脂質(zhì)體的藥效學(xué)研究

仵文英 李 莎 徐曉娜

（1 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710004；2 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，陜西 西安 710061）

脂質(zhì)體由磷脂和膽固醇組成，具有類似生物膜的雙分子層結(jié)構(gòu)，在水中平衡后具有親水和疏水兩性?？梢园H脂性，親水性及兩性藥物。把藥物包封于脂質(zhì)體中，減少了藥物的用量及不良反應(yīng)，延長(zhǎng)了藥物與特定細(xì)胞的作用時(shí)間，提高了病變部位的藥物濃度，所以脂質(zhì)體是一種理想的藥物載體。1965年英國(guó)的Bangham等[1]首先發(fā)現(xiàn)磷脂在水中可以自發(fā)形成脂質(zhì)體。1971年英國(guó)Gregoriadi等[2]人開(kāi)始將脂質(zhì)體作為藥物載體。此后對(duì)脂質(zhì)體的實(shí)驗(yàn)研究日漸廣泛，已遍及到藥學(xué)，生命科學(xué)及其它領(lǐng)域。

1 脂質(zhì)體作為藥物載體的藥效學(xué)研究

1.1 抗腫瘤藥物載體

癌癥越來(lái)越威脅到人類的健康，在治療過(guò)程中化療仍是主要的手段之一。但藥物的全身作用和毒副作用嚴(yán)重威脅到人的正常細(xì)胞。而如何提高藥物的靶向性和減少藥物的毒副作用是提高化療效果的關(guān)鍵。

脂質(zhì)體作為抗癌藥物載體具有能增加藥物被癌細(xì)胞的攝取量，改變藥物在組織中的分布，從而提高療效，減少劑量，降低毒性，減輕變態(tài)和免疫反應(yīng)[3]。脂質(zhì)體制劑作為藥物載體通過(guò)被動(dòng)靶向和主動(dòng)靶向作用提高腫瘤部位藥物濃度來(lái)治療肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌等。

1.1.1 肺癌

肺癌是最常見(jiàn)的肺原發(fā)性惡性腫瘤。其發(fā)病率和病死率均一直上升。劉同剛等[4]將生理鹽水、阿霉素、溫度敏感阿霉素脂質(zhì)體分別尾靜脈注射給三組雙后爪荷有Lewis肺癌的小鼠。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：結(jié)合腫瘤局部熱療阿霉素脂質(zhì)體組抑瘤率為89.9%，明顯比結(jié)合腫瘤局部熱療的游離阿霉素組抑瘤率76.2%高。

1.1.2 胃癌

胃癌在我國(guó)其發(fā)病率居各類腫瘤的首位。Igarashi等[5]把MT-2人胃癌細(xì)胞移植物移植到裸小鼠（BALB/c）背部，將這些裸鼠分成兩組：一組按每千克體質(zhì)量尾靜脈注射10mg光敏素，另一組按每千克體質(zhì)量尾靜脈注射含10mg光敏素的脂質(zhì)體。結(jié)果表明：用脂質(zhì)體包裹光敏素結(jié)合光敏療法可以增加光敏素在腫瘤組織的積聚量，脂質(zhì)體組腫瘤壞死組織的體積（69.6%）高于光敏素組（39.6%）。

1.1.3 肝癌

脂質(zhì)體靜脈注射給藥時(shí)主要被肝、脾兩個(gè)器官中的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬，藥物濃度集于肝、脾組織中。脂質(zhì)體的這一被動(dòng)靶向特點(diǎn)對(duì)于治療肝癌具有重要的意義。楊玉秀等[6]用脂質(zhì)體包裹靈芝多糖研究其抗肝癌活性。研究結(jié)果表明：靈芝多糖脂質(zhì)體和游離靈芝多糖相比，最大殺瘤細(xì)胞毒活性提高了2.01倍。

1.1.4 卵巢癌

趙夢(mèng)丹等[7]采用一種新的阿霉素脂質(zhì)體的制備方法，并觀察所制備的阿霉素脂質(zhì)體體外對(duì)人卵巢癌細(xì)胞SKOV3的殺傷能力。試驗(yàn)表明：阿霉素脂質(zhì)體大部分集中在細(xì)胞內(nèi)，而游離阿霉素只能部分進(jìn)入細(xì)胞膜。阿霉素脂質(zhì)體對(duì)人卵巢癌細(xì)胞SKOV3具有高度的殺傷活性。

1.1.5 乳腺癌

阿霉素和紫杉醇作為抗腫瘤藥物廣泛用于乳腺癌的治療。陳強(qiáng)等[8]用紫杉醇脂質(zhì)體和紫杉醇注射液聯(lián)合阿霉素治療晚期乳腺癌，用紫杉醇脂質(zhì)體和游離紫杉醇兩組治療療效沒(méi)有顯著差異。但對(duì)于它們產(chǎn)生的過(guò)敏反應(yīng)而言，紫杉醇脂質(zhì)體組發(fā)生率明顯低于游離紫杉醇組。

1.2 抗寄生蟲(chóng)藥物載體

抗寄生蟲(chóng)藥物由于其不溶于水及大多數(shù)有機(jī)溶劑的特性，使得藥物的溶解性差，腸道吸收率及生物利用度低。溫浩等[9]的實(shí)驗(yàn)表明：口服ABZ囊內(nèi)藥物濃度僅為血液藥物濃度的0.1%-1%，能達(dá)到臨床治愈的病例只有30%左右。張金輝等[10]的實(shí)驗(yàn)表明：ABZ脂質(zhì)體有顯著抑制、殺滅頭節(jié)的作用，抑制病灶的增殖，對(duì)棘球蚴病可造成明顯的病理性損害。由于脂質(zhì)體的天然靶向性，靜脈注射后，可迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮的細(xì)胞所攝取。利用這一特點(diǎn)，可以用含藥脂質(zhì)體治療網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)疾病，如利什曼病和瘧疾等有某種寄生蟲(chóng)侵入網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞引起的病變。

1.3 抗菌藥物載體

脂質(zhì)體通過(guò)將抗菌藥包到脂質(zhì)載體中，能提高輸送到感染細(xì)胞內(nèi)的藥量，并且通過(guò)改變藥物在體內(nèi)的分布而降低藥物毒性[11]。兩性霉素是治療全身性真菌病中最有效的多烯類抗生素，但由于腎毒性較大，使用受到了限制，利用脂質(zhì)體與生物細(xì)胞膜親和力強(qiáng)的特點(diǎn)，將兩性霉素制成脂質(zhì)體，減少藥物的耐藥性，降低心臟毒性，可明顯提高藥物的抗菌效果[12]。由輝瑞生產(chǎn)的斯沃現(xiàn)已應(yīng)用于臨床。

1.4 激素類藥物的載體[13]

抗炎甾醇類激素脂質(zhì)體，進(jìn)入體內(nèi)后濃集于炎癥部位而被吞噬細(xì)胞吞噬，避免了游離藥物與血漿蛋白作用。藥物在炎癥部位釋放，可以在較低劑量下發(fā)揮療效，從而減少甾醇類激素因劑量過(guò)高而引起的并發(fā)病和副作用[14]。

1.5 多肽及酶類藥物脂質(zhì)體

多肽、酶類藥物都是生物大分子，其共同特點(diǎn)是在生物體內(nèi)不穩(wěn)定，易被蛋白水解酶降解，因而在生物體內(nèi)的半衰期較短，而且絕大部分不利于口服給藥。比如胰島素口服后由于胃酶和酸的破壞作用，生物利用度低，而用脂質(zhì)體包裹后，可克服這些缺點(diǎn)。

張宏波等[15]研究了脂質(zhì)體作為多肽、蛋白質(zhì)類藥物載體的制備方法、新型脂質(zhì)體、產(chǎn)業(yè)化進(jìn)展三個(gè)方面的最新研究動(dòng)向，指出了多肽、蛋白質(zhì)類藥物脂質(zhì)體在研究應(yīng)用中存在的不足，并展望了未來(lái)發(fā)展方向。

2 脂質(zhì)體的應(yīng)用進(jìn)展

2.1 疫苗給藥

由于巨噬細(xì)胞主要負(fù)責(zé)抗原的加工和提早，脂質(zhì)體處方提供了一種增加抗原給藥好方法，使疫苗實(shí)現(xiàn)體液和細(xì)胞免疫刺激作用[16]。脂質(zhì)體的理化性質(zhì)如電荷密度、膜流動(dòng)性和抗原表位密度等對(duì)抗原免疫應(yīng)答有一定影響。除抗原外，其他免疫調(diào)節(jié)劑，如兩性胞壁酰肽或可溶性脂質(zhì)，也可摻入脂質(zhì)體脂膜中以增強(qiáng)其輔助作用。1974年Allison[17]首次報(bào)道了脂質(zhì)體具有明顯的免疫佐劑的作用。費(fèi)麗華等[18]對(duì)DRV型脂質(zhì)體作為免疫佐劑的可行性進(jìn)行研究。結(jié)果DRV型脂質(zhì)體能夠增強(qiáng)小鼠對(duì)抗原的體液免疫和細(xì)胞免疫。

2.2 基因治療[19-21]

嘗試用一些陽(yáng)離子脂質(zhì)和其他陽(yáng)離子聚合物與DNA縮合，以提高基因治療中質(zhì)粒DNA的遞藥，但目前得到的試驗(yàn)結(jié)果顯示，與游離、裸露的質(zhì)粒DNA注射相比，陽(yáng)離子脂質(zhì)-DNA遞藥未能持續(xù)顯著地提高DNA的表達(dá)。雖然DNA-脂質(zhì)體靜脈給藥可降低DNA體內(nèi)降解速率，但補(bǔ)體與陽(yáng)離子脂質(zhì)的蛋白結(jié)合程度可能降低轉(zhuǎn)染效率，且有時(shí)導(dǎo)致補(bǔ)體活化[22]。一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，8例囊性纖維化病人，肺和鼻黏膜噴霧給藥，精胺正電荷脂質(zhì)GL-67提高了囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）基因質(zhì)粒的轉(zhuǎn)染。由于CFTR表達(dá)、氯化物流出功能和細(xì)菌粘連引起的電位改變，使mRNA轉(zhuǎn)錄效率受到限制[21]。

2.3 口服給藥

脂質(zhì)體在胃腸道中有三大不穩(wěn)定因素：pH、膽鹽和胰酶。己開(kāi)發(fā)出一些膜表面聚合方法，以保護(hù)脂質(zhì)體及包封藥物不被胃腸道破壞。然而聚合不完全和殘留試劑的毒性仍是需要注意的問(wèn)題。對(duì)極難溶或親脂性藥物，脂質(zhì)體可作為增溶劑或助懸劑，將藥物制成微乳，包入軟膠囊中口服給藥。脂質(zhì)體在口服給藥中的優(yōu)越性還包括生物相容性、設(shè)計(jì)的靈活性、可保護(hù)抗原、抗原靶向抗原提呈細(xì)胞的特性[22]。

2.4 免疫診斷

具有熒光性的物質(zhì)或酶活性物質(zhì)包裹于脂質(zhì)體中，再在脂質(zhì)體上連接特異抗體，當(dāng)脂質(zhì)體上抗體與特異性抗原結(jié)合后，脂質(zhì)體破裂，釋放出熒光素，測(cè)其熒光強(qiáng)度，即得出抗原含量。堿性磷酸酶（AP）包入免疫脂質(zhì)體，而酶底物在脂質(zhì)體外，當(dāng)免疫脂質(zhì)體與抗原結(jié)合后，脂質(zhì)體膜通透性改變釋放出AP，AP與底物反應(yīng)而顯色，該法可用于定性或定量分析，操作快速而簡(jiǎn)便，已用該方法進(jìn)行了紅斑狼瘡、梅毒、乙型肝炎、單核白細(xì)胞增多癥等的診斷及C-反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白、激素等藥物檢測(cè)。

3 總 結(jié)

脂質(zhì)體對(duì)機(jī)體毒副作用小，其脂質(zhì)雙分子層與生物膜有較大的相似性與組織相溶性，易于被組織吸收。脂質(zhì)體包裹藥物為物理過(guò)程，不改變藥物分子結(jié)構(gòu)，當(dāng)藥物被包裹后可降低藥物毒性，減小藥物使用量，具有緩釋和控釋作用[23,24]。各種分子大小的藥物都可被包裹，是一種理想的藥物載體。隨著醫(yī)藥科學(xué)的發(fā)展，脂質(zhì)體制備工藝的日益完善，必將創(chuàng)造出更多能滿足臨床需要的脂質(zhì)體藥物。

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