重視腦梗死的出血性轉化

盛文利 黃如訓

出血性轉化（hemorrhagic transformation，HT）是頗令臨床醫(yī)生擔心的腦梗死的合并癥。據(jù)文獻報道，出血性轉化的發(fā)生率尸解資料為29%；系統(tǒng)回顧性薈萃資料顯示腦梗死后任何類型的出血性轉化發(fā)生率在0～85%之間；理論上來說，出血性轉化可發(fā)生于任何腦梗死患者，可見于腦梗死自然演變病程的任何階段。雖然腦梗死的出血性轉化甚為常見，但臨床實踐中存在的一些誤區(qū)和誤識更需要正視和修正，譬如，有出血性轉化的腦梗死患者是否都有不良的臨床結局，神經(jīng)科醫(yī)生該如何應用已有的臨床進展正確診治出血性轉化，出血性轉化進一步的臨床研究應該如何把握正確的方向等等，本文將進行簡要闡述。

1 出血性轉換的定義與釋義

按梗死灶內(nèi)有無紅細胞將腦梗死分為白色／貧血性腦梗死（white，pale，anemic infarcts）和紅色／出血性腦梗死（red，hemorrhagic infacrtion，HI）兩大類［1］。 之所以有這兩種截然不同的病理改變主要是因為出血性梗死在梗死區(qū)域內(nèi)存在小動脈、毛細血管和／或小靜脈壁因缺血缺氧而破損以及重灌流現(xiàn)象導致血液中的紅細胞外溢所致。出血性轉化經(jīng)典的狹義的定義即為HI，是指在梗死的腦組織中有出血。動脈性梗死和靜脈性梗死都有出血性轉化，靜脈性梗死的出血性轉化更常見 （出血性轉化見于30%～40%靜脈性梗死患者）［2］。出血性轉化廣義的定義為新近腦梗死后在顱腔內(nèi)有出血［3］，出血既可在梗死灶內(nèi)；也可以在梗死灶的遠隔部位，這種梗死灶遠隔部位的出血（蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜下血腫和梗死灶遠隔部位的腦實質(zhì)血腫等）限指藥物性（尤指溶栓［4-5］或抗凝藥物［6］）或器械取栓后［7］的出血性轉化。

目前“出血性轉化”這個術語已經(jīng)替代“出血性腦梗死”和“梗死后出血”，但把不同病因導致的靜脈性和動脈性梗死后的梗死灶內(nèi)出血和梗死灶外的遠隔出血籠統(tǒng)稱為出血性轉化亦欠合理，因其釋義不同。在ICD?10和美國的NINDS?Ⅲ的分類中并未將出血性腦梗死及出血性轉化單獨分類，它應歸類于 ICD?10中的I63.8（other cerebral infarction，其他類型腦梗死）或 I63.9（cerebral infarction，unspecified；腦梗死，未特指）。而在美國的NINDS?Ⅲ的分類中在腦出血的病因分類中有抗凝和溶栓藥物所致腦出血，這與現(xiàn)在的藥物性出血性轉化的含義相同。中國的腦血管病分類中，腦梗死的亞分類中有出血性梗死；腦出血的亞分類中有繼發(fā)梗死的出血和藥物性出血兩類。中國的腦血管病分類中藥物性出血的釋義與NIND?Ⅲ相同，但兩者均未明確指出藥物性出血的釋義應該包括出血性腦梗死和梗死灶外的遠隔出血；中國的腦血管病分類中亦未清晰界定出血性腦梗死和繼發(fā)梗死的出血的差別和診斷標準。上述疾病分類的差異使我們認為應該根據(jù)出血性轉化的病理和病理生理機制嚴格劃分出血性轉化。首先應注意：①腦靜脈明確的結構特點（靜脈壁薄、靜脈血流緩慢、靜脈竇收集雙側腦部血液）、腦靜脈性梗死的病理（腦水腫明顯、水腫基礎上的廣泛性的瘀點狀或融合成片狀的出血）和病理生理機制（靜脈回流受阻、靜脈血淤積、靜脈壓升高、靜脈血栓為紅色或混合性血栓）以及臨床特點（顱內(nèi)壓增高、雙側腦部病變、多種發(fā)病形式——急性、亞急性和慢性、多病因等）等均與動脈性梗死及其后的出血性轉化有明顯差異［2］。所以由腦靜脈血管病導致的梗死是淤血性腦梗死，如有出血則為淤血性出血［8］，不應歸為出血性轉化。②由腦動脈病變導致的梗死灶內(nèi)出血是出血性轉化，在梗死灶內(nèi)有瘀點狀或瘀斑狀出血 （出血量少）應為病理學意義上的漏出性／滲出性出血（出血性梗死），在梗死灶內(nèi)形成血腫（出血量多）的應為病理學意義上的破裂性出血（梗死灶內(nèi)血腫形成）［8］。③溶栓、器械取栓和抗凝后的出血性轉化應細分為梗死灶內(nèi)出血和遠隔出血，遠隔出血應視為溶栓、器械取栓后和抗凝藥物的并發(fā)癥。綜上，我們需明確指出，由于病理和病理生理機制的不同，腦梗死有動脈性和靜脈性之分，動脈性腦梗死后出血應進一步區(qū)分為：①僅限于梗死灶內(nèi)的出血是出血性轉化，可為自發(fā)性或藥物性；②梗死灶外出血是遠隔出血，是動脈性腦梗死的并發(fā)癥，主要由溶栓、降纖、抗凝、抗血小板治療后引起，少數(shù)是器械取栓所致。因此，動脈性腦梗死的急性期治療和二級預防更需注意因出血性轉化和遠隔出血的機制不同導致臨床結局可能有甚大差異。

2 心源性腦梗死并發(fā)自發(fā)性出血性轉化的常見病因

在CT應用于臨床前，出血性轉化只能通過尸體解剖后做出病理診斷。由于當時臨床尚無或甚少腦梗死的針對性治療，所以早期的臨床病理發(fā)現(xiàn)的出血性轉化是自發(fā)性的。早期的臨床病理解剖發(fā)現(xiàn)出血性轉化多見于心源性腦栓塞，所以，一直以來都有心源性腦栓死更易導致出血性轉化的觀念。但1986年Lodder等［9］報告的尸解資料不支持心源性腦栓塞是出血性轉化的常見原因。較大宗的臨床病理觀察（245例尸解資料）發(fā)現(xiàn)［10］：只有年齡≥75歲的心源性腦栓塞患者，腦梗死合并有糖尿病患者和大梗死是出血性轉化的獨立的危險因素。Lindley等［3］對出血性轉化的系統(tǒng)性回顧性薈萃研究（包括28個觀察性研究和19個隨機對照研究）表明，在未進行任何治療的腦梗死患者（即自發(fā)性出血性轉化），其發(fā)生率約為8.5%（95%的可信區(qū)間為7%～10%），其危險因素主要有：大梗死、有占位效應的腦梗死、早期發(fā)現(xiàn)的密度改變以及年齡超過70歲等。這與大宗臨床病理觀察到的獨立危險因素基本相同，且自發(fā)性出血性轉化與高血壓和心源性腦栓死并不存在相關性。所以，現(xiàn)有的臨床研究更正了傳統(tǒng)的觀念——即自發(fā)性出血性轉化多見于心源性腦栓塞。

3 影像學檢查是診斷出血性轉化的金標準

目前大多推薦采用ECASS（The European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）Ⅰ和Ⅱ研究中的CT診斷和分型方法，即將出血性轉化分為：①出血性腦梗死Ⅰ型（HIⅠ）：沿著梗死灶邊緣小的斑點狀密度增高的出血點；②出血性腦梗死Ⅱ型（HIⅡ）：梗死灶內(nèi)較大的融合的出血點，無占位效應；③腦實質(zhì)血腫Ⅰ型（PHⅠ）：血腫體積小于梗死區(qū)域的 30%，伴有輕微的占位效應；④腦實質(zhì)血腫Ⅱ型（PHⅡ）：血腫體積大于梗死區(qū)域的30%，伴有明顯的占位效應。需注意的是，當CT檢查發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)不止一處的出血灶時，按出血最嚴重的病灶分型；但該分型未包括遠隔出血。由于該影像診斷分型出自rt?PA溶栓臨床試驗對出血性轉化的診斷，對其他藥物性 （如抗凝和抗血小板）及自發(fā)性出血性轉化的臨床應用價值尚無系統(tǒng)研究資料。

4 并非所有的出血性轉化都是癥狀性的和臨床結局不良

按癥狀的有無出血性轉化可分為無癥狀性的和癥狀性的。出血性轉化本身并無特異臨床表現(xiàn)，因此，有相當部分的出血性轉化因臨床癥狀不明顯或未進行相關影像學檢查而漏診?，F(xiàn)有的研究表明無癥狀性出血性轉化（ECASS的CT分型的HI?1，HI?2或PH?1型）對3個月的臨床結局無影響甚至是有益的。而癥狀性出血性轉化表現(xiàn)為原有臨床癥狀的加重，其NIHSS增加4分或以上，經(jīng)CT檢查后確診。僅有PH?2型導致腦梗死24 h內(nèi)臨床癥狀加重及3個月內(nèi)死亡增加等臨床不良結局［11］。

5 藥物性出血性轉化

對腦梗死患者進行溶栓、抗凝、抗血小板、他汀類調(diào)脂時均可導致出血性轉化。

5.1 rt-PA溶栓相關性出血性轉化及其危險因素 溶栓時間窗3 h 或 3 ～ 4.5 h 內(nèi)，rt?PA 用量為 0.6 mg／kg 的 J?MARS［12］和用量為 0.9 mg／kg 的 NINDS?Ⅰ+Ⅱ、ECASS?Ⅱ、 薈萃分析、ECASS?Ⅲ

［13］的癥狀性出血性轉化發(fā)生率分別為3.5%和6.4%、7.0%、5.2%、2.4%。 ECASS?Ⅲ發(fā)表后合并的資料［14］按 OTT（stroke onset to start of treatment）計算其癥狀性出血性轉化發(fā)生率分別為3.1%（OTT?0 ～ 90 min），5.6% （OTT?91 ～ 180 min），4.3% （OTT?181 ～ 270 min），6.8%（OTT?271 ～ 360 min） 和 5.2%（OTT?0 ～ 360 min）；而SITS?ISTR［15］的資料顯示出血性轉化的 PH?2 型占 3.0%，而遠隔出血占1.2%。我們在分析rt?PA相關的臨床試驗時對其導致的出血性轉化給予了高度重視，卻甚少對對照組（安慰劑治療）的自發(fā)性出血性轉化系統(tǒng)分析。大型臨床試驗報道的對照組3 h內(nèi)的自發(fā)性癥狀性出血轉化發(fā)生率：NINDS?Ⅰ+Ⅱ為0.6%、ECASS?Ⅱ為1%、ECASS?Ⅲ為0.2%，但未報道遠隔出血的比率。對照組存在出血性轉化說明溶栓后的出血性轉化并非完全由溶栓藥物本身導致，部分病人是自發(fā)性的，但目前尚無有效手段區(qū)分是自發(fā)性擬或為藥物性。比較自發(fā)性和藥物性出血性轉化的危險因素可以發(fā)現(xiàn)兩者大多數(shù)危險因素是一致的，即rt?PA溶栓相關的癥狀性出血性轉化除了跟溶栓劑量、時間窗有關外，其他獨立危險因素包括：大梗死、有占位效應的腦梗死、早期發(fā)現(xiàn)的密度改變、嚴重的神經(jīng)功能缺損（NIHSS＞25分）、高齡（年齡＞80歲），與自發(fā)性出血性轉化基本相同，因此，有這些危險因素的腦梗死患者因有自發(fā)性出血性轉化的傾向在溶栓時需要極其慎重。

5.2 抗血小板、抗凝和他汀類藥物相關性出血性轉化 2002年，抗栓治療協(xié)作組發(fā)表的薈萃分析顯示，在急性缺血性腦卒中和既往有缺血性腦卒中／TIA的患者，抗血小板治療后出血性腦卒中的發(fā)生率分別為1.03%和0.64%。2008年發(fā)表的薈萃分析表明［16］，在非心源性栓塞的缺血性腦卒中（Noncar?dioembolic Ischemic Stroke）二級預防中抗血小板治療導致癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率或風險增加。在急性期（指臨床試驗是招募起病14 d內(nèi)的患者）的缺血性腦卒中患者，ASA［Aspirin（阿司匹林），起病48 h內(nèi)，口服劑量為 160～300 mg／d，連續(xù)服用 10～14 d；主要是IST、CAST和MAST?Ⅰ臨床試驗］導致的癥狀性顱內(nèi)出血率為1.0%（對照組為0.8%）。長期服用抗血小板藥物進行缺血性腦卒中的二級預防，其癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生風險亦增加，已有的Meta研究表明，服用低劑量的ASA（75～375 mg／d），隨訪時間為17～50個月，其導致主要出血事件（消化道出血和顱內(nèi)出血）的相對風險增加了71%（RR：1.71，95%CI：1.41～ 2.08），但絕對年度的風險增加（absolute annual increase）是輕微的（ARI； 0.13%，95%CI： 0.08 ～ 0.20）。CAPRIE試驗（clopidogrel vs ASA）在隨訪的1.91年期間，其癥狀性出血的發(fā)生率分別為0.35%、0.49%，但并無統(tǒng)計學差異。MATCH試驗（clopidogrel+ASA vs clopidogrel）在隨訪的 18個月內(nèi)，聯(lián)合使用兩種抗血小板藥物后威脅生命的顱內(nèi)出血顯著增加，其發(fā)生率分別為1.1%、0.7%。CHARISMA試驗（clopidogrel+ASA vs placebo+ASA）在隨訪的28個月中發(fā)現(xiàn)中等程度的出血為2.1%、1.3%（P＜0.001）?；诖?，各國指南不推薦在缺血性腦卒中的二級預防中聯(lián)合使用兩種抗血小板聚集藥物，除非有特定指征（譬如腦卒中患者近期發(fā)生急性冠脈綜合征）。CASISP試驗［Cilostazo（西洛他唑）vs ASA］在隨訪12～16個月期間，總的出血事件發(fā)生率分別為4%和9%，其中西洛他唑腦出血發(fā)生率低于1%，且兩組的出血發(fā)生位置與MRI?GRE診斷微出血位置相關。PRoFESS試驗 ［復合制劑——低劑量的ASA（25 mg）+緩釋潘生?。?00 mg），2次／d vs clopidogrel（75 mg，1 次 ／d） +telmisartan （80 mg，1 次 ／d）］在隨訪的2.5年中，其致命性的顱內(nèi)出血的發(fā)生率分別為0.3%和0.3%，無統(tǒng)計學差異。薈萃分析發(fā)現(xiàn)復合制劑（dipyridamole+ASA）與 ASA 比較，均不增加顱內(nèi)出血的風險［16］。

RE?LY［17］試驗證實新型抗凝藥物-Dabigatran（150 mg／次，每天兩次）其癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為0.1%，而對照組（Warfarin，INR為 2?3）為 0.38%。 與傳統(tǒng)抗凝藥物比較［薈萃分析：1.2%（普通肝素）vs 0.6%（ASA）（P ＜ 0.00001）］，癥狀性顱內(nèi)出血明顯降低。

SPARCL［18］的研究結果表明，給予強化他汀治療（atorvastatin 80 mg／d），LDL-C 由初始的 3.45 mmol／L 降至 1.89 mmol／L，其出血性腦卒中的風險增加 68%（atorvastatin：55／2365 vs placebo：33 ／2366，P ＝ 0.02）。

綜上，大型的臨床試驗證實長期使用目前常用的抗血小板、抗凝和他汀降脂藥物導致的癥狀性出血性轉化的風險增加，但未系統(tǒng)分析梗死灶內(nèi)或遠隔出血的臨床結局的差異。因此，服藥前評價病人的基礎血管病變的性質(zhì)和程度并進行風險與獲益的比率（risk-to-benefit ratios）評估是必要的［19］。

6 總結和展望

動脈性和靜脈性腦梗死后不同類型出血有各自的病理和病生機制，說明要遵循腦梗死的病理和病生機制的不同實施急性期治療和二級預防的個體化。目前各國指南有關腦梗死的標準推薦存在對病理和病生重視不夠和缺少早期和長期的效益和風險比率的個體化評估等弊端。由于動脈性腦梗死的癥狀性出血性轉化的不可預測性以及出血性轉化仍有很多未知（尤其是病理和機制），所以啟動缺血性腦卒中／TIA全面管理前（包括溶栓、抗聚、抗凝、相關危險因素的防治）如何進行合理和必要的風險／獲益評估和監(jiān)測是我們今后應努力解決的臨床難題［19－20］。

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