局部注射免疫抑制劑治療復(fù)發(fā)性毒性彌漫性甲狀腺腫伴功能亢進(jìn)癥的療效和安全性

俞文梅，張 禮，張 偉，劉志民，陳向芳＊

（1.上海市安達(dá)醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海201204；2.第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海200003）

毒性彌漫性甲狀腺腫伴功能亢進(jìn)癥（又稱Graves病，下文簡(jiǎn)稱Graves?。┦且环N器官特異性的自身免疫性疾?。?］。目前Graves病的基礎(chǔ)治療是口服抗甲狀腺藥物抑制甲狀腺合成甲狀腺激素，常規(guī)治療藥物有甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶等。但是單純用抗甲狀腺藥物治療療程長(zhǎng)，且治愈率僅有40%，復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～60%［2］。抗甲狀腺藥物的藥理機(jī)制未針對(duì)病人自身的免疫環(huán)節(jié)，因此選擇針對(duì)病因治療的方法十分重要［3］。本課題組之前的研究表明，甲狀腺局部注射免疫抑制劑對(duì)初發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡(jiǎn)稱甲亢）的療效肯定［4，5］，由此思考該方法是否也適用于復(fù)發(fā)性Graves病的治療。作者于2007－2011年采用免疫抑制劑等藥物經(jīng)甲狀腺局部注射治療復(fù)發(fā)性Graves病，觀察療效和安全性，并與單獨(dú)口服抗甲狀腺藥物作比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2007－01－01至2008－12－31在第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的300例復(fù)發(fā)性Graves病病人，均為女性，試驗(yàn)方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)審定通過(guò)。所有病人均自愿參加該試驗(yàn)，并簽署知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)［6，7］：甲狀腺功能高于正常，達(dá)到甲亢實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)；甲狀腺觸診達(dá)到Ⅱ度及以上腫大；正規(guī)口服抗甲狀腺藥物治療2年以上，達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)，停藥后病情再現(xiàn)者。排除標(biāo)準(zhǔn)［5－7］：有嚴(yán)重心、肝、腎、消化性潰瘍等疾?。挥泄琴|(zhì)疏松、糖尿病、嚴(yán)重高血壓病、精神病病史；孕婦、哺乳期婦女；既往對(duì)奧曲肽過(guò)敏者；合并甲狀腺癌者；年齡≥80歲的高齡者。采用簡(jiǎn)單隨機(jī)化方法，通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表得到的隨機(jī)分組，將病人分為兩組，治療組200例，對(duì)照組100例，年齡分別為（35±8）歲和（36±7）歲。

1.2 治療方案 兩組病人均給予口服抗甲狀腺藥物，療程為2年。初始治療選擇甲巰咪唑（商品名賽治，德國(guó)默克制藥有限公司），劑量為10mg，tid。如出現(xiàn)輕度白細(xì)胞減少或輕度肝功能損害，換用丙硫氧嘧啶（商品名 丙賽優(yōu)，上海復(fù)星朝暉藥業(yè)有限公司），根據(jù)甲亢程度，劑量為50mg／次，bid至100mg／次，tid，不等。治療組病人在此基礎(chǔ)上，甲狀腺局部注射免疫抑制劑：環(huán)磷酰胺（CTX，上海華聯(lián)制藥有限公司）50mg／次＋地塞米松（Dex，蘇州第六制藥廠）4mg／次＋奧曲肽（商品名善得定，北京諾華制藥有限公司）0.1mg／次。局部注射治療每周1次，連續(xù)3個(gè)月；后改為2周1次，連續(xù)2個(gè)月；再改為每月1次，連續(xù)4個(gè)月。局部注射方法：病人取仰臥位，肩部墊枕充分暴露頸前區(qū)，常規(guī)消毒皮膚，避開血管，分別刺入雙側(cè)甲狀腺腫大最明顯部位，緩慢注射藥物［4，5］。

1.3 療效指標(biāo) 所有病人每3個(gè)月抽靜脈血化驗(yàn)血清總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、總甲狀腺素（TT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）和超敏促甲狀腺激素（sTSH）。分別觀察并檢測(cè)病人甲狀腺功能恢復(fù)正常的速度，包括甲狀腺體積縮小程度，以及血清甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）和促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）轉(zhuǎn)陰情況。治療結(jié)束后觀察2年，計(jì)算復(fù)發(fā)率。

1.4 甲狀腺體積 治療前及治療開始后第3、6、24個(gè)月由專人應(yīng)用B超測(cè)量甲狀腺體積。甲狀腺體積（cm3）＝長(zhǎng)（cm）×寬（cm）×厚（cm）×0.6。

1.5 療效指標(biāo)的檢測(cè)方法 TT3、TT4、FT3、FT4、sTSH、TGAb、TPOAb和TRAb采用磁性微粒分離的免疫酶聯(lián)測(cè)定法，應(yīng)用SN－697型全自動(dòng)雙探頭放射免疫γ計(jì)數(shù)器（上海原子核研究所日環(huán)儀器一廠）和配套定量檢測(cè)試劑盒，參照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行檢測(cè)。

1.6 藥品不良反應(yīng)（ADRs） 治療第1、2、3、6個(gè)月抽血化驗(yàn)肝、腎功能，治療第1、2個(gè)月每周化驗(yàn)血、尿常規(guī)，并觀察治療過(guò)程中有無(wú)過(guò)敏反應(yīng)、甲狀腺功能低下、局部出血、聲帶麻痹、消化性潰瘍、骨質(zhì)疏松、肥胖、多毛等并發(fā)癥或ADRs。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 兩組病人初始治療均給予甲巰咪唑10mg，tid。其中治療組15例和對(duì)照組18例病人由于血常規(guī)異常或肝功能受損而改用丙硫氧嘧啶，按甲亢程度調(diào)整藥物劑量，之后密切監(jiān)測(cè)，若病人的血常規(guī)和肝功能均恢復(fù)正常，仍納入統(tǒng)計(jì)范疇。治療組有3例，對(duì)照組有2例病人在換用丙硫氧嘧啶時(shí)，由于出現(xiàn)肝功能損害加重而退出試驗(yàn)，改用同位素治療，因此從統(tǒng)計(jì)資料中去除。治療組和對(duì)照組分別有197和98例病人納入最終統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

2.2 甲狀腺功能恢復(fù)情況 治療組所有病人在治療6個(gè)月時(shí)FT3、FT4和sTSH均恢復(fù)正常，治療第2、3、6個(gè)月分別有80、100和17例恢復(fù)正常。對(duì)照組病人在治療第2、3、6和12個(gè)月分別有0、40、30和28例恢復(fù)正常，即在治療第12個(gè)月時(shí)才全部恢復(fù)正常（見表1）。

2.3 甲狀腺抗體轉(zhuǎn)陰情況 治療組和對(duì)照組甲狀腺相關(guān)抗體陽(yáng)性率的變化見表2。由表2可見，治療組的甲狀腺相關(guān)抗體轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組。

2.4 甲狀腺體積變化情況 治療組病人的甲狀腺體積隨著治療時(shí)間增加明顯縮小，在治療3個(gè)月時(shí)與治療前相比就有顯著性差異（P＜0.01），停止治療一年內(nèi)甲狀腺未見明顯增大。對(duì)照組病人的甲狀腺體積亦有縮小，但與治療前相比無(wú)顯著性差異（見表3）。2.5 停藥兩年復(fù)發(fā)情況 經(jīng)過(guò)2年的治療，停藥2年內(nèi)追蹤隨訪，觀察復(fù)發(fā)情況，治療組只有21%再次復(fù)發(fā)，而對(duì)照組的復(fù)發(fā)率高達(dá)70%。

2.6 ADRs發(fā)生情況 治療期間病人的肝、腎功能，血、尿常規(guī)檢查，血紅蛋白、紅細(xì)胞數(shù)和血小板計(jì)數(shù)均無(wú)明顯變化，未發(fā)生消化性潰瘍、骨質(zhì)疏松、肥胖、多毛等糖皮質(zhì)激素副反應(yīng)，以及出血，喉返神經(jīng)、喉上神經(jīng)以及周圍其他組織損傷等嚴(yán)重ADRs。

表1 兩組病人治療前后甲狀腺功能的變化Table 1 The changes in thyroid function both before and after treatment in the two groups（±s）

表1 兩組病人治療前后甲狀腺功能的變化Table 1 The changes in thyroid function both before and after treatment in the two groups（±s）

＊＊P＜0.01，與對(duì)照組相同時(shí)間點(diǎn)比較；TT3：總?cè)饧谞钕僭彼?；FT3：游離三碘甲狀腺原氨酸；TT4：總甲狀腺素；FT4：游離甲狀腺素；sTSH：超敏促甲狀腺激素

組別 n TT3（ρB／μg·L－1） FT3（ρB／ng·L－1） TT4（ρB／μg·L－1） FT4（ρB／ng·L－1）sTSH（zB／mU·L－1）1.5±0.6 2.6±1.2 102±31 13±6 1.33±0.57 197治療前 4.1±1.1 5.5±1.4 163±42 29±9 0.03±0.04治療6個(gè)月 1.2±0.4＊＊ 2.6±0.5＊＊ 106±29＊＊ 12±4＊＊ 1.59±0.41＊＊治療12個(gè)月 1.1±0.3＊＊ 2.2±0.7＊＊ 83±26＊＊ 9±2＊＊ 2.18±0.39＊＊對(duì)照組 98治療前 4.0±1.2 5.4±1.2 173±37 28±10 0.04±0.03治療6個(gè)月 1.7±0.5 2.9±1.1 130±50 14±6 0.52±0.21治療12個(gè)月治療組

表2 兩組病人治療前后甲狀腺相關(guān)抗體陽(yáng)性率的變化Table 2 The changes in thyroid－related antibody positive rates both before and after treatment in the two groups（±s，%）

表2 兩組病人治療前后甲狀腺相關(guān)抗體陽(yáng)性率的變化Table 2 The changes in thyroid－related antibody positive rates both before and after treatment in the two groups（±s，%）

＊＊P＜0.01，與對(duì)照組比較；TGAb：甲狀腺球蛋白抗體；TPOAb：甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體；TRAb：促甲狀腺激素受體抗體

組別 n個(gè)月治療組 197 65.6±7.2 20.7±9.5＊＊ 71.8±12.1 24.7±12.8＊＊ 75.6±9.9 31.3±12.5 TGAb治療前 治療6個(gè)月TPOAb治療前 治療6個(gè)月TRAb治療前 治療6＊＊對(duì)照組 98 70.3±6.9 52.3±8.2 85.5±11.9 55.8±10.9 81.8±10.1 62.8±11.3

表3 兩組病人治療前后甲狀腺體積的變化Table 3 The changes in thyroid sizes both before and after treatment in the two groups（±s，V／cm3）

表3 兩組病人治療前后甲狀腺體積的變化Table 3 The changes in thyroid sizes both before and after treatment in the two groups（±s，V／cm3）

＊＊P＜0.01，＊＊＊P＜0.001，與對(duì)照組相同時(shí)間點(diǎn)比較；△△P＜0.01，△△△P＜0.001，與本組治療前比較

組別 n 治療前 治療3個(gè)月 治療6個(gè)月 治療2年治療組197 35.9± 8.1 21.3± 6.9＊＊16.4± 7.8＊＊△△7.9± 6.1＊＊＊△△△98 35.7±7.8 28.7±9.2 25.6±8.2 20.9±8.5對(duì)照組

3 討 論

Graves病以毒性彌漫性甲狀腺腫伴甲亢為臨床表現(xiàn)，目前認(rèn)為其誘發(fā)始動(dòng)原因是由于病人抑制性T細(xì)胞（Ts細(xì)胞）的免疫監(jiān)護(hù)和調(diào)節(jié)功能有遺傳性缺陷。當(dāng)有外來(lái)精神創(chuàng)傷或感染時(shí)，體內(nèi)免疫系統(tǒng)遭破壞，“禁株”細(xì)胞失控，導(dǎo)致產(chǎn)生甲狀腺刺激球蛋白（TSI）的B淋巴細(xì)胞增生，功能變異，在Ts細(xì)胞的作用下分泌大量的TSI而致病［8］。

國(guó)內(nèi)外有學(xué)者應(yīng)用免疫抑制劑口服治療甲亢，但因其治療費(fèi)用較昂貴以及ADRs較多，臨床應(yīng)用受到一定限制。糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫抑制作用使其在自身免疫性甲狀腺疾病的治療中占有重要地位。地塞米松屬于長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，可以減輕免疫反應(yīng)和炎癥對(duì)甲狀腺組織的損害，減少甲狀腺組織破壞性抗體的產(chǎn)生及其對(duì)甲狀腺濾泡的破壞，可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解，抑制淋巴細(xì)胞的物質(zhì)代謝，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，從而防止或抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)［6］。但口服糖皮質(zhì)激素ADRs多，病人用藥依從性差，臨床中常不推薦為常規(guī)治療方法。甲狀腺局部注射糖皮質(zhì)激素，病灶局部藥物濃度高，作用強(qiáng)，避免了糖皮質(zhì)激素全身用藥的ADRs。環(huán)磷酰胺是目前應(yīng)用的各種免疫抑制劑中作用最強(qiáng)的藥物之一，能非特異性地殺傷抗原敏感小淋巴細(xì)胞，限制其轉(zhuǎn)化為免疫母細(xì)胞，對(duì)受抗原刺激進(jìn)入分裂期的B細(xì)胞和T細(xì)胞具有相等的作用，因此對(duì)體液免疫和細(xì)胞免疫均有抑制作用，也常用于自身免疫性甲狀腺疾病的治療［9］。甲亢的發(fā)病機(jī)制亦與多種細(xì)胞因子密切相關(guān)。既往研究單獨(dú)應(yīng)用奧曲肽治療甲亢，取得一定療效［10］，但其單用劑量較大，ADRs明顯，價(jià)格昂貴。將奧曲肽與免疫抑制劑合用，劑量減小，療效提高，且ADRs發(fā)生率隨用藥劑量減小也隨之降低。奧曲肽的生物學(xué)作用很廣泛，局部應(yīng)用治療甲亢可能通過(guò)拮抗表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子－Ⅰ（IGF－Ⅰ）等對(duì)甲狀腺組織的作用而使甲狀腺進(jìn)一步縮小，進(jìn)而達(dá)到輔助治療效果［11］。劉志民等［4，5］研究表明，甲狀腺局部注射免疫抑制劑可提高甲亢的緩解率，降低其復(fù)發(fā)率。本研究觀察了該療法對(duì)復(fù)發(fā)性Graves病的療效，是對(duì)既往研究的補(bǔ)充。

免疫抑制劑局部注射治療復(fù)發(fā)性甲亢的療效較肯定，藥物直接集中作用于發(fā)病器官，劑量小，甲亢癥狀得以較快緩解，抗體大部分轉(zhuǎn)陰，并可降低復(fù)發(fā)率，增加治愈率，治療無(wú)明顯毒副作用，未觀察到嚴(yán)重并發(fā)癥，且操作簡(jiǎn)便，病人痛苦小，可作為臨床治療Graves病以及甲亢術(shù)前準(zhǔn)備或I131放療前準(zhǔn)備的另一有效方法，值得在臨床廣泛推廣應(yīng)用。目前，探索短療程、高治愈率、低復(fù)發(fā)率且不以甲狀腺功能減退癥為代價(jià)的療法是Graves病的主要研究方向，本課題組將進(jìn)一步探索其最佳治療方案。

［1］ Weetman A P.Graves’disease［J］.N Engl J Med，2000，343（17）：1236－1248.

［2］ Mazza E，Carlini M，F(xiàn)lecchia D，et al.Long－term follow－up of patients with hyperthyroidism due to Graves’disease treated with methimazole.Comparison of usual treatment schedule with drug discontinuation vs continuous treatment with low methimazole doses：a retrospective study［J］.J Endocrinol Invest，2008，31（10）：866－872.

［3］ Chung Y J，Lee B W，Kim J Y，et al.Continued suppression of serum TSH level may be attributed to TSH receptor antibody activity as well as the severity of thyrotoxicosis and the time to recovery of thyroid hormone in treated euthyroid Graves’patients［J］.Thyroid，2006，16（12）：1251－1257.

［4］ 劉志民，顧明君，鄒俊杰，等.免疫抑制劑局部注射治療彌漫性甲狀腺腫伴甲亢的療效觀察［J］.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，23（3）：308－310.

Liu ZhiMin，Gu MingJun，Zou JunJie，et al.Topical intrathyroid injection of immunosuppressive agents in treatment of Graves’disease［J］.Acad J Sec Mil Med Univ，2002，23（3）：308－310.In Chinese with English abstract.

［5］ 劉志民，顧明君，鄒俊杰，等.免疫抑制劑等藥物局部注射治療甲狀腺功能亢進(jìn)的療效及安全性研究［J］.上海醫(yī)學(xué)，2003，26（1）：18－20.

Liu ZhiMin，Gu MingJun，Zou JunJie，et al.Investigation on the efficacy and safety of local intrathyroid injection of immunosurpressive agents in treatment of hyperthyroidism［J］.Shanghai Med J，2003，26（1）：18－20.In Chinese with English abstract.

［6］ Pearce E N，Hennessey J V，McDermott M T.New American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists guidelines for thyrotoxicosis and other forms of hyperthyroidism：significant progress for the clinician and a guide to future research［J］.Thyroid，2011，21（6）：573－576.

［7］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》編寫組.中國(guó)甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺功能亢進(jìn)癥［J］.中華內(nèi)科雜志，2007，46（10）：876－882.

Writing group of guidelines for diagnosis and treatment of thyroid diseases in China，Branch of Endocrinology，Chinese Medical Association.Guidelines for diagnosis and treatment of thyroid diseases：hyperthyroidism［J］.Chin J Intern Med，2007，46（10）：876－882.In Chinese.

［8］ Matthews D C，Syed A A.The role of TSH receptor antibodies in the management of Graves’disease［J］.Eur J Intern Med，2011，22（3）：213－216.

［9］ Grbovic L，Radenkovic M.Therapeutic use of glucocorticoids and immunosuppressive agents［J］.Srp Arh Celok Lek，2005，133（Suppl 1）：67－73.

［10］ Iukina Glu，Nevorotin A I，Bykov V L.Ultrastructural and metabolic characteristics of the thyrocytes exposed to cyclophosphane［J］.Morfologiia，2004，125（1）：66－71.

［11］ Ruggeri R M，Barresi G，Sciacchitano S，et al.Immunoexpression of the CD30ligand／CD30and IL－6／IL－6Rsignals in thyroid autoimmune diseases［J］.Histol Histopathol，2006，21（3）：249－256.