明常用化療方案ADRs發(fā)生率之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此本研究未對化療頻次和化療藥物品種做相關(guān)分析。由于本研究是回顧性研究，對ADRs的判斷主要依靠查閱病歷來完成。有記錄的ADRs主要為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，其他發(fā)生率較高的ADRs由于對病人的影響較?。ㄈ缑摪l(fā)、乏力），或發(fā)生較晚，直至病人出院后才做相應(yīng)的檢查（如肝、腎功能損害），因此在病歷中記錄較少，從而導(dǎo)致本研究存在一定的局限性，分析結(jié)果有一定的偏倚。

ADRs是藥物所固有的，與藥物本身性質(zhì)及病人個體因素有關(guān)，具有個體差異，其影響因素也是多方面的。本研究結(jié)果表明，病人的性別，年齡，肝、腎功能，以及合并疾病和聯(lián)合用藥與嚴(yán)重ADRs的發(fā)生率有正相關(guān)性。所有肺癌化療病人均具有較高的嚴(yán)重ADRs風(fēng)險比，對存在上述危險因素的病人，化療時應(yīng)格外注意藥物劑量，監(jiān)測血藥濃度和肝、腎功能，以減少嚴(yán)重ADRs的發(fā)生。

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