小纖維神經(jīng)病

王彥超 李月春

小纖維神經(jīng)?。╯mall fiber neuropathies，SFN）是指主要累及小直徑有髓纖維和無髓纖維的感覺性周圍神經(jīng)病。雖然臨床上SFN很常見，有時以全身性周圍神經(jīng)病為首發(fā)表現(xiàn)，因此很難診斷。有資料統(tǒng)計美國約兩千萬40歲以上的人有周圍神經(jīng)的損害，其中多數(shù)僅僅是小神經(jīng)纖維受損［1］。隨著電生理學(xué)和組織學(xué)的發(fā)展，越來越多的臨床病例被發(fā)現(xiàn)和治療。

1 解剖生理學(xué)基礎(chǔ)

周圍神經(jīng)由有髓鞘的和無髓鞘的神經(jīng)纖維組成，根據(jù)周圍神經(jīng)纖維的直徑長短和傳導(dǎo)速度分為A、B、C三型。A型神經(jīng)纖維具有發(fā)達(dá)的髓鞘，直徑最粗，一般為1～22 μm，大多數(shù)的軀體感覺和運動纖維屬此類。B型神經(jīng)纖維也具有髓鞘，神經(jīng)纖維較細(xì)，直徑為1～3 μm，植物性神經(jīng)的節(jié)前纖維屬此類。C型神經(jīng)纖維神經(jīng)纖維最細(xì)，直徑僅0.5～1 μm，都屬于無髓纖維，傳遞自主神經(jīng)節(jié)后纖維和軀體、自主神經(jīng)的傳入纖維的神經(jīng)沖動。A型纖維又分為Aα、Aβ、Aγ、Aδ四種亞型。前兩者就是通常所說的大纖維神經(jīng)，其直徑分別為12～21 μm和6～2 μm，功能與運動的控制及觸覺、振動覺有關(guān)；后兩者直徑分別為 3～6 μm、1～5 μm的小纖維神經(jīng)，冷覺通過細(xì)小有髓Aδ神經(jīng)纖維傳導(dǎo)，而冷痛覺和熱痛覺由Aδ和C神經(jīng)纖維共同傳導(dǎo)。小纖維是指纖維的直徑＜7 μm，小纖維神經(jīng)病主要以Aδ和無髓纖維C型纖維受損為特征的一類疾病，引起感覺和（或）自主神經(jīng)功能障礙。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

2.1 病因 據(jù)研究，SFN患者中90%是原發(fā)性的，僅有少數(shù)可查明病因［2］。目前認(rèn)為引起SFN的原因有很多，主要與代謝性、藥物性、中毒性、自身免疫性、遺傳性、感染等因素有關(guān)。主要包括：糖代謝障礙［3］，結(jié)締組織?。?］，維生素 B12 缺乏，甲狀腺機(jī)能障礙［5］，人類免疫缺陷病毒（HIV）感染［6］，丙型肝炎病毒感染，乳糜瀉［7］，不安腿綜合征［8］，嗜神經(jīng)性毒物中毒，遺 傳性疾病以及副腫瘤綜合征。傳統(tǒng)的格林?巴利綜合征常被認(rèn)為累及的是大神經(jīng)，有部分報道在格林?巴利綜合征的病人中存在著神經(jīng)痛和自主神經(jīng)異常的癥狀，證實存在小神經(jīng)纖維病變［9］。以上大多數(shù)因素導(dǎo)致的SFN是長度依賴性，但是Sj?gren綜合征、乳糜瀉和副腫瘤綜合征所引起的SFN是非長度依賴性 的［10］。

2.2 發(fā)病機(jī)制 臨床工作中的SFN多是原發(fā)性的，其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，有研究表明缺氧缺血、免疫介導(dǎo)下產(chǎn)生的細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激和自由基增多等參與發(fā)病。糖尿病患者神經(jīng)活檢和糖尿病動物模型的研究都表明糖尿病造成微血管壁基底膜增厚，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和增生，致使管壁增厚，管腔狹窄，血管阻力增加，從而導(dǎo)致神經(jīng)低灌注和神經(jīng)內(nèi)膜缺氧缺血，進(jìn)而發(fā)生神經(jīng)變性壞死［11］。鏈尿佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病周圍神經(jīng)病的大鼠在第2～3周即可發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞浸潤，IL?1β和P75NTR 在第3周開始升高，在第5周達(dá)頂峰［12］。針對糖代謝障礙導(dǎo)致的SFN研究較多，有研究證實糖耐量減低是SFN的危險因素，糖耐量減低所導(dǎo)致SFN比率高達(dá)42%，并且與血糖濃度呈正相關(guān)［13］。

3 臨床表現(xiàn)及特點

3.1 感覺的異常 典型的“陽性感覺”癥狀包括：麻木、燒灼感、針刺樣疼痛等，此類癥狀在夜間可能更嚴(yán)重，甚至影響睡眠。此外還可能發(fā)生痛覺過敏和痛性痙攣，這種痛性痙攣常影響腓腸肌群，導(dǎo)致臨床醫(yī)生誤診?！瓣幮愿杏X”癥狀：包括麻木感，緊縮感，寒冷和感覺缺失等。感覺癥狀通常是末梢型的和“長度依賴性的”主要表現(xiàn)為足底首先受累的雙腳疼痛，逐漸向近端發(fā)展至小腿和手部，最后累及口、舌等區(qū)域的短纖維，后期還可以出現(xiàn)感覺缺失或者麻木。當(dāng)累及較短神經(jīng)纖維時，還可以出現(xiàn)軀干和頭面部的癥狀，如口腔燒灼綜合征（50～70歲女性中比較常見）以舌前2／3部的持續(xù)性疼痛為主要特點，以往誤認(rèn)為是心理作用引起，目前已經(jīng)證實是三叉神經(jīng)的SFN［14］。 亞臨床 SFN 可以表現(xiàn)為不安腿綜合征［15］。

3.2 自主神經(jīng)功能障礙 根據(jù)自主神經(jīng)功能障礙，患者可以表現(xiàn)為多汗或無汗癥，面部潮紅或繼發(fā)皮膚潰瘍，干燥綜合征等。男性有40%的勃起功能障礙。少數(shù)的還有血壓異常及心臟節(jié)律異常，心率變異性的改變，是猝死的潛在危險因素［16］。在家族性淀粉樣變性和糖尿病引起的SFN中還可見到直立性低血壓。

4 SFN的診斷方法

4.1 臨床評估 詳細(xì)詢問病史是確定有無SFN的前提條件。仔細(xì)詢問有無誘發(fā)因素、基礎(chǔ)疾病以及發(fā)病時間、進(jìn)展及癥狀特點都為疾病診斷提供依據(jù)。有無感覺異常在病史中需要特別詢問，可以對患者采用問卷調(diào)查的方法，臨床上多采用神經(jīng)病變綜合評分（NCS）系統(tǒng)。此時，患者可僅有疼痛的癥狀，體格檢查往往正常，但其中深淺感覺的檢查需要特別強(qiáng)調(diào)。隨著疾病的發(fā)展，除足部癥狀（包括足底疼痛、皮膚顏色和皮溫的變化）外，體征可能表現(xiàn)為足底針刺覺減退或無法感知等。自主神經(jīng)功能也需要詢問和檢查，包括瞳孔大小、排便情況、性功能、及出汗情況、體位性血壓變化等。實驗室檢查重在上述常見病因的篩查，并遵循階梯原則，先查常見病因［17］。

4.2 輔助檢查 傳統(tǒng)的四肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度測定（NCV），針對大纖維（Aα、Aβ）病變，而對SFN的診斷幫助不大。但近年來，一些新的功能檢測方法的產(chǎn)生，為SFN的診斷帶來了希望。

4.2.1 皮膚神經(jīng)活檢技術(shù)（skin biopsy） 目前皮膚神經(jīng)活檢技術(shù)被認(rèn)為是診斷SFN的“金標(biāo)準(zhǔn)”，診斷率為88%［18］。它是一種微創(chuàng)的檢查手段，臨床上有兩種：鉆取活檢及皮膚起皰法。后者較前者創(chuàng)傷小，但取材面積要大，臨床應(yīng)用相對有限。2005年歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟推薦鉆取活檢來鑒別周圍神經(jīng)病，取材主要推薦在小腿遠(yuǎn)端（外踝上10 cm），其次大腿近段（髂棘下20 cm）［19］。具體是在無菌操作下，利多卡因局麻，采用皮膚環(huán)鉆鉆取直徑為3 mm，深度為3～4 mm的表皮組織，通過蠟塊固定后切片厚度為50 μm，再通過免疫組化的技術(shù)標(biāo)記出皮膚中PG9.5（神經(jīng)肽蛋白基因產(chǎn)物）陽性的神經(jīng)纖維，使皮膚中的神經(jīng)纖維得以顯露，從而研究這些神經(jīng)纖維的分布及形態(tài)。術(shù)后紗布固定，創(chuàng)傷小，幾乎不留瘢痕。表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度 （intraepidermal nerve fiber density，IENFD） 是目前評估SFN可靠的定量指標(biāo)，即單位面積／長度中PG9.5陽性纖維的數(shù)量。目前IENFD的計算方法主要有兩種：借助圖像分析系統(tǒng)（或利用共聚焦顯微鏡）精確計算；另外為以計數(shù)計算為依據(jù)的光鏡下評估。IENFD作為診斷標(biāo)準(zhǔn)是高效、可靠的，而不受疾病的嚴(yán)重程度的影響［20］。以下是正常人與SFN患者外踝上10 cm皮膚神經(jīng)活檢的病理對比圖片（圖1），可以看到SFN患者的IENFD較正常人明顯減少［21］。綜合國內(nèi)外許多學(xué)者對IENFD的研究得出其與年齡、性別、不同取材部位以及體重指數(shù)等均有相關(guān)性，需進(jìn)一步地研究［22-23］。

圖1 外踝上10 cm皮膚神經(jīng)活檢

4.2.2 定量感覺檢查 定量感覺檢查 （quantitative sensory testing，QST）作為一種非侵入性神經(jīng)電生理技術(shù)，可用于定量測定振動覺（QVT）、溫度覺（QTT）（包括冷覺、熱覺、熱痛覺及冷痛覺）。常采用兩種方法：極限法（limits）和水平法（levels）。溫度覺由Aδ和C神經(jīng)纖維共同傳導(dǎo)，而振動覺通過粗大有髓Aα和Aβ神經(jīng)纖維共同傳導(dǎo)。因此，QST能夠?qū)Υ执笥兴?、?xì)小有髓和無髓神經(jīng)纖維的功能進(jìn)行研究。QST裝置由刺激裝置可以產(chǎn)生一定的振動刺激和溫度通過探頭與皮膚接觸，被檢查者被要求報告溫度或者振動變化的感覺。最后通過特定分析軟件進(jìn)行閾值分析。Louise等［24］的研究顯示手比腳對冷熱覺更敏感，大魚際對冷痛不敏感。Meier等［25］對成人及兒童溫度覺測查中發(fā)現(xiàn)足部熱覺閾值高于手部，而足部冷痛覺閾值低于手部。因此，確定感覺定量的正常參考值必須根據(jù)部位制訂不同參考值。Jamal等［26］對25例SFN中的13例患有糖尿病的患者進(jìn)行四肢NCV及QST測試，發(fā)現(xiàn)NCV及QVT均正常，而QTT異常。QST主觀性較強(qiáng)，患者必須集中注意力和充分配合下才能完成，并閾值較寬范，因此一部分SFN患者存在漏檢的可能，但該檢查可以反復(fù)進(jìn)行，安全性較高。

4.2.3 量化催汗軸突反射試驗 （quantitative sudomotor axon re?flex testing，QSART） QSART是一種通過乙酰膽堿離子透入方法使皮膚內(nèi)軸突局部活化，進(jìn)而引起出汗反應(yīng)，并對汗液容積進(jìn)行測定的試驗。有研究顯示92名足痛的患者其中67名QSART結(jié)果異常，主要表現(xiàn)為汗液容積減少［27］。

4.2.4 皮膚交感反應(yīng) （sympathetic skin responses，SSR）SSR是一種與汗腺活動有關(guān)，并反映交感神經(jīng)節(jié)后纖維功能狀態(tài)的表皮電位，它可用于檢測周圍神經(jīng)C纖維功能。賈志榮等［28］對80例糖尿病患者及30名健康人進(jìn)行四肢SSR測定得出健康組全部可引出SSR，而糖尿病組僅2例患者四肢可正常引出SSR，78例患者至少一肢有SSR異常，得出SSR潛伏期的測量對糖尿病周圍神經(jīng)交感神經(jīng)病變的診斷有較大意義。

4.2.5 痛覺誘發(fā)電位檢測 （contactheat evoked potential，CHEP）CHEP可以識別刺激Aδ和C神經(jīng)纖維傷害性傳遞，是一種檢查痛溫覺障礙和脊髓丘腦束的客觀方法［29］。對糖尿病周圍神經(jīng)病的檢測中，發(fā)現(xiàn)前臂掌側(cè)面、手背、大魚際肌接受刺激時，CHEP潛伏期延長，并證實波幅改變與IENFD呈正相關(guān)。CHEP對SFN的定量檢測的研究有待于進(jìn)一步發(fā)展。

4.2.6 其他方法 一些新的研究方法正在臨床中逐步開展，如激光多普勒血流儀測定皮膚血流灌注了解血管舒張功能，是一種無創(chuàng)性的檢查。心血管反射試驗（cardiovascularreflex test）；皮膚溫度測定的檢測；電刺激軸突反射（electrically stimulated axon reflexes）等。2008年新加坡國大醫(yī)院推出手指皺褶測試法。根據(jù)新的測試，患者只需要在皮膚上涂上特別藥膏，等候半小時，就能從手指皺褶的程度診斷出小神經(jīng)纖維是否有問題。有皺褶表示正常，沒有或很少皺褶可能是有問題。國立大學(xué)和國大醫(yī)院已經(jīng)在100例患者身上試用新測試法，并發(fā)表了最新研究。目前進(jìn)一步做研究，讓新的測驗法更加準(zhǔn)確。

以上各種檢測方法各有利弊，可以相互補(bǔ)充，協(xié)助診斷SFN。

5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

SFN的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚無定論，有以下特點時，應(yīng)高度懷疑SFN：①臨床表現(xiàn)為感覺障礙、痛溫覺異常和（或）自主神經(jīng)功能異常，無肌肉無力、萎縮和深感覺異常（除混合有大纖維神經(jīng)病時）；②神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性體征，腱反射、本體感覺正常；③常規(guī)神經(jīng)傳導(dǎo)研究、肌電圖掃描無異常；④特異性細(xì)纖維功能檢測異常。

6 治療

6.1 病因?qū)W治療 如何治療SFN首先明確是原發(fā)性還是繼發(fā)性，如果為繼發(fā)性的SFN要盡可能得找到病因。病因?qū)W治療可以阻止和延緩SFN的發(fā)展。糖尿病性的SFN主要是血糖控制、控制體重、加強(qiáng)體育鍛煉等。一個3年的研究證實對31人生活方式的干預(yù)明顯改善受損的葡萄糖耐量，減輕了體重指數(shù)，并降低了總血清膽固醇含量，增加了表皮內(nèi)的纖維含量，增加汗液量，減輕了神經(jīng)的疼痛［30］。對一些由于自身免疫引起的SFN患者，在權(quán)衡免疫抑制劑的利弊后，可用免疫抑制劑治療。Hoitsma 等［31］報道腫瘤壞死因子-α（TNF?α）可能是肉芽腫性SFN發(fā)病機(jī)制中的一個重要細(xì)胞因子，抗TNF?α可以用于肉芽腫性SFN的治療，甚至在疾病已很嚴(yán)重的時候也可能有效?？寡趸宄踝杂苫闹委煂FN。

6.2 對癥治療

6.2.1 藥物治療 SFN主要的臨床癥狀是疼痛，因此疼痛治療是很有必要的。SFN神經(jīng)痛會導(dǎo)致神經(jīng)衰弱，而且會導(dǎo)致抑郁。疼痛治療通常需要多學(xué)科治療疼痛隊伍，其中包括初級護(hù)理醫(yī)師，一名神經(jīng)病學(xué)家，一名疼痛專家和一名精神病醫(yī)生。藥品包括局部麻醉藥、三環(huán)類抗抑郁藥、抗癲藥、鈉通道阻滯劑和阿片類等藥物等［32］。藥物的疼痛治療有效率為20%～40%?；A(chǔ)的止痛藥物有抗癲藥物如加巴噴丁和普瑞巴林，三環(huán)類抗抑郁藥物如鹽酸阿米替林和去甲替林，局麻藥如利多卡因，半混合的止痛藥曲馬多等。以上藥物可以單用也可以聯(lián)合應(yīng)用。其他活血化瘀及改善供血的藥物以及營養(yǎng)神經(jīng)的藥物也有助于治療SFN。

6.2.2 輔助治療 常見的輔助治療包括：瑜伽，物理治療及針灸，對此治療SFN尚無特別肯定。另外心理疏導(dǎo)也很重要，很多患者懼怕由于疾病的發(fā)展導(dǎo)致不能行走而出現(xiàn)疼痛加重及精神萎靡，使得藥物治療作用不佳。

7 預(yù)后

大多數(shù)SFN是呈現(xiàn)進(jìn)展的過程，所表現(xiàn)的癥狀及體征逐漸由遠(yuǎn)端發(fā)展至近端。一項研究結(jié)果顯示［17］，124例SFN的患者其中兩年以后逐漸發(fā)展至大纖維受累的占13%，神經(jīng)痛惡化的占30%，自然痊愈的占11%。積極控制進(jìn)行病因治療可以明顯改善預(yù)后。

8 總結(jié)

隨著人口老齡化的加劇及糖尿病患者的逐漸遞增，SFN的患者也隨之增加，并且成為臨床常見病，臨床癥狀表現(xiàn)多種多樣。起初很難診斷，隨著臨床檢測手段的不斷更新，尤其是皮膚神經(jīng)活檢及QST的不斷應(yīng)用，目前SFN的檢出率大大增加。SFN治療也在逐步地完善，不久的將來SFN發(fā)病機(jī)制及診斷地不斷完善，使得治療的有效率也會越來越高。

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