膳食維生素和礦物質(zhì)補充劑長期服用的研究進展

孫玉發(fā)，呂曉川

(解放軍總參謀部警衛(wèi)局保健處，北京100017)

服用膳食維生素和礦物質(zhì)補充劑已經(jīng)成為不少現(xiàn)代人的生活方式之一。人們希望通過服用這些膳食補充劑來改善健康狀況、預防疾病。目前盡管有大量的關(guān)于復合維生素和礦物質(zhì)補充劑防病效果和安全性的研究報道，但研究結(jié)果仍存分歧。本文就這方面研究進展進行綜述。

1 維生素和礦物質(zhì)補充劑對癌癥發(fā)生風險的影響

1.1 對前列腺癌發(fā)生風險的影響 在美國，目前男性一生患前列腺癌風險約為16%［1］。早期有隨機對照臨床試驗和流行病學調(diào)查研究均提示硒和維生素E(Vit E)對前列腺癌具有潛在的預防作用。美國學者進行的一項隨機、安慰劑對照臨床試驗進一步評價小劑量硒或VitE，或兩者聯(lián)合對健康男性是否具有預防前列腺癌的作用。研究共納入健康男性35 533人，應用雙盲方式隨機將參與者分成4組(硒組、VitE組、硒+Vit E組、安慰劑組)。在平均隨訪5.46年時，該研究組提前發(fā)布研究結(jié)果，認為，單獨應用硒或Vit E，或者兩者聯(lián)合應用，在該研究采用的劑量和方式下對健康男性不具有預防前列腺癌的作用［2］。

鑒于上述中期研究結(jié)果，該課題組的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)督獨立委員會決定提前結(jié)束干預措施，但繼續(xù)對研究人群進行隨訪。至2011年5月20日，該委員會再次對試驗數(shù)據(jù)進行分析并公布Vit E與前列腺癌風險的關(guān)系。結(jié)果:距離上次報告中期研究結(jié)果，此次研究增加54 464人的隨訪，有521例新發(fā)前列腺癌。與安慰劑組比較，Vit E組、硒組、硒+Vit E組發(fā)生前列腺癌 HR分別為1.17、1.09和1.05。與安慰劑組相比，Vit E組、硒組和硒+Vit E組男性每1000人前列腺癌絕對風險分別增加1.6、0.8 和 0.4［3］。

就復合維生素與前列腺癌風險之間的關(guān)系，也有美國學者進行了一項前瞻性研究。該研究于1995和1996年納入年齡在50～71歲的男性未患癌癥者295 344名，通過隨訪觀察研究復合維生素的使用與局限性、晚期和致死性前列腺癌三者的關(guān)系。在其后5年的隨訪中，有10 241名男性發(fā)生前列腺癌，其中8 765名為局限性前列腺癌、1 476名為晚期前列腺癌;在隨訪6年的人群中有179人發(fā)生致死性前列腺癌。結(jié)果:使用復合維生素雖然與總前列腺癌及局限性前列腺癌發(fā)病之間沒有聯(lián)系;但過量使用復合維生素者(每天服用推薦日劑量一次以上)晚期前列腺癌及致死性前列腺癌發(fā)生風險增加;過量使用復合維生素者晚期前列腺癌和致死性前列腺癌的發(fā)病率分別為143.8/10萬人×年和18.9/10萬人×年，未使用復合維生素晚期前列腺癌和致死性前列腺癌的發(fā)病率分別為113.4/10萬人×年和11.4/10萬人×年。因此，該研究提示長期過量使用復合維生素增加晚期和致死性前列腺癌的風險。

1.2 對乳腺癌發(fā)生風險的影響 最近一篇關(guān)于復合維生素服用與乳腺癌發(fā)生風險關(guān)系的薈萃分析也認為，服用復合維生素與乳腺癌發(fā)生之間無顯著相關(guān)關(guān)系。該薈萃分析從27項研究中納入符合要求者8項，包括5項隊列研究和3項病例對照研究，共計355 080名受試者，隨訪時間范圍在3～10年。薈萃分析結(jié)果顯示，不論是服用復合維生素年限，還是每周服用復合維生素頻次，均與乳腺癌發(fā)生風險無顯著相關(guān)關(guān)系［4］。

對于服用復合維生素與乳腺癌患者預后的關(guān)系也有學者進行了研究。該研究共納入早期乳腺癌患者2 236例，通過郵寄調(diào)查問卷的形式評價癌癥診斷前和診斷后復合維生素使用情況。分析結(jié)果顯示，在校正其他混淆因素后，與始終不服用復合維生素者相比，診斷前后堅持使用者與乳腺癌復發(fā)和死亡風險下降有關(guān)，但差異無統(tǒng)計學意義;而診斷后開始服用者對預后沒有影響。近一步分層分析顯示，服用復合維生素同時進食水果和蔬菜多、體育運動多者總體預后相對較好。因此，該研究認為，服用復合維生素聯(lián)合其他健康促進行為方式一起對改善早期乳腺癌患預后可能有益［5］。

最近有學者對視黃醇、Vit A、Vit C和Vit E與乳腺癌發(fā)生風險進行了薈萃分析，并且對可能存在的量效關(guān)系進行了估計。結(jié)果:對51項研究薈萃分析后顯示，與總Vit A攝入量最低組比較，Vit A攝入量最高組乳腺癌發(fā)生風險降低17%;在對所有研究進行綜合分析時顯示膳食Vit A和膳食Vit E攝入量以及總Vit E攝入量降低乳腺癌發(fā)生風險均具有顯著性，但是，當僅對隊列研究進行分析時，這種關(guān)系不具有統(tǒng)計學意義。在對所有病例對照研究進行分析時顯示總視黃醇攝入量與乳腺癌之間不具有相關(guān)關(guān)系，而隊列研究綜合分析結(jié)果則顯示兩者之間存在具有統(tǒng)計學意義的相關(guān)關(guān)系。但是進一步分析未發(fā)現(xiàn)上述任何一種維生素與乳腺癌發(fā)生風險之間存在量效關(guān)系。該研究認為，總Vit A和總視黃醇攝入量可能降低乳腺癌發(fā)生風險，但是其他幾種維生素與乳腺癌之間的關(guān)系不確定［6］。

1.3 對癌癥發(fā)生的總體影響 日本學者Hara等發(fā)表了一項關(guān)于維生素補充劑與日本普通人群癌癥和心血管病風險的前瞻性人群隊列研究結(jié)果。該研究隊列共包括了28 903名男性、33 726名女性，根據(jù)1990～1994和1995～1998年2次調(diào)查，按照維生素服用方式人群被分為不用、曾用、近期使用和一直使用4組。對于癌癥發(fā)生隨訪至2006年底，對于心血管疾病發(fā)生情況隨訪至2005年底。結(jié)果:隨訪期間發(fā)生癌癥4 501例，發(fā)生心血管病1 858例。多變量校正分析顯示，維生素補充方式與男性癌癥風險無關(guān);但曾用和近期使用維生素補充劑的女性癌癥發(fā)病風險增加，HR分別為1.17和1.24。研究者得出結(jié)論:補充維生素方式對男性癌癥風險無影響;曾用和近期使用維生素補充劑的女性發(fā)生癌癥風險升高。但女性這種服用維生素方式與癌癥的關(guān)系可部分用受試者患病和健康狀況不佳解釋，因為該試驗對此因素未能完全控制［7］。

最近學者Li等報告了一項關(guān)于德國人服用維生素/礦物質(zhì)補充劑與癌癥、心血管疾病和總死亡風險關(guān)系的研究結(jié)果。該研究為隊列觀察研究，共入選無癌癥、無心肌梗死、無卒中者23 943例，平均隨訪11年。結(jié)果:在對危險因素進行校正后，該研究未發(fā)現(xiàn)任何一種維生素/礦物質(zhì)補充劑或復合維生素補充劑與癌癥有顯著相關(guān)關(guān)系。但是，基線時服用抗氧化類維生素者癌癥和總死亡風險顯著減小，HR分別為0.52和0.58;與從不服用補充劑者比較，基線時未服用在隨訪期間開始服用維生素/礦物質(zhì)補充劑者發(fā)生癌癥和總死亡風險顯著增加，HR分別為1.74和1.58。該研究認為，服用抗氧化類維生素可能會降低癌癥和死亡風險。而觀察期間開始服用補充劑者發(fā)生癌癥或總死亡風險增加可能歸咎于“疾病-服藥效果”［8］。

2 維生素和礦物質(zhì)補充劑對心腦血管疾病發(fā)病的影響

Clarke等學者對8個大型、隨機、安慰劑對照葉酸補充治療的臨床試驗進行了薈萃分析，共納入心血管病高危患者37 485例，共計發(fā)生主要血管事件9 326例(其中主要冠狀動脈事件3 990例，卒中1 528例，血管重建事件5 068例)，癌癥3 010例，死亡5 125例。補充葉酸后可見同型半胱氨酸水平下降25%。在經(jīng)過平均5年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，補充葉酸對主要血管事件無顯著性影響;對于血管事件的發(fā)生在各入選亞組、整體血管性死亡也未見有顯著性影響。該薈萃分析結(jié)論認為，旨在降低同型半胱氨酸水平的葉酸補充治療在5年的觀察期間內(nèi)顯示對觀察人群的血管事件、總體癌癥發(fā)生及全因性死亡無顯著影響［9］。

在Hara等的研究中分析了膳食維生素與心血管病風險的關(guān)系。結(jié)果顯示:對于男性而言，是否服用維生素和心血管病發(fā)病無關(guān);對于女性而言，一直使用維生素補充劑者心血管疾病發(fā)病風險降低(HR=0.60)［7］。最近，日本學者 Kubota 等對于膳食中抗氧化維生素(即Vit A、Vit E和Vit C)與心血管疾病死亡的關(guān)系研究則提示，在男性中均未發(fā)現(xiàn)有顯著影響，對于日本女性而言，富含Vit C膳食與心腦血管疾病性死亡存在負相關(guān)關(guān)系［10］。

德國學者Li等的研究結(jié)果則未發(fā)現(xiàn)任何一種維生素/礦物質(zhì)補充劑或復合維生素與心血管疾病發(fā)生風險存在相關(guān)關(guān)系［8］。而Pocobelli等的研究則提示使用復合維生素和VitE與心血管疾病死亡風險降低有關(guān)，而VitC與心血管疾病死亡無相關(guān)關(guān)系［11］。

3 維生素和礦物質(zhì)補充劑對總死亡風險的影響

最近美國學者的一項研究表明:在老年女性中，數(shù)種常用膳食維生素和礦物質(zhì)補充劑可能與總死亡風險升高有關(guān);與其他許多研究相反，鈣劑與總死亡風險降低相關(guān)。由于該研究為前瞻性、大樣本隊列研究，觀察時間延續(xù)19年，結(jié)果發(fā)表后在世界范圍引起廣泛關(guān)注。該研究共納入38 772例老年女性，評估了15種維生素和礦物質(zhì)補充劑應用與總死亡率間的相關(guān)性。受試者分別于1986、1997和2004年自報補充劑使用情況。在自報補充劑使用情況中鈣劑、復合維生素、Vit C和Vit E是使用最為普遍的，其中最常見的使用組合為鈣劑+復合維生素、鈣劑+復合維生素+Vit C、鈣劑+Vit C。截至2008年12月31日，共確認15 594例死亡(40.2%)。結(jié)果:在多變量校正比例回歸模型中，應用復合維生素絕對風險增加2.4%，維生素 B6絕對風險增加4.1%，葉酸絕對風險增加5.9%，鐵絕對風險增加3.9%，鎂絕對風險增加3.6%，鋅絕對風險增加3.0%，銅絕對風險增加18.0%，均與總死亡風險升高相關(guān)。應用鈣劑則與總死亡風險呈負相關(guān)，絕對風險降低3.8%。在獨立的短期分析(為期10年、6年和4年隨訪)中，有關(guān)鐵劑和鈣劑研究結(jié)果具可重復性［12］。

最近，法國研究小組關(guān)于抗氧化維生素/礦物質(zhì)補充劑對健康影響的研究則認為，服用補充劑可改善健康狀況的看法在該研究中未得到佐證。該研究為前瞻性、安慰劑對照的雙盲研究，共調(diào)查了8 112名志愿者，在平均(76.0 ±4.2)個月的時間內(nèi)給予受試者安慰劑膠囊或者是含有Vit C、Vit E、β胡蘿卜素、硒和鋅的膠囊。在試驗開始和結(jié)束時分別從身、心兩方面評估受試者的健康狀況和生活質(zhì)量。在研究基線時，服用補充劑組中30.5%的受試者遭遇過重大健康事件(癌癥或心臟病)，而安慰劑組比例為30.4%。在研究結(jié)束時，服用補充劑組120人患癌癥，65人患心臟病，安慰劑組則分別為139人和57人，兩組之間差異無統(tǒng)計學意義［13］。

但2010年美國學者報告的另一項大型前瞻性觀察性研究提示，復合維生素補充對于各種原因所致總死亡風險沒有顯著影響。該研究為多種族人群的觀察性隊列研究，在1993～1996年納入182 099名研究對象，分析復合維生素補充劑與總死亡風險、心血管疾病風險、癌癥發(fā)生風險之間的關(guān)系。在平均11年的隨訪期間，確認死亡28 851例。在校正煙草和其他潛在混淆因素進行Cox風險比例模型分析后，結(jié)果顯示:復合維生素補充劑和總死亡風險、癌癥發(fā)生風險和心血管疾病發(fā)生風險之間無相關(guān)關(guān)系［14］。上述德國學者Li等的研究結(jié)果則未發(fā)現(xiàn)任何一種維生素/礦物質(zhì)補充劑或復合維生素與總死亡風險之間存在相關(guān)關(guān)系［8］。同樣，Clarke等的薈萃分析結(jié)果顯示，在葉酸補充治療期間以及其后數(shù)年的隨訪期間，未發(fā)現(xiàn)葉酸治療對癌癥發(fā)生、癌癥相關(guān)死亡以及全因性死亡有顯著性影響［9］。

綜上所述，長期服各種膳食維生素或者礦物質(zhì)補充劑是否可以降低癌癥、心(腦)血管等慢性疾病的發(fā)生或者降低總死亡風險(延年益壽)仍存在很多分歧。并且，對于健康人群而言，長期大劑量服用膳食維生素和礦物質(zhì)補充劑可能弊大于利。維生素與上述疾病、總死亡風險之間的關(guān)系研究仍在繼續(xù)，但是，由于這種研究存在觀察時間長、混淆因素不易控制等復雜因素在內(nèi)，其結(jié)果對個體的指導需要結(jié)合實際。膳食維生素和礦物質(zhì)補充劑不能替代均衡飲食，不能依靠膳食維生素和礦物質(zhì)補充劑預防慢性疾病，應該將經(jīng)常性的體育運動、以植物性食物為基礎的膳食、限制乙醇量攝入、禁煙與適量膳食維生素和礦物質(zhì)補充劑相結(jié)合，以達到預防疾病、延長壽命的目的。

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