阿司匹林維生素C泡騰片的處方工藝研究

徐 健，李 巖（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院藥學(xué)部，哈爾濱150001）

阿司匹林維生素C泡騰片由阿司匹林和維生素C組成。阿司匹林為非甾體抗炎藥，通過抑制前列腺素的合成產(chǎn)生解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用［1］。維生素C具有一定程度降低毛細(xì)血管通透性、加速血液凝固、促進(jìn)鐵在腸內(nèi)吸收、增加機(jī)體的免疫功能等作用［2］。泡騰片為一種促進(jìn)藥物快速崩解釋放的劑型，其崩解速度快、藥物分散均勻、溶出好、起效快，具有攜帶、使用方便，水中分布均勻，生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，兼具有固體制劑和液體制劑的特點(diǎn)。本研究參照德國拜耳公司產(chǎn)品拜阿司匹林加維生素C（Bayaspirin plus C）泡騰片規(guī)格（每片含阿司匹林400mg，維生素C 240mg），對阿司匹林維生素C泡騰片的處方及制備工藝進(jìn)行了研究。

1 儀器和試藥

1.1 儀器 單沖壓片機(jī)（北京國藥龍立科技有限公司）；ZRS智能型溶出儀（天津大學(xué)無線電廠）；AG－285電子分析天平、恒溫干燥箱（上海躍進(jìn)醫(yī)療儀器廠）；250FS型藥物穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)箱（北京蘭貝石恒溫技術(shù)有限公司）；Waters 600高效液相色譜儀（美國Waters公司）；Diamonsil C18色譜柱（美國迪馬公司）。

1.2 試藥 阿司匹林（新華制藥廠）；維生素C（東北制藥總廠）；枸櫞酸（四川金山藥業(yè)有限公司）；碳酸氫鈉（天津市北方天醫(yī)化學(xué)試劑廠）；乳糖（常州市朗生生物工程有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP K30，合肥天健化工有限公司）；阿司帕坦（山東聊城安信藥用輔料有限公司）；其他試劑均為分析純，水為純化水。阿司匹林維生素C泡騰片由哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院藥學(xué)部自制，批號100901、100902、100903、101001、101002、101003。

2 方法和結(jié)果

2.1 泡騰劑的選擇 結(jié)合文獻(xiàn)［3］確定以枸櫞酸為酸源。堿源選擇時(shí)，為提高泡騰片的穩(wěn)定性，對碳酸氫鈉進(jìn)行熱處理，并將熱處理過的碳酸氫鈉作為堿源。具體方法如下：稱取200g碳酸氫鈉粉末平鋪放置于烘箱，厚約5mm，在100℃下鼓風(fēng)加熱30min，再次稱重并計(jì)算，推斷約有10%的碳酸氫鈉轉(zhuǎn)化成碳酸鈉。

2.2 黏合劑的選擇 選擇水溶性好且黏度適宜的PVP K30作為黏合劑。

2.3 阿司匹林維生素C泡騰片的處方 阿司匹林400mg；維生素C 240mg；熱處理的碳酸氫鈉1.09g（由1.153 8g碳酸氫鈉加熱處理得到）；枸櫞酸570mg；乳糖490mg；PVP K3050mg；滑石粉200mg；阿司帕坦10mg，共計(jì)3.05g／片。

2.4 工藝選擇 本研究分別采用了片劑常用的制備工藝，包括濕法制粒、非水制粒、干法制粒、粉末直接壓片等［4］。預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。結(jié)果顯示，濕法制粒黏沖現(xiàn)象嚴(yán)重，制得的泡騰片表面有花斑，且穩(wěn)定性差；非水制粒制得的泡騰片硬度合格，崩解完全，但仍然存在黏沖和穩(wěn)定性差的問題；粉末直接壓片制得的泡騰片由于輔料的流動性和可壓性差，有黏沖現(xiàn)象，且重量差異大，故不采用。本處方采用干法制粒壓片法，改善了物料流動性和可壓性，在嚴(yán)格控制溫度和濕度（溫度＜20℃，相對濕度＜45%）的條件下，制得的泡騰片硬度合格，崩解完全，溶解性良好，無不溶殘留物，外觀光滑完整。

表1 不同制備工藝制得的阿司匹林維生素C泡騰片質(zhì)量比較Table 1 Comparison of quality of aspirin and vitamin C effervescent tablets prepared by different technologies

2.5 制備工藝 將阿司匹林、維生素C、經(jīng)過熱處理的碳酸氫鈉、枸櫞酸、乳糖、PVP K30和阿司帕坦按比例混合均勻，放入壓片機(jī)中壓成大片，再將大片粉碎成小顆粒，過12目篩整粒，再過40目篩篩除細(xì)粉，加入潤滑劑滑石粉混合均勻，在相對濕度＜45%，溫度＜20℃的環(huán)境中壓片，即得。

2.6 產(chǎn)品質(zhì)量檢查 分別取同樣方法連續(xù)制備的阿司匹林維生素C泡騰片進(jìn)行常規(guī)檢驗(yàn)和穩(wěn)定性考察，阿司匹林和維生素C含量測定方法參照文獻(xiàn)［5］及《中華人民共和國藥典》2010版二部［6］。色譜條件：色譜柱為Diamonsil C18柱（250mm× 4.6mm，5μm）；流動相為甲醇－20mmol／L磷酸二氫鉀緩沖溶液（35∶65，磷酸調(diào)pH至3.0）；流速1.0ml／min；檢測波長280nm；進(jìn)樣量10μl。常規(guī)檢查結(jié)果見表2。結(jié)果表明，阿司匹林維生素C泡騰片外觀、含量、崩解時(shí)限等指標(biāo)均無明顯變化，符合《中華人民共和國藥典》2010年版規(guī)定。將阿司匹林維生素C泡騰片用鋁箔袋密封包裝后進(jìn)行抽真空處理，放置在溫度（40±2）℃，相對濕度（75± 5）%的環(huán)境中6個(gè)月，于1、2、3、6月末分別取樣進(jìn)行考察［6］，結(jié)果見表3。與初始值比較，3批泡騰片在外觀、崩解時(shí)限和含量等方面均無明顯變化，說明自制阿司匹林維生素C泡騰片的穩(wěn)定性良好。

表2 3批阿司匹林維生素C泡騰片質(zhì)量常規(guī)檢查結(jié)果Table 2 Results of routine quality tests of three batches of aspirin and vitamin C effervescent tablets

表3 3批阿司匹林維生素C泡騰片穩(wěn)定性考察結(jié)果Table 3 Results of stability study of three batches of aspirin and vitamin C effervescent tablets

3 討 論

泡騰片是入水后會產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w從而迅速溶解的一種特殊劑型，由于藥物起效迅速，生物利用度高，攜帶方便且成本低，近年發(fā)展較快。由于泡騰片的特殊性，制備時(shí)需要加入特殊的泡騰劑輔料包括酸源和堿源等，而選擇恰當(dāng)?shù)呐蒡v劑輔料正是制備質(zhì)量合格的泡騰片的關(guān)鍵。

本研究中泡騰片的酸源選擇口感和溶解性均較好且價(jià)格較為便宜的枸櫞酸。泡騰片的堿源最為常用的是碳酸氫鈉和碳酸鈉，碳酸氫鈉由于其產(chǎn)氣迅速，溶解速度快而更為常用。普通碳酸氫鈉作為堿源最大的缺點(diǎn)是制成的泡騰片穩(wěn)定性差。為了解決此問題，作者借鑒了美國SPI公司生產(chǎn)的名為“Effer－soda”（泡騰蘇打）的特殊輔料的制備方法。Effer－soda是一種經(jīng)過熱處理的穩(wěn)定性極高的特制碳酸氫鈉，它的表面約有10%的碳酸氫鈉轉(zhuǎn)化成了碳酸鈉。該產(chǎn)品表面的碳酸鈉僅吸收空氣中少量的水分，從而大大改善了制劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性。該產(chǎn)品呈非常均勻的球形，故其流動性、可壓性均良好，適用于粉末直接壓片。Effer－soda的缺點(diǎn)就是價(jià)格較貴，易導(dǎo)致大規(guī)模生產(chǎn)成本過高。本研究借鑒Effersoda的制備方法，對普通碳酸氫鈉進(jìn)行了熱處理加工。經(jīng)過反復(fù)實(shí)驗(yàn)和計(jì)算，發(fā)現(xiàn)在100℃條件下鼓風(fēng)加熱30min可使碳酸氫鈉粉末均勻受熱，經(jīng)過稱重和換算可以推斷碳酸氫鈉顆粒表面約有10%的碳酸氫鈉轉(zhuǎn)化為碳酸鈉，且經(jīng)過熱處理的碳酸氫鈉流動性有了明顯改善。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，使用經(jīng)過熱處理的碳酸氫鈉為堿源制成的泡騰片穩(wěn)定性良好，可使生產(chǎn)成本大幅度降低。

本研究所使用的原輔料均為國產(chǎn)品，成本低，存在流動性和可壓性差的問題，故不適合粉末直接壓片。采用干法制粒制備工藝，可使顆粒流動性和可壓性大大提高，又可降低成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。由于泡騰片對濕氣敏感，吸濕性強(qiáng)，故在制備過程中應(yīng)嚴(yán)格控制環(huán)境溫度和濕度，一般應(yīng)將環(huán)境的相對濕度控制在45%以下，溫度控制在20℃以下。

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