代謝綜合征患者剩留血管風(fēng)險(xiǎn)研究進(jìn)展

左培媛，楊群芳，雷映紅，陳星霖，劉承云

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院，武漢430022)

代謝綜合征(MS)是以糖代謝異常(糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損)、高血壓、血脂異常、中心性肥胖等多種主要疾病或危險(xiǎn)因素在個(gè)體聚集為特征的一組臨床癥候群［1］。隨著生活水平提高和人口老齡化，MS世界范圍內(nèi)的患病率逐年增加。2010年Mottillo的一項(xiàng)薈萃分析顯示代謝綜合征患者心腦血管疾病發(fā)病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)均明顯高于無代謝綜合征人群［2］。當(dāng)前防治心腦血管疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療強(qiáng)調(diào)多因素干預(yù)使低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血壓、血糖達(dá)到推薦目標(biāo)［3-4］。然而，盡管我們努力使 LDL-C、血壓、血糖達(dá)標(biāo)以預(yù)防代謝綜合征患者發(fā)生心血管事件，但MS患者大血管事件(包括心肌梗死和卒中)和微血管并發(fā)癥(視網(wǎng)膜、腎臟和外周神經(jīng)病變)仍然持續(xù)存在，將之稱為剩留血管風(fēng)險(xiǎn)，其中以致動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常與剩留血管風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系最為密切。

1 致動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常與剩留血管風(fēng)險(xiǎn)

MS患者血脂異常的主要特點(diǎn)是致動(dòng)脈粥樣硬化性的脂質(zhì)三聯(lián)征［5］，即小而致密低密度脂蛋白膽固醇(sLDL)和三酰甘油(TG)升高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低，常合并載脂蛋白 B(apoB)水平升高及非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)升高［6］。大量研究已證實(shí)強(qiáng)化降低LDL-C水平能使MS患者受益，但即使每天給予阿托伐他汀80 mg，嚴(yán)格控制 LDL-C 均值達(dá) 1.99 mmol/L，5年內(nèi)仍然有50%～60%患者發(fā)生心血管疾病(CVD)事件［7］。因此為降低剩留風(fēng)險(xiǎn)，MS患者致動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常的各項(xiàng)指標(biāo)均應(yīng)予以重視。

1.1 TG、HDL-C與剩留血管風(fēng)險(xiǎn) 高TG血癥是MS患者最常見的血脂異常，這是由于MS患者常伴有胰島素抵抗，胰島素抵抗使脂肪細(xì)胞釋放過多的游離脂肪酸進(jìn)入血液，使TG的合成和儲(chǔ)存增加所致。高TG血癥的同時(shí)常常伴有低HDL-C，這與膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白促進(jìn)膽固醇酯從富含TG的脂蛋白向HDL轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。臨床研究中，高TG和低HDL-C都被證明是獨(dú)立于LDL-C水平的CVD預(yù)測(cè)因子［8］。

PROVE IT-TIMI 22 Trial研究［9］顯示，在接受他汀治療的過程中，低水平TG減少CHD風(fēng)險(xiǎn)的作用獨(dú)立于LDL-C水平。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理調(diào)整LDL-C及其他影響因素，TG每減少0.11 mmol/L，復(fù)合終點(diǎn)事件(死亡，心肌梗死以及急性冠脈綜合征)發(fā)生率減小1.6%(P＜0.01)。除了以上大血管剩留風(fēng)險(xiǎn)，在引起微血管病變的剩留風(fēng)險(xiǎn)方面，高TG和富含TG的低密度脂蛋白(VLDL)與蛋白尿的進(jìn)展相關(guān)，高TG與2型糖尿病患者的微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)［10］。高TG被認(rèn)為是增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)因子，且視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度與TG正相關(guān)與HDL-C負(fù)相關(guān)［11］。

單獨(dú)就HDL-C而言，有整合分析研究顯示，患者在接受他汀治療時(shí)HDL-C水平升高與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率減少有相關(guān)性［12］。隨后，一項(xiàng)TNT研究［13］分析發(fā)現(xiàn)，在消除其他危險(xiǎn)因素時(shí)(包括基線LDL-C)，HDL-C水平是主要心血管事件有意義的預(yù)測(cè)因素(HR:0.75，95%CI:0.60－0.95，P=0.04)。并進(jìn)一步證實(shí)即使強(qiáng)化治療達(dá)到低水平LDL-C(＜1.81 mmol/L)，低 HDL-C 水平組的主要心血管事件5年發(fā)生率仍比高HDL-C組患者高(P=0.03)。然而也有來自于臨床大樣本實(shí)驗(yàn)的不同聲音，一項(xiàng)于2010年發(fā)表的JUPITER相關(guān)分析結(jié)果顯示［14］，對(duì)分別給予每天20 mg羅蘇伐他汀和安慰劑的心血管高危人群，給予安慰劑組的HDL-C基線水平和治療水平均與心血管風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān)(P=0.039、P=0.047)。而給予羅蘇伐他汀組的 HDL-C基線水平和治療水平均與心血管風(fēng)險(xiǎn)無相關(guān)性(P=0.82、P=0.97，)。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)是:LDL-C＜3.37 mmol/L、hsCRP≥2 mg/L 并排除糖尿病和既往有心血管疾病史的心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)人群，與前文［13］中二級(jí)預(yù)防人群的納入標(biāo)準(zhǔn)不同，而且除了HDL-C濃度之外HDL顆粒數(shù)目也可以代表HDL的作用，因此，當(dāng)強(qiáng)化治療控制LDL-C處于低水平時(shí)，HDL-C與CHD風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系還有待于統(tǒng)一納入標(biāo)準(zhǔn)以及檢測(cè)指標(biāo)更全面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，但從以上所有實(shí)驗(yàn)結(jié)果中可以肯定的是HDL-C是心血管事件強(qiáng)有力的負(fù)性預(yù)測(cè)因子。

1.2 低密度脂蛋白顆粒數(shù)目(LDL-P)與剩留血管風(fēng)險(xiǎn) 長(zhǎng)期以來，LDL-C指標(biāo)被廣泛證實(shí)可以作為標(biāo)準(zhǔn)臨床治療目標(biāo)，然而當(dāng)LDL-C相同時(shí)，低密度脂蛋白顆粒(LDL-P)數(shù)目的差異卻不能被發(fā)現(xiàn)。我們知道LDL-P的核心由膽固醇和三酰甘油組成，周圍主要由apoB作為載脂蛋白的磷脂包圍。而LDLC是指LDL-P中包含的膽固醇。LDL-P中心的膽固醇和三酰甘油是根據(jù)個(gè)體生活方式及脂質(zhì)代謝或治療而改變的，相同的LDL-P不代表LDL-C相同，反之亦然。

Framingham心臟研究［15］發(fā)現(xiàn)MS患者隨著代謝異常項(xiàng)目的增多，sLDL增多，大而疏松的LDL減少，繼而LDL-P增加，apoB增加，但LDL-C幾乎不受影響。這是由于sLDL比大顆粒LDL的膽固醇含量少，且MS患者sLDL增加與大顆粒LDL減少不成比例所致。此項(xiàng)研究還指出雖然sLDL對(duì)診斷MS較為敏感和特異，但其數(shù)目多少對(duì)CVD發(fā)病率并無明顯影響。多項(xiàng)試驗(yàn)證明LDL-P比傳統(tǒng)的LDL-C更能有效預(yù)測(cè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)LDL顆粒數(shù)目與CVD發(fā)生率的關(guān)聯(lián)性是LDL-C的兩倍［16］。2009年一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的前瞻性研究［17］發(fā)現(xiàn)MS患者經(jīng)他汀誘導(dǎo)治療后LDL-C的下降程度不與LDL顆粒下降程度平行(P=0.07)，這似乎在提示我們當(dāng)MS患者的LDL-C在同一水平時(shí)，LDL-P應(yīng)作為剩留風(fēng)險(xiǎn)考慮因素。

1.3 apoB、non-HDL-C與剩留血管風(fēng)險(xiǎn) 在MS患者中，LDL-C往往是正?；騼H輕度升高，而apoB和non-HDL-C升高顯著［6］。apoB含量可以基本代表致動(dòng)脈粥樣硬化血脂顆粒總量(VLDL、IDL、LDL)，每個(gè) VLDL、IDL、LDL顆粒均含有一分子 apoB。Non-HDL-C是間接通過TC減去HDL-C所得的數(shù)值。因此與LDL-C相比，non-HDL-C可以代表所有致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白，包括LDL-C、VLDL-C、IDL-C和乳糜微粒。從以上定義我們不難發(fā)現(xiàn)non-HDL-C與apoB緊密相關(guān)，且多項(xiàng)試驗(yàn)［18］也證實(shí)兩者均可以作為比LDL-C更精確的CV風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。與apoB相比，non-HDL-C的優(yōu)勢(shì)在于更容易檢測(cè)。不僅如此，更有實(shí)驗(yàn)提出在藥物進(jìn)行脂質(zhì)干預(yù)研究中，non-HDL-C減少水平與CHD風(fēng)險(xiǎn)成等比例減少，且non-HDL-C預(yù)測(cè)CHD風(fēng)險(xiǎn)的效力是LDL-C的兩倍［19-20］。因此，apoB、non-HDL-C 均應(yīng)被作為血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的參考指標(biāo)。

2 剩留血管風(fēng)險(xiǎn)的藥物治療探索

MS患者致動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常是導(dǎo)致心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的重要因素，他汀類是當(dāng)前防治高TC血癥和動(dòng)脈粥樣硬化疾病非常重要的藥物，但以他汀類藥物為主的調(diào)脂治療并不能完全消除LDL-C外其余脂質(zhì)譜的異常。因此貝特類藥物、煙酸類藥物以及貝特或煙酸聯(lián)合他汀治療措施備受關(guān)注。

2.1 貝特類藥物治療 貝特類藥物在許多大型臨床試驗(yàn)中被證明有1.5% ～7.4%不等的升高HDL-C作用［21］。一篇薈萃分析［22］顯示菲諾貝特能使血漿TG平低36%，LDL-C平均降低8%，HDL-C水平平均升高10%。因?yàn)樨愄仡愃幬锿瑫r(shí)有降低HDL-C和升高TG這兩項(xiàng)MS指標(biāo)的作用，且有研究發(fā)現(xiàn)非諾貝特還具有降低血清炎癥因子的作用［23］，提示貝特類藥物可能對(duì)于防治MS患者CVD風(fēng)險(xiǎn)有較佳效果。2008年，針對(duì)FIELD研究人群的CVD風(fēng)險(xiǎn)與代謝綜合征組分的預(yù)設(shè)分析發(fā)現(xiàn)，存在MS或具有MS某一組分的人群，CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較無MS人群高3%(P＜0.01)，存在致動(dòng)脈粥樣硬化血脂譜人群的CVD事件發(fā)生率最高，而非諾貝特治療減少了這些患者27%的心血管事件。有明確糖尿病性血脂異常譜的患者，非諾貝特治療5年即可使23例患者避免一次心血管事件的發(fā)生。微血管剩留風(fēng)險(xiǎn)也可以被非諾貝特減少，在FIELD研究平均5年的隨訪中，非諾貝特治療可減少和微血管疾病相關(guān)的截肢風(fēng)險(xiǎn)47%(P=0.025)，降低因糖尿病視網(wǎng)膜病變接受激光治療風(fēng)險(xiǎn) 79%(P=0.004)［24］。

在與他汀類藥物聯(lián)合治療效果上，2007年公布的中國(guó)成年人血脂防治指南［25］認(rèn)為他汀和貝特聯(lián)合使用適用于有致動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常的治療，尤其在MS或糖尿病伴有血脂異?；颊?。2010年揭曉的ACCORD研究［26］結(jié)果顯示，雖然對(duì)于已經(jīng)接受他汀類藥物治療的2型糖尿病患者，不加選擇地常規(guī)加用非諾貝特不能降低其心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率，然而對(duì)于其中的致動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常亞組，非諾貝特聯(lián)合他汀藥物治療組較之單用他汀藥物組主要心血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低達(dá)31%，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降4.9%(P=0.06)。ACCORD研究同時(shí)也證明了他汀類和非諾貝特聯(lián)合使用并沒有顯著增加肌纖維溶解、靜脈血栓或胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 煙酸類藥物治療 現(xiàn)有的調(diào)脂藥物中煙酸類藥物升高HDL-C的幅度最大，可以提高HDL-C水平15% ～35%，降低TG水平20% ～50%，煙酸還有獨(dú)特的降低脂蛋白(a)的作用［27］。從現(xiàn)有資料看來與貝特類藥物相比，煙酸在升高HDL-C、降低 LP(a)、TC/HDL-C和纖維蛋白原方面效果較好。在與他汀類藥物聯(lián)合用藥的研究方面，HATS［28］研究發(fā)現(xiàn)這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和血管重建術(shù)的比例。近幾年多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)顯示了聯(lián)合使用他汀和煙酸類藥物可以減少動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。研究［28］顯示，安慰劑組平均冠狀動(dòng)脈狹窄進(jìn)展3.9%，而煙酸加辛伐他汀治療組消退 0.4%，臨床事件相對(duì)減少 60%。2009年ARBITER6［29］研究結(jié)果顯示，對(duì)于已長(zhǎng)期接受他汀類藥物治療LDL-C已達(dá)標(biāo)(＜2.6 mmol/L)的冠心病患者，加用煙酸緩釋片2000mg/d，治療14月后，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度減少0.0142 mm，煙酸組臨床事件發(fā)生率也較低，統(tǒng)計(jì)學(xué)為臨界指標(biāo)。但該項(xiàng)試驗(yàn)提早終止，藥物療效估計(jì)不一定準(zhǔn)確，且所采用的經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度作為冠心病的替代終點(diǎn)指標(biāo)尚存較大爭(zhēng)議。2011年終止的備受關(guān)注的大型AIM-HIGH研究［30］共納入3414例HDL-C水平低的穩(wěn)定型冠心病患者，給予辛伐他汀40～80 mg/d，將LDL-C維持在 1.03～2.07 mmol/L，患者隨機(jī)加用 1500～2000 mg/d緩釋型煙酸或安慰劑，以明確辛伐他汀/煙酸聯(lián)合治療方案對(duì)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的降低作用是否強(qiáng)于辛伐他汀單藥治療。結(jié)果顯示，隨訪2年時(shí)的HDL膽固醇較基線時(shí)的0.91 mmol/L升高了25%，三酰甘油降低29%，LDL膽固醇較基線時(shí)的1.91 mmol/L降低12%。平均隨訪3年后，煙酸組與對(duì)照組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率基本相同(16.4%、16.2%)，該研究由于這一無效結(jié)果而提前終止?？梢姛熕釋?duì)血脂確有改善作用，但臨床上仍然缺乏足夠的證據(jù)支持煙酸類藥物的大規(guī)模使用以及HDL-C目標(biāo)水平的臨床指南。我們期待設(shè)計(jì)合理的HPS2-THRIVE研究能為臨床醫(yī)生提供緩釋型煙酸制劑療效與安全性的客觀且可信的證據(jù)，這一國(guó)際大型臨床研究預(yù)期入組2.5萬例高危心臟病和腦卒中患者，接受基線辛伐他汀(40 mg)或依折麥布/辛伐他汀(10/40 mg)后入組，隨機(jī)給予緩釋型煙酸(2 g)/拉羅匹侖緩釋片或安慰劑，至少隨訪4年，這一實(shí)驗(yàn)的中期結(jié)果將于2012年末公布。

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