曲美他嗪對(duì)放化療患者心血管保護(hù)作用的研究進(jìn)展

張麗英 吳綏生 (吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院干部病房，吉林 長春 130021)

化療、放療、手術(shù)是臨床治療腫瘤的三大手段，為提高腫瘤治愈率，常聯(lián)合應(yīng)用。然而，放化療不但殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)也對(duì)機(jī)體正常組織和細(xì)胞有殺傷作用。近年來，放化療對(duì)心血管的損傷逐漸成為研究熱點(diǎn)。

1 放化療心血管損傷

1.1 概述 化療是目前治療腫瘤及某些免疫性疾病的主要手段之一，但其副作用如脫發(fā)，消化障礙，骨髓抑制，心臟毒性，靜脈炎，腎臟毒性等使其療效降低，而心臟毒性是限制化療藥物應(yīng)用的主要原因?；熕幬镄呐K毒性以蒽環(huán)類抗生素，尤以阿霉素(Doxorubicin，DOX)和柔紅霉素為代表。1973年Lefrak首次報(bào)告了阿霉素的心臟毒性。1997年Singal等〔1〕也證實(shí)了，阿霉素對(duì)惡性細(xì)胞的毒性作用增加了心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)。隨著研究的深入，DOX心臟毒性表現(xiàn)出明顯的劑量效應(yīng)性關(guān)系〔2〕。劑量越大，對(duì)心臟毒性越強(qiáng)，當(dāng)DOX累積劑量低于400 mg/m2時(shí)，心肌病幾乎不發(fā)生，當(dāng)DOX累積劑量550 mg/m2時(shí)，心肌病發(fā)生率明顯增加，此時(shí)應(yīng)該采取相應(yīng)的監(jiān)護(hù)措施及藥物干預(yù)。而其他如環(huán)磷酰胺，長春新堿，卡培他濱，紫杉醇，5-氟尿嘧啶(5-FU)，曲妥珠單抗等也可以引起不同程度的心臟毒性。2009年，Symposium大會(huì)上〔3〕，化療引起的心肌毒性問題引起高度重視?；熕幬镆鸬男呐K毒性主要表現(xiàn)為心律失常，高血壓，心肌缺血，心肌梗死，心功能不全或心衰等〔4〕。

放療屬于局部治療，是用X線、γ線等放射線照射癌癥組織，由于放射線的生物學(xué)作用，能最大量的破壞、殺傷癌組織。早在1987年就有文獻(xiàn)報(bào)道，放射線可能引起心臟損傷。1924年，Davis首度報(bào)道了過度放療后心肌和心包受損的病例后，放射導(dǎo)致的心血管損傷報(bào)道越來越多。直至20世紀(jì)60年代，美國國立腫瘤研究所才明確了放射線誘發(fā)的心肌病。近年來，有關(guān)放射線誘發(fā)的心血管損傷的研究逐步深入。而放射線引起心臟損傷的常見疾病有：乳腺癌，胸部腫瘤，縱隔腫瘤等。放療引起的心臟損傷可以發(fā)生在放療過程中，也可以發(fā)生在治療結(jié)束后數(shù)月到數(shù)年，主要表現(xiàn)為心包炎，心肌炎，冠狀動(dòng)脈疾病，晚期可以出現(xiàn)心包積液，甚至心臟衰竭。少數(shù)患者出現(xiàn)心臟瓣膜疾病。

1.2 放療血管病理生理變化 臨床研究已經(jīng)證實(shí)〔5，6〕，輻射造成的血管損傷病理變化主要表現(xiàn)為內(nèi)膜增厚，中層壞死及外層的炎癥浸潤。電鏡下觀察到血管內(nèi)皮腫脹、空泡變性，增生或內(nèi)皮細(xì)胞壞死，引起管腔狹窄，甚至造成管腔完全閉塞。有研究觀察了147例頭頸部或乳腺癌癌癥患者腫瘤切除后，行帶血管的游離皮瓣重建手術(shù)后接受放療，輻射引起血管內(nèi)膜厚度明顯增加，蛋白沉積和炎癥細(xì)胞浸潤，內(nèi)膜厚度和中膜厚度比(IMR)在照射的頸動(dòng)脈中與對(duì)照組相比，平均增加了1.5倍〔5〕。另一項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明，放療引起內(nèi)膜中層厚度(IMT)明顯增加〔6〕。放療引起急性血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的增殖以及中層的慢性纖維化和外膜營養(yǎng)血管的閉塞性變化，這些變化會(huì)產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化樣斑塊，導(dǎo)致血管狹窄和血栓形成。

心血管輻射損傷分為兩類：一類為急性損傷，另一類是遲發(fā)性血管損傷。輻射誘發(fā)的血管損傷是非特異性的，在不同的組織中，表現(xiàn)形式也不同。過去主要認(rèn)為放射主要對(duì)微血管造成損傷，但輻射對(duì)大血管的損傷也不可忽視，甚至引起大血管破裂導(dǎo)致患者猝死。血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)和血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)對(duì)放射線敏感，VEC和VSMC輻射損傷是血管及周圍組織損傷的重要原因。研究表明，細(xì)胞的放射敏感性與其增殖或有絲分裂的活性呈正比，與細(xì)胞的分化程度呈反比。章文成等〔7〕觀察了人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞系 ECV-304在輻射下細(xì)胞形態(tài)學(xué)的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，輻射通過損傷DNA和細(xì)胞染色體抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞系ECV-304，且對(duì)ECV-304增殖的抑制作用呈劑量依賴性，隨劑量增加而增大，同時(shí)微核發(fā)生率及DNA破壞也明顯增加。其機(jī)制可能與輻照后受損傷內(nèi)皮細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)下降有關(guān)。

1.3 放療相關(guān)并發(fā)癥及機(jī)制 放療后血管疾病增加，如，缺血性腦卒中和心肌梗死血管事件。Smith等〔8〕10年間觀察了6 862位非轉(zhuǎn)移性頭頸部腫瘤的病人，比較了單純放療后，手術(shù)加放療或單純手術(shù)治療之間發(fā)生腦血管事件(腦卒中，頸動(dòng)脈血管重建，或腦卒中死亡)的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在單純接受放療的患者，腦血管事件的10年發(fā)生率是34%，接受手術(shù)加放療的患者是25%和26%的單純手術(shù)治療的患者(P＜0.001)。放療對(duì)血管的長期影響對(duì)癌癥患者和癌癥幸存者的發(fā)病率和死亡率有重大影響。一項(xiàng)大規(guī)模的4466(非輻射)課題縱向研究，沒有心血管疾病病史，表明壁厚度增加0.55 mm腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加約40%。放療的癌癥患者死亡的原因并不是死于癌癥本身，而是死于放療后增加的心腦血管疾病。其機(jī)制可能是輻射誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化〔2，9，10〕，在對(duì)照動(dòng)物模型比人類研究的實(shí)驗(yàn)條件下可以更容易地控制觀察結(jié)果，已經(jīng)證實(shí)，輻射加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，容易使炎性斑塊破裂出血，增加總斑塊負(fù)荷〔9，10〕。

在接受放療的患者，血管內(nèi)皮功能障礙可能導(dǎo)致動(dòng)脈閉塞性疾病發(fā)病率上升。Beckman等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)，外放射治療引起人體體內(nèi)慢性內(nèi)皮依賴性血管舒張的損傷，內(nèi)皮功能障礙形成不完全的動(dòng)脈粥樣硬化，可能導(dǎo)致部分狹窄。這說明，在接受放療的患者中發(fā)生隨后的動(dòng)脈堵塞和血管事件中，減少的內(nèi)皮源性一氧化氮的生物利用度也作為一個(gè)重要機(jī)制。

2 放化療心血管損傷藥物保護(hù)

目前對(duì)放化療引起的心肌病缺乏有效的特異性治療。Tallaj等〔12〕研究報(bào)道，DOX引起心肌病治療措施中標(biāo)準(zhǔn)藥物治療效果更好，尤其是在β-受體阻滯劑治療的患者。文獻(xiàn)表明〔13〕，臨床中最常使用維生素，輔酶Q，黃酮類等輔助保護(hù)療法來預(yù)防DOX引起的心肌損傷，同時(shí)隨著藥物基因組學(xué)的開展，個(gè)體化治療作為常規(guī)的治療帶來希望。

Jiang等〔14〕通過體內(nèi)和體外模型證實(shí)，丹參酮對(duì)DOX誘發(fā)的心臟損傷有保護(hù)作用，其潛在機(jī)制不僅與直接保護(hù)心肌細(xì)胞有關(guān)，也與細(xì)胞外基質(zhì)調(diào)控有關(guān)。研究表明〔15〕右丙亞胺(DZR)，一個(gè)臨床批準(zhǔn)的陽離子螯合劑，對(duì)DOX所致的心臟毒性有顯著保護(hù)作用。Xiang等〔16〕將雄性SD大鼠隨機(jī)分為3組，分別是對(duì)照組(生理鹽水)，DOX組(DOX 2.5 mg/kg，尾靜脈注射，每周1次，共6 w)，DOX和DZR組(2.5 mg/kg DOX+50 mg/kg DZR，尾靜脈注射DOX前30 min腹腔注射DZR)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DOX引起心肌損害與左室功能受損，DZR預(yù)處理對(duì)DOX引起的心臟損傷有保護(hù)作用，表現(xiàn)在心肌病分?jǐn)?shù)，心肌組織形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)(保持線粒體膜完整性)，尤其是射血分?jǐn)?shù)(FS)。這種保護(hù)作用機(jī)制可能與Akt和ERK信號(hào)通路的激活有關(guān)。

3 曲美他嗪(TMZ)對(duì)心血管保護(hù)作用

3.1 TMZ心血管保護(hù)機(jī)制 TMZ是一種新型抗心肌缺血藥物，是哌嗪類衍生物。TMZ可以改善內(nèi)皮功能，降低冠狀動(dòng)脈血管阻力，在正常動(dòng)物與實(shí)驗(yàn)性冠狀動(dòng)脈硬化的動(dòng)物中增加冠脈血流量。Onay-Besikci〔17〕等觀察到長期使用TMZ治療，大鼠冠脈血流量增加。臨床研究顯示〔18〕，曲美他嗪可以改善不穩(wěn)定型心絞痛患者血管內(nèi)皮功能，減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)。TMZ改善心肌代謝功能而不影響心肌耗氧量的血流動(dòng)力學(xué)因素(例如，心率和收縮壓)。TMZ不僅能夠直接發(fā)揮心肌細(xì)胞保護(hù)作用，而且它通過抑制3-酮酰輔酶A硫解酶(3-KAT)從而抑制心肌游離脂肪酸β氧化，促進(jìn)心肌組織利用葡萄糖，促進(jìn)ATP生成，減輕氧耗量，調(diào)節(jié)心臟在缺血和缺氧情況下的能量代謝。研究表明，TMZ能夠減輕心肌缺血再灌注時(shí)引起的酸中毒和鈣超載;減輕氧化應(yīng)激和自由基損傷;保護(hù)線粒體功能，抑制中性粒細(xì)胞浸潤〔19〕;緩解心肌重構(gòu)〔20〕，改善心臟功能。

3.2 TMZ在心血管事件中應(yīng)用

3.2.1 缺血性心肌病(IHD)IHD是一種以動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成特征的病理過程，而這種斑塊可能導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)腔狹窄或堵塞引起心肌缺血，導(dǎo)致患者胸痛。研究證實(shí)，TMZ能夠改善IHD患者臨床癥狀和預(yù)后。Marazzi等〔21〕觀察了48例IHD并心室功能低下的老年患者，將其隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組在標(biāo)準(zhǔn)心血管治療基礎(chǔ)上加用 TMZ 20 mg/次，2次/d，共6個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用TMZ組患者臨床癥狀明顯改善，生活質(zhì)量明顯提高。Tereshchenko等〔22〕研究了52例發(fā)病時(shí)間＜24 h且合并2型糖尿病的急性心肌梗死患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用 TMZ 70 mg/d，共30 d，結(jié)果表明，溶栓并接受TMZ治療患者，心肌梗死的再發(fā)率和病死率都明顯降低。

3.2.2 慢性心衰 心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段。能量耗竭是慢性心力衰竭的主要特征，所以尋找改善心肌能量代謝是治療心衰的一個(gè)新的方法。Romualdo等〔23〕觀察了51例發(fā)生IHD的慢性心衰患者〔平均年齡(51.4±6)〕歲，隨機(jī)給予口服TMZ(20 mg，每天3次)或安慰劑4 w，隨后測定血漿丙二醛(MDA)、脂質(zhì)過氧化物(LOOHs)及橈動(dòng)脈(RA)內(nèi)皮依賴性血管舒張。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受TMZ患者血漿MDA和LOOHs水平下降，橈動(dòng)脈內(nèi)徑(RAD)增加。這表明TMZ改善IHD和慢性心衰患者的內(nèi)皮依賴性血管舒張，其機(jī)制可能與TMZ降低血漿MDA和LOOHs水平及改善心血管功能效率有關(guān)。

3.2.3 心肌缺血再灌注損傷(IRI)IRI是在心肌缺血恢復(fù)血流后，其細(xì)胞代謝功能障礙及結(jié)構(gòu)破壞反而加重的現(xiàn)象。研究表明心肌發(fā)生缺血再灌注時(shí)產(chǎn)生的大量氧自由基瀑布式釋放，破壞線粒體、肌漿網(wǎng)及心肌組織，同時(shí)線粒體和肌漿網(wǎng)的破壞又引起心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子大量釋放，造成離子紊亂，加重心肌細(xì)胞損傷。Mahmood等〔24〕通過結(jié)扎大鼠心臟冠狀動(dòng)脈左前降支(LAD)30 min，48 h后誘發(fā)缺血/再灌注損傷模型，觀察到在再灌注心肌中TMZ改善超氧化物產(chǎn)生，清除超氧離子，抑制心肌細(xì)胞凋亡，從而顯著減少心肌梗死和提高心臟功能的恢復(fù);明顯提高了磷酸化的Akt和磷酸化的p38 MAPK的表達(dá)而降低caspase-3的表達(dá)。研究表明，再灌注前給予TMZ對(duì)心臟的保護(hù)作用機(jī)制是通過激活p38 MAPK和Akt信號(hào)通路。

3.2.4 對(duì)放化療心肌損傷保護(hù)作用 上面已討論了放化療對(duì)心血管的損傷，主要通過損傷VEC和VSMC，引起內(nèi)膜增厚，中層壞死及炎癥浸潤，從而導(dǎo)致血管壞死，管腔狹窄，甚至閉塞，發(fā)生缺血性事件。TMZ可以減輕氧化應(yīng)激和自由基損傷;保護(hù)線粒體功能，抑制中性粒細(xì)胞浸潤，發(fā)揮保護(hù)作用。Takkaruci等〔25〕觀察了61例乳腺癌患者，隨機(jī)分為三組，三組分別在應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的蒽環(huán)類治療基礎(chǔ)上加用地塞米松，TMZ，地塞米松+TMZ，隨訪1年，研究表明，與地塞米松相比，TMZ對(duì)亞急性和慢性心肌毒性表現(xiàn)出心肌保護(hù)作用，舒張功能無明顯變化。有研究表明〔26〕，對(duì)接受蒽環(huán)類抗癌抗生素治療的癌癥患者，口服TMZ后，病人心功能明顯改善，體內(nèi)肌鈣蛋白I(cTnI)濃度和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平降低。

TMZ不僅廣泛應(yīng)用于IHD、心絞痛和心梗，慢性心衰及放化療心肌病，也應(yīng)用于冠脈介入治療〔27，28〕，外科手術(shù)，高血壓〔29〕及病毒性心肌炎〔30〕等引起的心肌損傷。TMZ作為新一代代謝調(diào)節(jié)的心臟保護(hù)用藥，用于臨床，提高患者生活質(zhì)量。TMZ通過多途徑對(duì)心臟發(fā)揮保護(hù)作用，但其心臟保護(hù)作用機(jī)制尚不清楚。

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