食管良性狹窄的內(nèi)鏡治療進(jìn)展

錢云 范志寧 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心

引起食管良性狹窄的病因有很多，包括胃食管返流、放射損傷、腐蝕性物質(zhì)攝入、術(shù)后狹窄等[1]。食管良性狹窄是一種難治的易復(fù)發(fā)的疾病，主要表現(xiàn)為吞咽困難，嚴(yán)重而長期的吞咽困難可導(dǎo)致患者營養(yǎng)不良甚至惡液質(zhì),危及病人生命。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，各種新的技術(shù)方法出現(xiàn)并應(yīng)用于臨床。目前的食管良性狹窄的治療包括：食管擴(kuò)張術(shù)、內(nèi)鏡下狹窄切開術(shù)、支架置入術(shù)、內(nèi)鏡下藥物注射及內(nèi)鏡下細(xì)胞移植。

1.食管擴(kuò)張術(shù)

食管狹窄擴(kuò)張術(shù)是治療食管狹窄的最常用的一種方法，可以緩解患者吞咽困難的癥狀，改善患者生活質(zhì)量。早在1821年Hildreth就描述了應(yīng)用探條擴(kuò)張治療食管狹窄的方法。隨著技術(shù)的發(fā)展，擴(kuò)張?zhí)綏l從最初的金屬探條發(fā)展到后來的橡膠探條，擴(kuò)張術(shù)從直接插入擴(kuò)張發(fā)展到導(dǎo)絲引導(dǎo)、X線下定位觀察下擴(kuò)張。

1.1 探條擴(kuò)張術(shù)

目前應(yīng)用最為廣泛的探條是沙氏探條，是由Piotet所在部門上世紀(jì)80年代研制，方法是根據(jù)狹窄程度選擇合適的探條直徑，由小到大逐級擴(kuò)張。Piotet對1862例食管狹窄行沙氏探條擴(kuò)張術(shù)進(jìn)行統(tǒng)計，其中良性狹窄擴(kuò)張1120次，并發(fā)癥的發(fā)生率為0.18%，死亡率為0.09%。這充分證明了探條擴(kuò)張是一種安全有效的治療方法[2]。研究發(fā)現(xiàn)潰瘍性狹窄通常比較短、對稱，沙氏探條擴(kuò)張治療效果較好，而對于腐蝕性的狹窄、術(shù)后吻合口狹窄、放射性狹窄探條擴(kuò)張療效相對較差，需要反復(fù)多次的擴(kuò)張[2][3]。

1.2 球囊擴(kuò)張術(shù)

早在1970年Linscheer就報道了使用球囊擴(kuò)張食管蹼引起的良性狹窄，球囊擴(kuò)張的原理是將一個細(xì)的帶球囊軟管通過狹窄部位，使球囊位于狹窄處，然后通過注水或注氣使球囊擴(kuò)張從而達(dá)到擴(kuò)張狹窄的效果。同時由于球囊里使用等滲的鹽水或氣體來使球囊膨脹，操作者可直觀地看到擴(kuò)張過程，并可透過透明的球囊看到擴(kuò)張的食管管壁，直觀的視野可減少并發(fā)癥的發(fā)生[4]。由于氣囊擴(kuò)張時壓力垂直作用于食管壁，相較于探條擴(kuò)張可減少對于食管壁的縱向壓力，減少了食管的損傷，降低了穿孔的可能性；另一方面，球囊擴(kuò)張直徑比探條擴(kuò)張要大[5]，可將狹窄擴(kuò)張至較理想的直徑。但是球囊擴(kuò)張的效果可能并不佳，需要再次擴(kuò)張的比例大于探條擴(kuò)張，術(shù)后緩解時間也短于探條擴(kuò)張[8]。

球囊擴(kuò)張的相關(guān)技術(shù)也是很多，如：經(jīng)鼻內(nèi)鏡擴(kuò)張可減輕患者術(shù)中的惡心感[6]；食管上段的狹窄可以使用雙向擴(kuò)張的方法，即上面從口腔，下面經(jīng)過胃造瘺口，兩端都可以直觀地看到狹窄，可以精確地測量狹窄，保障擴(kuò)張的安全性及成功率[7]。

1.3 自我擴(kuò)張術(shù)

自我擴(kuò)張是一種患者在家里自己進(jìn)行的擴(kuò)張，使用Maloney擴(kuò)張器對狹窄進(jìn)行擴(kuò)張。對病人的身體條件不能耐受手術(shù)的頑固性狹窄，需要多次住院進(jìn)行擴(kuò)張術(shù)，此時自我探條擴(kuò)張可成為病人的另一種選擇。患者先內(nèi)鏡下行探條或球囊擴(kuò)張，選擇合適直徑的擴(kuò)張器后進(jìn)行自我擴(kuò)張[10]。Dzeletovic等人通過隨訪對11名患者進(jìn)行生活質(zhì)量的評估，大約75%的病人可以得到長期緩解，沒有嚴(yán)重的并發(fā)癥，而很好地預(yù)先培訓(xùn)以及告知相關(guān)注意事項(xiàng)可減少并發(fā)癥的發(fā)生、緩解患者的緊張焦慮[9][10]。

2.內(nèi)鏡下狹窄切開術(shù)

內(nèi)鏡下狹窄切開術(shù)是在內(nèi)鏡下使用針形刀、IT刀、內(nèi)鏡剪刀切開瘢痕、纖維組織，以達(dá)到擴(kuò)張狹窄的作用。吻合口狹窄等難治性狹窄需要反復(fù)通過擴(kuò)張術(shù)來緩解患者的癥狀，內(nèi)鏡下狹窄切開術(shù)成為患者的另一種選擇。Michelle C.Beilstein報道了一例內(nèi)鏡下剪刀剪開狹窄的患者，術(shù)后取得了很好的療效，四周復(fù)查胃鏡，狹窄直徑較術(shù)前明顯增大，患者吞咽的癥狀獲得了長時間的緩解[11]。Manabu Muto的研究表明，電刀切開術(shù)比球囊擴(kuò)張術(shù)具有更高的通暢率，對吞咽困難癥狀緩解時間更長，同時出血、穿孔等并發(fā)癥明顯降低。良性狹窄輻射狀的切開可以保證切口間分隔開，減少無意的損傷[12]。內(nèi)鏡下電切術(shù)治療短的難治性的吻合口狹窄可取得滿意的效果，長的狹窄則需要多次切開，容易引起吻合口瘺、感染，以及胃的上部缺血等并發(fā)癥[13]。以上研究說明內(nèi)鏡下狹窄切開術(shù)是治療食管狹窄的有效方法，尤其是對于吻合口狹窄等難治性良性狹窄具有很好的療效。

3.支架置入術(shù)

早在1976年食管支架就已經(jīng)應(yīng)用于臨床[14]，食管支架的應(yīng)用提高了良惡性食管狹窄病人的生活質(zhì)量。食管支架由最初的僵硬的塑料支架到自膨脹支架，裸支架到覆膜支架，以及現(xiàn)在多種新型支架[1]，自膨脹支架應(yīng)用最為廣泛，新型支架大多也是在自膨脹支架的基礎(chǔ)上研制的。

3.1 自膨脹支架

1990年Domschke W報道了自膨脹支架對于食管腫瘤的狹窄的治療，之后自膨脹支架便取代了之前的僵硬的固定支架。自膨脹支架按材料分為金屬支架和塑料支架，按是否覆膜又分為裸支架、全覆膜支架和部分覆膜支架。各種類型的支架有其優(yōu)缺點(diǎn)，金屬支架對食管狹窄的緩解率高于塑料支架，但是由于金屬刺激周圍組織增生而增加移除支架的難度；塑料支架費(fèi)用低于金屬支架，而且對于周圍組織刺激小，作為一種臨時性支架，在良性狹窄中的應(yīng)用更有臨床價值[15][16]。部分覆膜支架的兩端裸露部分接觸正常食管壁，可以牢固地固定于食管的狹窄處，但是良性狹窄使用裸支架、部分覆膜支架易引起組織長入支架網(wǎng)孔，支架取出難度大，全覆膜支架可以阻

止組織的長入，更多地應(yīng)用于良性狹窄[1]。賈秋紅、劉福建等人對13例食管良性疾病患者使用全覆膜金屬支架，取得了很好的療效，全覆膜可取出金屬支架治療食管良性狹窄的治療[32]，有待于進(jìn)一步的大樣本量的研究。

3.2 新型支架

支架放置后易發(fā)生移位、返流等并發(fā)癥，臨時支架需要移除，為了解決這些臨床上的難題，一系列的新型支架應(yīng)運(yùn)而生，如可降解生物支架、抗返流支架、抗移位支架等。

Fry[17]在1997年便報道了使用多乳酸化合物（PLA）制成的可降解支架治療食管狹窄，由于PLA的降解速度慢，支架放置后三個月可基本吸收，六個月可完全降解吸收，是目前臨床上應(yīng)用廣泛的可降解生物支架，可降解生物支架放置后不需取出，其穿孔、出血、支架移位等并發(fā)癥明顯低于金屬支架[16]。但M.M.C.Hirdes研究表明多次放置可降解生物支架可減少擴(kuò)張次數(shù)，但生物可降解支架第一次放置對于病人的緩解率只有25%，低于其他研究的可移除支架的緩解率(46%)，有研究表明可降解生物支架能刺激食管粘膜的增生，導(dǎo)致再次狹窄形成[18]，因此可降解生物支架的臨床應(yīng)用有待進(jìn)一步的研究。

食管和胃連接處放置支架容易引起胃食管返流，影響患者的生活質(zhì)量，應(yīng)運(yùn)而生的抗反流支架是利用活瓣原理，可有效地防止反流的發(fā)生。Power C對59例病人隨機(jī)分組，分別置入普通支架和抗返流支架治療并對病人的生活質(zhì)量進(jìn)行評估，研究發(fā)現(xiàn)抗返流支架可有效降低患者的返流[20]。

支架移位是臨床上治療的難題之一，目前有多種實(shí)驗(yàn)研究擬解決此問題。Geoffroy等人用鈦夾將支架固定于食管粘膜從而防止支架移位，相較于對照組的34%的移位，抗移位組的移位率僅為13%，有效地防止了支架的移位[21]。Shim C.S.采用掛線法抗支架移位，用絲線系于支架上方，將線從鼻引出掛于耳朵上從而達(dá)到抗移位作用，實(shí)驗(yàn)組無一例支架移位發(fā)生[31]。

4.內(nèi)鏡下藥物治療

藥物治療疤痕形成、纖維狹窄等已成熟應(yīng)用于臨床，常用的藥物包括激素和化療藥物。

傳統(tǒng)的治療方法是，激素全身用藥聯(lián)合狹窄擴(kuò)張術(shù)，全身應(yīng)用激素后擴(kuò)張的機(jī)械性刺激，會引起口腔損傷甚至加重食管狹窄，即Koebner現(xiàn)象[22]。Kochhar等人對71例良性狹窄的患者進(jìn)行統(tǒng)計，在狹窄四周注射激素可有效減少擴(kuò)張次數(shù)，患者所需的平均擴(kuò)張次數(shù)從注射前的9.67次降低到3.8次，并可以延長病人的緩解時間，增加擴(kuò)張的效果[23]。但對于腐蝕性引起的食管狹窄，Pelclova D的研究結(jié)果表明激素的應(yīng)用可能會導(dǎo)致反效果[24]。

化療藥物可干擾細(xì)胞DNA的復(fù)制，抑制成纖維細(xì)胞的增殖，從而抑制膠原的生成，臨床上用于預(yù)防纖維瘢痕的形成，化療藥物用于食管狹窄的發(fā)生取得了一定的效果。燒傷后大約21天開始瘢痕形成，28至48天完成這個過程，Duman在這段時間對實(shí)驗(yàn)動物使用5氟尿嘧啶（5-FU），28天后測食管壁厚度/食管直徑，組織中的羥脯氨酸含量及顯微鏡下觀察膠原的沉積、粘膜肌層的損傷、肌層的損傷，實(shí)驗(yàn)證實(shí)腹腔內(nèi)注射5-FU對食管腐蝕性燒傷的狹窄形成有預(yù)防作用，而受損局部應(yīng)用5-FU是無效的[25]。另一種化療藥物絲裂霉素在臨床上已經(jīng)應(yīng)用于小兒青光眼術(shù)后預(yù)防纖維形成及咽喉和氣管的纖維化狹窄，擴(kuò)張術(shù)后在局部使用絲裂霉素可有效預(yù)防狹窄的再形成，而成為食管良性狹窄治療的另一種選擇。由于絲裂霉素會引起狹窄周圍正常組織損傷，而新技術(shù)也就應(yīng)運(yùn)而生，應(yīng)用紗布蘸取絲裂霉素作用于局部，或者使用帶有微孔的球囊內(nèi)充入絲裂霉素，讓其直接滲透作用于局部，可減少對周圍正常組織的損傷[26][27]。

5.內(nèi)鏡下細(xì)胞移植

異體器官的移植已成熟應(yīng)用于臨床，由于排斥反應(yīng)的存在，自體移植臨床上需攻克的難題，自體皮膚、骨移植已廣泛應(yīng)用于臨床。細(xì)胞移植也在食管良性狹窄治療上取得了一定的進(jìn)展。

5.1 口腔黏膜細(xì)胞治療

2007年Tadashi Sakurai報道了豬自體口腔粘膜細(xì)胞在EMR術(shù)后缺損部位注射，2周后復(fù)查胃鏡及大體標(biāo)本觀察，手術(shù)部位粘膜光滑、平整，顯微鏡下可發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組病損部位表面完全被新生上皮細(xì)胞覆蓋，該實(shí)驗(yàn)表明局部注射口腔黏膜細(xì)胞懸液可加速上皮細(xì)胞屏障功能的恢復(fù)、減少炎癥反應(yīng)、攣縮預(yù)防狹窄形成[28]。進(jìn)一步的研究表明，取自人體自身的口腔黏膜細(xì)胞，經(jīng)過溫度控制培養(yǎng)基培養(yǎng)形成細(xì)胞板，再移植到患者食管的損傷部位對預(yù)防狹窄形成同樣有效。溫度培養(yǎng)基并非采用常規(guī)的蛋白酶來分離獲取細(xì)胞，保留了細(xì)胞板的表面粘附性，細(xì)胞板貼于損傷表面可一定程度上抑制感染、促進(jìn)創(chuàng)口愈合進(jìn)而阻止食管狹窄的形成。Takeshi Ohki研究表明，在手術(shù)前2周進(jìn)行患者的口腔粘膜上皮的提取，通過溫度控制培養(yǎng)基培養(yǎng)成細(xì)胞板，于內(nèi)鏡下粘附于食管創(chuàng)面，3周后復(fù)查發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面完全愈合，創(chuàng)面表面維持了原有的形狀和大小，并未發(fā)生明顯的攣縮、狹窄[29]。

5.2 干細(xì)胞治療

干細(xì)胞的研究一直處于科研的前沿，干細(xì)胞移植已經(jīng)成功用于臨床，如骨髓移植等。Honda,M.報道了狗脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞用于治療EMR術(shù)后的食管狹窄，取自狗皮下脂肪切碎后通過膠原酶處理，經(jīng)過100um的網(wǎng)孔濾過離心后用氯甲基苯甲酰胺對細(xì)胞標(biāo)記，然后將細(xì)胞制成細(xì)胞懸液注射于EMR術(shù)后缺損部位，術(shù)后2周實(shí)驗(yàn)組的食管粘膜發(fā)生攣縮的情況及吞咽困難癥狀較對照組輕，顯微鏡下看到新生血管比對照組高出1倍多，而纖維增生比對照組輕，熒光顯微鏡下可以看到苯甲酰氨基標(biāo)記的細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明局部注射間充質(zhì)干細(xì)胞可有效預(yù)防食管狹窄形成[30]。

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，食管良性狹窄的治療將是多種技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用。根據(jù)不同病因引起的狹窄，以及不同程度的狹窄來選擇合適的治療方法。而新的方法技術(shù)如藥物研發(fā)、細(xì)胞工程的發(fā)展，使得對食管狹窄的治療轉(zhuǎn)向?qū)κ彻塥M窄的預(yù)防，而達(dá)到治未病的效果。

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