基于脾虛濕盛病機的類風濕關節(jié)炎“從脾論治”研究

萬磊，劉健，程園園，劉磊，馮云霞

(1.湖北中醫(yī)藥大學，武漢430065;2.安徽中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院;3.安徽中醫(yī)學院)

類風濕關節(jié)炎(RA)是以周圍關節(jié)對稱性、慢性全身性的自身免疫性疾病，屬于中醫(yī)學“痹證”范疇。大量的臨床觀察和實驗研究發(fā)現(xiàn)，RA的中醫(yī)學病機為“脾胃虛弱、濕濁內生，氣血不足、營衛(wèi)失調，痰瘀互結，脈絡阻滯”，中醫(yī)證候呈現(xiàn)脾“虛濕盛、虛實夾雜”的臨床特征［1-3］。“氣血不足、營衛(wèi)失調、正氣不足”是RA發(fā)病的內在因素，脾胃虛弱在本病發(fā)生發(fā)展過程中占有重要地位。脾虛運化無力，氣血生化之源不足，筋骨血脈失于調養(yǎng)，發(fā)為痹病。依據(jù)“從脾論治”原則擬定的具有“健脾化濕通絡”功效的中藥復方“新風膠囊”(由薏苡仁、黃芪、蜈蚣、雷公藤等組成)應用于臨床，取得了滿意的臨床療效。

1 臨床研究

1.1 健脾化濕通絡法治療RA的療效觀察 研究表明［4-10］，通過對600例RA患者臨床觀察，新風膠囊治療RA的總有效率與雷公藤對照組基本相似。健脾化濕通絡中藥復方新風膠囊在改善患者關節(jié)晨僵、關節(jié)疼痛、腫脹、壓痛等，提高關節(jié)功能等方面的作用與雷公藤多苷片對照組相近;且新風膠囊組和雷公藤多苷片組的止痛起效時間及消腫起效時間基本相同。而新風膠囊能顯著降低RA患者疲倦乏力、少氣懶言、關節(jié)重著、大便稀溏、食欲減退、食后腹脹的積分值，改善脾虛濕盛癥狀;新風膠囊在改善患者整體癥狀、減少藥物的不良反應(如食欲減退、惡心、嘔吐等)方面優(yōu)于雷公藤多苷片組及甲氨蝶呤組。

1.2 健脾化濕通絡法對RA貧血的影響 臨床研究發(fā)現(xiàn)，RA患者存在紅細胞(RBC)、血色素(Hb)的降低，可出現(xiàn)倦怠乏力、面色蒼白或萎黃、唇甲色淡、心悸多夢等氣血不足的表現(xiàn)。通過新風膠囊干預后，新風膠囊能改善實驗室指標(RBC、Hb)和整體癥狀(倦怠乏力、面色蒼白等)，還能升高血清鐵含量及調節(jié)血清促紅細胞生成素(EPO)水平［5］。

1.3 健脾化濕通絡法對RA血小板病變的影響研究發(fā)現(xiàn)［6-7］，活動期RA患者血小板參數(shù)PLT、PCT顯著升高，血小板超微結構明顯破壞，且與活化指標P-選擇素(Ps)，室驗室指標如ESR、CRP、IgG及關節(jié)疼痛、關節(jié)腫脹、關節(jié)壓痛和晨僵時間具有相關性。經(jīng)新風膠囊治療后，RA患者血小板的超微結構改善，Ps表達下降，關節(jié)局部癥狀改善，炎癥活動性指標下降，提示新風膠囊可以減輕RA滑膜炎癥，從而延緩病情的進展［8-9］。

1.4 健脾化濕通絡法對RA補體調節(jié)蛋白的影響新風膠囊干預后，RA患者關節(jié)局部癥狀、炎癥指標改善的同時，CR1和 CD59明顯升高［10］，提示新風膠囊能調節(jié)體內過亢的自身免疫反應，從而減少補體對自身細胞的攻擊。

1.5 健脾化濕通絡法對RA患者T細胞免疫的影響 研究表明［11］在活動期180例RA患者外周血CD4+CD25+CD127loTreg數(shù)量及占CD4+T細胞比例均低于正常組。而新風膠囊能降低CD4+，升高CD8+，使CD4+/CD8+維持在正常的水平，同時，新風膠囊治療后CD4+CD25+CD127loTreg表達水平較治療前和對照組提高［12-14］。

1.6 健脾化濕通絡法對RA脂質代謝的影響 通過對120例RA患者脂質的代謝研究發(fā)現(xiàn)，RA患者在出現(xiàn)關節(jié)疼痛、關節(jié)腫脹、關節(jié)壓痛時，出現(xiàn)血脂異常，表現(xiàn)為前蛋白(PA)、高密度脂蛋白(HDL)、載脂蛋白A1(Apo-A1)、載脂蛋白B(Apo-B)降低。研究發(fā)現(xiàn)，新風膠囊治療后，RA患者 PA、HDL、Apo-A1、Apo-B顯著升高，而對照組(正清風痛寧)除PA顯著升高外其余均無顯著變化。與對照組相比，新風膠囊組PA顯著增高，且在改善關節(jié)疼痛、關節(jié)腫脹、關節(jié)壓痛和晨僵時間顯著優(yōu)于對照組［14-16］。

1.7 健脾化濕通絡法對RA肺功能的影響 有研究發(fā)現(xiàn)，通過健脾化濕通絡中藥復方新風膠囊干預后，RA 患者肺功能 MVV、IC、MVV、FEF25、FEF50、PEF均明顯升高，且優(yōu)于對照組(正清風痛寧)［13，17］。

1.8 健脾化濕通絡法對RA心功能的影響 通過對128例RA患者心電圖觀察，發(fā)現(xiàn)心電圖異常者占29.69%，其中ST-T變化占57.90%，傳導阻滯占23.69%，頻發(fā)室早、左室高電壓占7.90%。進一步通過心臟彩色多普勒超聲發(fā)現(xiàn)，280例RA患者心功能常率最高的為左室舒張功能下降并主閉(20.6%)，單純左室舒張功能下降(17.6%);左心房舒張期內徑(LVDd)、室間隔厚度(IVST)、舒張晚期血流峰值流速/A峰顯著升高。通過中藥復方新風膠囊治療后，RA患者胸悶氣短，身疲乏力癥狀明顯改善，其心功能水平明顯提高［18-19］。

2 實驗研究

2.1 健脾化濕通絡中藥新風膠囊能維持免疫平衡實驗研究表明，新風膠囊通過恢復或維持脾臟、胸腺正常的結構和功能而調節(jié)細胞免疫反應，進而減少免疫球蛋白、類風濕因子的產生和免疫復合物的形成，減少細胞活性物質在滑膜的沉積［20-22］。

2.2 健脾化濕通絡中藥新風膠囊能降低血管通透性 經(jīng)健脾化濕通絡藥新風膠囊治療后，隨著關節(jié)炎指數(shù)的改善，IL-1、TNF-α 及 VEGF下降，IL-4、IL-10上升，說明新風膠囊通過下調 IL-1、TNF-α、VEGF，上調IL-4、IL-10，調節(jié)細胞因子網(wǎng)絡，從而抑制了細胞因子的促炎效應，增強了細胞因子的抗炎效應，降低血管通透性，而起到改善AA大鼠關節(jié)病變的作用［23］。

2.3 健脾化濕通絡中藥新風膠囊能調節(jié)滑膜、胸腺細胞凋亡 有研究顯示，經(jīng)新風膠囊治療后，AA大鼠滑膜Fas、Fas-L基因表達增加、Bcl-2基因表達減少，滑膜、胸腺淋巴細胞凋亡率顯著升高，從而促進滑膜細胞凋亡，減少了進入外周循環(huán)的淋巴細胞數(shù)，相應地減少了自身反應淋巴細胞數(shù)量，進而抑制了自身免疫反應［24］。

2.4 健脾化濕通絡中藥新風膠囊能調節(jié)TGF-β1/Smads信號通路 有研究發(fā)現(xiàn)，AA大鼠中Ⅰ型TGF-β 受體(TβRⅠ)、Smad3 明顯升高，Smad7降低;通過新風膠囊干預后，新風膠囊組大鼠TGF-β1、Smad3 明顯降低，Smad7 明顯升高［25］。

2.5 健脾化濕通絡中藥新風膠囊能調節(jié)Notch信號通路 Notch通過其配體與受體的相互作用，調控細胞的分化、增殖和凋亡。Notch有Notch1-4四種受體，Delta1、Delta3、Delta4 及 Jagged1、Jagged2 五種配體，相鄰的細胞可以通過Notch配體與受體的結合傳遞 Notch信號。研究發(fā)現(xiàn)，AA大鼠中Notch1、Jagged1、Jagged2的表達較健康對照組顯著降低，Notch3、Notch4、Delta1的表達顯著升高。新風膠囊組較模型對照組大鼠Notch1、Jagged1、Jagged2顯著升高，Notch3、Notch4、Delta1降低;說明經(jīng)新風膠囊干預后，上調Notch1、Jagged1、Jagged2的表達，下調Notch3、Notch4、Delta1的表達，調節(jié)Notch信號傳導通路，改善AA大鼠關節(jié)局部癥狀［26］。

2.6 健脾化濕通絡中藥新風膠囊能調節(jié)調節(jié)T細胞、FoxP3的表達 有研究發(fā)現(xiàn)，新風膠囊組大鼠外周血 CD4+CD25+Treg、FoxP3mRNA及 FoxP3蛋白表達高于模型組，說明FoxP3促進CD4+CD25-T細胞向CD4+CD25+Treg轉化，同時抑制CD4+CD25+Treg進一步分化，釋放大量抑制性細胞因子，抑制關節(jié)的炎性反應，從而延緩炎癥介質對關節(jié)組織細胞的進一步損害［25，27］。

2.7 健脾化濕通絡中藥新風膠囊能調節(jié)血管活性肽和神經(jīng)遞質 動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，AA大鼠的HR、HI、左室收縮末壓(LVSP)、左室舒張末壓(LVEDP)顯著升高，左室內壓上升/下降最大速率(±dp/dtmax)顯著下降。新風膠囊能降低AA大鼠的HR、HI、LVSP、LVEDP、+dP/dtmax，升高-dp/dtmax，從而增強心肌收縮力和射血功能進而改善AA的心功能。進一步研究發(fā)現(xiàn)新風膠囊改善RA心功能的機制:降低外周血中神經(jīng)遞質5-HT的釋放，以調節(jié)心率;調節(jié)血管活性肽ET-1與CGRP的平衡，改善心肌缺血、代謝紊亂和心肌細胞增殖;降低血清中BNP及心臟BNPmRNA的表達水平，改善AA大鼠的心功能［28］。

2.8 健脾化濕通絡中藥新風膠囊能調節(jié)神經(jīng)-內分泌-免疫網(wǎng)絡 有實驗顯示，通過新風膠囊干預后，XFC組大鼠的自主活動次數(shù)顯著增加、跳臺錯誤次數(shù)明顯減少、大鼠跳下平臺的時間(SDL)延長、反應時間(EL)縮短，抑制性氨基酸γ-氨基丁酸(GABA)含量降低，谷氨酸/γ-氨基丁酸(GLU/GABA)值升高。XFC組神經(jīng)細胞整體結構完整，大部分嵴突完整，個別線粒體嵴紊亂，粗面內質網(wǎng)無擴張。新風膠囊能下調從大鼠腦組織GABA、血清皮質醇，上調GLU/GABA，改善神經(jīng)細胞及胸腺淋巴細胞超微結構，從而維持神經(jīng)-內分泌-免疫網(wǎng)絡的平衡，這是其改善AA大鼠行為及病情的重要機制［29-32］。

總之，脾虛濕盛是RA病機的特征之一，脾虛在RA的發(fā)生、發(fā)展過程中起著關鍵的作用，而采用健脾化濕通絡法擬定的中藥復方新風膠囊應用于臨床取得了重大的療效，因此，健脾化濕通絡法也將為RA的治療提供新的治療途徑，擴大RA治療的新思路。

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