CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用

李 超 袁寶軍 (開灤(集團(tuán))有限責(zé)任公司醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 唐山 063000)

CD4+CD25+調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞 (CD4+CD25+regulatory T cell，CD4+CD25+Treg)是一群表型和功能特異的T細(xì)胞，可抑制性調(diào)節(jié)CD4+或CD8+T細(xì)胞活化與增殖，在維持機(jī)體免疫自穩(wěn)、調(diào)控免疫應(yīng)答方面起重要作用。1995年Sakaguchi等〔1〕首次報(bào)道了CD4+CD25+Treg，證實(shí)其抑制免疫反應(yīng)，降低體外增殖能力，并通過下調(diào)外來或自身抗原的免疫應(yīng)答水平來維持自身耐受，調(diào)節(jié)損傷性免疫病理和平衡。以往研究顯示，CD4+CD25+Treg數(shù)量減少或功能性缺陷與自身免疫性疾病和炎癥性疾病的發(fā)展及機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定密切相關(guān)〔2，3〕。CD4+CD25+Treg 在哮喘〔4〕、氣道炎癥〔5〕、肺損傷及肺纖維化〔6〕等疾病中的作用備受關(guān)注。本文主要對(duì)CD4+CD25+Treg來源、特性與作用機(jī)制及其在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用作一綜述。

1 CD4+CD25+Treg的來源

Treg是一種不同于Th1和Th2細(xì)胞、具有免疫調(diào)節(jié)功能的T細(xì)胞，分為CD4+CD25+Treg、Treg1和Th3等多種亞型。根據(jù)其來源及作用機(jī)制等差異又可將CD4+CD25+Treg分為固有性和適應(yīng)性兩種。固有性CD4+CD25+Treg是由未成熟T淋巴細(xì)胞在胸腺發(fā)育成熟而來，主要源于CD4+CD8-胸腺細(xì)胞，與T細(xì)胞受體和表達(dá)于胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞的主要組織相容性復(fù)合物(MHC)的較強(qiáng)親和力有關(guān)，且需要IL-2、B7-CD28和CD40-CD40L共刺激途徑參與〔7〕。而適應(yīng)性CD4+CD25+Treg則由外周成熟的CD4+CD25-T細(xì)胞在受到抗原刺激并在細(xì)胞因子誘導(dǎo)下轉(zhuǎn)化而成，具有低反應(yīng)性和免疫抑制性，其存活和功能發(fā)揮需IL-2協(xié)助并通過直接接觸或釋放抗炎癥細(xì)胞因子IL-10 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)完成〔7，8〕。

2 CD4+CD25+Treg的免疫學(xué)特性

CD4+CD25+Treg具有免疫無能性和抑制性兩大功能特征。免疫無能性指CD4+CD25+Treg對(duì)高濃度IL-2的單獨(dú)刺激、包被在培養(yǎng)板表面的抗CD3單克隆抗體及其與抗CD28單克隆抗體聯(lián)合作用呈無應(yīng)答狀態(tài)，對(duì)IL-2特異性抗原及抗原提呈細(xì)胞的刺激呈低反應(yīng)狀態(tài)，但在高濃度外源IL-2存在下通過T細(xì)胞受體刺激，CD4+CD25+Treg可活化并增殖，反應(yīng)強(qiáng)度遠(yuǎn)不及CD4+CD25-T細(xì)胞〔9〕。免疫抑制性是指 CD4+CD25+Treg經(jīng)T細(xì)胞受體介導(dǎo)的信號(hào)刺激活化后，抑制 CD4+和CD8+T細(xì)胞的活化和增殖，且為不受MHC限制的非抗原特異性抑制同型或異型T細(xì)胞的增殖〔10〕。另外，CD4+CD25+Treg還具有抑制自然殺傷細(xì)胞、B細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞的功能〔11〕。

3 CD4+CD25+Treg的作用機(jī)制

CD4+CD25+Treg對(duì)機(jī)體自身的選擇性抑制機(jī)制還不十分清楚。目前普遍認(rèn)為主要通過細(xì)胞與細(xì)胞接觸或者通過分泌細(xì)胞因子介導(dǎo)的抑制作用。細(xì)胞接觸依賴機(jī)制：在有CD25+T細(xì)胞存在條件下，轉(zhuǎn)基因鼠CD8+T細(xì)胞的增殖能力和產(chǎn)生IFN-γ的能力均明顯受抑制，CD4+CD25+Treg介導(dǎo)的免疫抑制作用通過T-T細(xì)胞的直接接觸方式來實(shí)現(xiàn)，而抗原提呈細(xì)胞并沒有直接參與抑制信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)〔10〕。

細(xì)胞因子調(diào)節(jié)機(jī)制：CD4+CD25+Treg在體內(nèi)外的存活、活化及功能維持均需IL-2參與，IL-2缺乏小鼠會(huì)導(dǎo)致自身免疫病發(fā)生，并伴有CD4+CD25+Treg數(shù)目減少〔12〕。將轉(zhuǎn)基因合成的IL-2Rβ輸入IL-2Rβ-/-小鼠體內(nèi)使CD4+CD25+Treg生長(zhǎng)正常，可防止自身免疫性疾病的進(jìn)一步發(fā)生〔13〕。此外，F(xiàn)eng等〔14〕研究還發(fā)現(xiàn)，CD4+CD25+Treg分泌 IL-10、TGF-β 水平明顯高于效應(yīng)T細(xì)胞，并通過分泌IL-10的方式顯示出對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞更強(qiáng)的抑制作用，認(rèn)為 IL-10和 TGF-β是參與 CD4+CD25+Treg行使免疫抑制功能主要的細(xì)胞因子，且二者抑制效應(yīng)廣泛。而IL-10、TGF-β受機(jī)體免疫應(yīng)答強(qiáng)度大小、調(diào)節(jié)位點(diǎn)不同等因素影響，在各種疾病中呈現(xiàn)出不同特征。體外培養(yǎng)也證實(shí)，應(yīng)用TGF-β可抑制T淋巴細(xì)胞增殖，減少IFN-γ及IL-2等Th1類細(xì)胞因子分泌，使CD4+CD25+Treg表達(dá)增加〔15〕。

4 CD4+CD25+Treg在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用

4.1 CD4+CD25+Treg與哮喘 牛微等〔16〕認(rèn)為，哮喘患者外周血CD4+CD25+Treg數(shù)量的減少及其外周血單個(gè)核細(xì)胞培養(yǎng)上清液中IL-4分泌的增加是由于Treg的免疫抑制功能下降，不能平衡Th1/Th2免疫應(yīng)答，使效應(yīng)性CD4+T細(xì)胞尤其是Th2細(xì)胞大量活化，產(chǎn)生大量致炎因子致哮喘急性或持續(xù)發(fā)作。哮喘患兒支氣管灌洗液(BALF)中CD4+CD25+Treg數(shù)量受損〔17〕，氣道過敏性兒童患者CD4+CD25+Treg降低使其數(shù)量缺陷，而嚴(yán)重過敏期高數(shù)量的CD4+CD25+Treg可能是免疫反應(yīng)重度過敏炎癥期產(chǎn)生的一個(gè)適應(yīng)性CD4+CD25+Treg亞型〔18〕。哮喘小鼠外周血CD4+CD25+Treg所占淋巴細(xì)胞比例顯著下降，且小鼠BALF炎癥細(xì)胞總數(shù)及嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)與CD4+CD25+Treg呈負(fù)相關(guān)，證實(shí)CD4+CD25+Treg數(shù)量的減少促進(jìn)氣道炎癥反應(yīng)發(fā)生，引發(fā)哮喘〔19〕。

在對(duì)兒童過敏原特異性免疫治療研究中發(fā)現(xiàn)，CD4+CD25high T細(xì)胞占CD4+T細(xì)胞百分比在特異性免疫治療1年后明顯升高，2年后仍呈高水平，提示隨著CD4+CD25+Treg數(shù)量和功能的恢復(fù)，CD4+CD25high T細(xì)胞發(fā)揮了免疫抑制功能，并可能通過抑制Th2細(xì)胞活化，糾正Th1/Th2失衡，緩解哮喘的發(fā)生發(fā)展〔4〕。誘發(fā)小鼠過敏性哮喘實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移抑制因子蛋白治療后，肺部CD4+CD25+Treg數(shù)量明顯升高，顯示CD4+CD25+Treg對(duì)哮喘氣道炎癥具有免疫抑制作用〔20〕。此外，將IL-6受體封閉的CD4+CD25+Treg轉(zhuǎn)移到哮喘小鼠，也表現(xiàn)出明顯的免疫抑制和抗炎功能，表明CD4+CD25+Treg可選擇性表達(dá)IL-6受體，阻斷IL-6信號(hào)傳遞，提高CD4+CD25+Treg活性，為治療過敏性哮喘開辟了一個(gè)新的分子途徑〔21〕。

4.2 CD4+CD25+Treg與肺結(jié)核 結(jié)核分枝桿菌尤其是寄生在非活化巨噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌，其最終清除依賴于CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞分泌的IFN-γ對(duì)巨噬細(xì)胞的激活作用〔22〕。陳心春等〔23〕發(fā)現(xiàn)，CD4+CD25+Treg可抑制外周血單個(gè)核細(xì)胞和CD4+CD25-T細(xì)胞對(duì)卡介苗的增殖反應(yīng)及細(xì)胞因子的分泌，參與肺結(jié)核病的發(fā)生過程，并通過抑制Th1細(xì)胞免疫，導(dǎo)致Th1細(xì)胞因子IFN-γ分泌減少，影響結(jié)核分枝桿菌感染的巨噬細(xì)胞的激活，削弱機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)感染結(jié)核分枝桿菌的清除，使感染慢性化。國(guó)外研究結(jié)果也證實(shí)CD4+CD25+Treg可通過抑制過強(qiáng)的Th1細(xì)胞免疫反應(yīng)對(duì)機(jī)體造成免疫病理?yè)p害〔24〕。增加的CD4+CD25+Treg可能主要與結(jié)核分枝桿菌感染有關(guān)，并抑制特異性結(jié)核分枝桿菌的T細(xì)胞反應(yīng)，從而促進(jìn)結(jié)核病的發(fā)生〔25〕。

值得注意的是，轉(zhuǎn)基因鼠模型研究中證實(shí)，肺內(nèi)活化CD4+CD25+Treg早期增加能夠抑制結(jié)核分枝桿菌的生長(zhǎng)，增強(qiáng)Th1細(xì)胞對(duì)結(jié)核分枝桿菌的應(yīng)答反應(yīng)，而且CD4+T細(xì)胞表達(dá)IFN-γ的能力大小對(duì)抵抗結(jié)核菌感染至關(guān)重要〔26〕。

4.3 CD4+CD25+Treg與慢性阻塞性肺疾病(COPD)臨床研究表明，COPD患者肺內(nèi)浸潤(rùn)大量中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，當(dāng)COPD炎癥產(chǎn)生時(shí)，CD8+細(xì)胞增多，CD4+細(xì)胞減少或不變，CD4+/CD8+比值降低，其CD8+細(xì)胞增加的程度與1 s用力呼氣量呈負(fù)相關(guān)〔27〕。而 CD4+細(xì)胞表達(dá)的 CD4+CD25+Treg可抑制同種異體抗原刺激的CD4+細(xì)胞和CD8+細(xì)胞的增殖〔28〕，并且抑制 CD8+細(xì)胞產(chǎn)生的 TNF-α、IL-8 等效應(yīng)細(xì)胞因子，緩解COPD持續(xù)進(jìn)行的炎癥反應(yīng)〔10〕。

Smyth等〔29〕在對(duì)COPD發(fā)病機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，COPD患者BALF中CD8+細(xì)胞及CD4+CD25+高表達(dá)細(xì)胞均明顯增加，且二者比值也顯著升高，認(rèn)為CD4+CD25+高表達(dá)細(xì)胞的輕度增加可使CD8+細(xì)胞因子介導(dǎo)的正反饋促進(jìn)CD8+細(xì)胞增加，CD8+細(xì)胞與CD4+CD25+高表達(dá)細(xì)胞的相互作用可調(diào)控肺部炎癥。Barcelo等〔5〕也發(fā)現(xiàn)，COPD患者 BALF中 CD4+CD25+Treg數(shù)量增高的程度遠(yuǎn)不及肺功能正常吸煙人群，認(rèn)為肺功能正常吸煙人群CD4+CD25+Treg的大量募集能夠減低煙草刺激引發(fā)的炎性反應(yīng)，而COPD患者CD4+CD25+Treg數(shù)量的降低可引起免疫調(diào)節(jié)紊亂，增強(qiáng)炎癥應(yīng)答，導(dǎo)致COPD。

國(guó)內(nèi)學(xué)者在對(duì)COPD的治療性研究中證實(shí)，吸煙可導(dǎo)致COPD大鼠體內(nèi)CD4+T細(xì)胞表達(dá)CD4+CD25+Treg的功能受到抑制，而大劑量紅霉素可招募外周血中CD4+CD25+Treg浸潤(rùn)到肺部發(fā)揮治療作用，CD4+CD25+Treg對(duì)維持自身耐受起關(guān)鍵作用，而COPD患者體內(nèi)CD4+CD25+Treg數(shù)量下降，則會(huì)出現(xiàn)內(nèi)環(huán)境平衡失衡，認(rèn)為糾正 COPD體內(nèi)下降的 CD4+CD25+Treg水平可起到治療作用〔30〕。

同時(shí)，國(guó)外學(xué)者在動(dòng)物模型的治療性研究中也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)鈷原卟啉治療的吸入煙塵小鼠CD4+CD25+Treg數(shù)量增高，肺組織內(nèi)B細(xì)胞的浸潤(rùn)明顯減少，證實(shí)CD4+CD25+Treg數(shù)量增加可減弱B細(xì)胞引起的炎癥反應(yīng)，抑制COPD發(fā)生〔31〕。

4.4 CD4+CD25+Treg與肺纖維化 肺纖維化是以肺部炎癥導(dǎo)致肺泡持續(xù)性損傷及細(xì)胞外基質(zhì)反復(fù)破壞、修復(fù)、重建和過度沉積，正常肺組織結(jié)構(gòu)破壞為病理特點(diǎn)的一類疾病。

小鼠肺纖維化模型實(shí)驗(yàn)研究顯示，肺纖維化患者CD4+CD25+Treg數(shù)量升高與IL-10含量呈顯著正相關(guān)，認(rèn)為CD4+CD25+Treg可能通過分泌IL-10負(fù)反饋調(diào)節(jié)Th0細(xì)胞向Th1、Th2方向分化〔32〕。而肺組織勻漿中CD4+CD25+Foxp3+Treg數(shù)量顯著升高，并伴有TGF-β1和 IL-4水平增加、INF-γ和IL-2水平及效應(yīng)性T細(xì)胞減少則提示肺纖維化中CD4+CD25+Treg免疫抑制功能增強(qiáng)，引起小鼠肺內(nèi)微環(huán)境及免疫系統(tǒng)改變〔33〕。CD4+CD25+Treg可抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生和分泌，下調(diào)共刺激分子和黏附分子的表達(dá)，抑制細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞失能并通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡而清除效應(yīng)細(xì)胞，甚至還能轉(zhuǎn)化效應(yīng)T細(xì)胞為Treg細(xì)胞，其作用可能與IL-2、IL-10和TGF-β1等細(xì)胞因子有關(guān)〔34〕。

近來矽肺的動(dòng)物纖維化模型實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，矽肺形成后期體內(nèi)存在CD4+淋巴細(xì)胞明顯下降，CD8+淋巴細(xì)胞持續(xù)高水平，CD4+/CD8+比值明顯倒置，T細(xì)胞亞群異常，證實(shí)機(jī)體免疫功能紊亂，免疫防御能力降低。同時(shí)發(fā)現(xiàn)纖維化模型組CD4+CD25high T細(xì)胞和CD4+CD25+Foxp3+Treg數(shù)量在第7天降低，并隨著纖維化的形成逐步上升，第28天達(dá)到高峰，細(xì)胞免疫功能嚴(yán)重紊亂，反映了矽肺大鼠體內(nèi)存在免疫耐受失衡和較高的自身免疫狀態(tài)〔35〕。國(guó)外學(xué)者在二氧化硅暴露的鼠模型研究中也發(fā)現(xiàn)，二氧化硅暴露14 w后，鼠表皮頸部淋巴結(jié)中輔助性T細(xì)胞數(shù)量增加了6倍，CD4+CD25+Treg數(shù)量輕度增加，CD4+CD25+Treg與輔助性T細(xì)胞比例較對(duì)照組降低，提示CD4+CD25+Treg自身反應(yīng)性能力減低，CD4+CD25+Treg與輔助性T細(xì)胞比例的改變可打破免疫系統(tǒng)的免疫耐受，為進(jìn)一步誘發(fā)自身反應(yīng)，促進(jìn)肺纖維化提供了一個(gè)免疫系統(tǒng)過度激活的環(huán)境〔36〕。

在對(duì)特發(fā)性肺纖維化(IPF)研究中顯示，IPF患者不僅是局部肺組織，而且在全身整個(gè)系統(tǒng)都存在CD4+CD25+Treg數(shù)量的減少和功能損傷，并證實(shí)在BALF中CD4+CD25+Treg功能損傷與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，CD4+CD25+Treg介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)功能的損傷參與了肺纖維化的發(fā)展過程〔6〕。

4.5 CD4+CD25+Treg與肺癌 CD4+CD25+Treg能抑制T細(xì)胞對(duì)外來和自體抗原的免疫應(yīng)答，限制對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除，導(dǎo)致腫瘤的免疫逃逸。研究顯示，不同分期的肺癌患者外周血中CD4+CD25+Treg比例明顯增高，且存在明顯差異〔37〕;晚期肺癌患者CD4+CD25+Treg細(xì)胞數(shù)和絕對(duì)值也明顯增加，并伴有CD8和CD8+CD28-細(xì)胞數(shù)增加，但其在小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌之間變化不明顯，表明CD4+CD25+Treg的增加，致機(jī)體細(xì)胞免疫功能發(fā)生紊亂，免疫抑制能力加強(qiáng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)〔38〕。

在肺癌患者胸腔積液的研究中發(fā)現(xiàn)，CD4+CD25+Treg容易被趨化到胸腔，不僅能夠抑制CD4+、CD56+的分化及IFN-γ的產(chǎn)生，而且隨 CD4+CD25+Treg數(shù)量增高，IL-10和 TGF-β1表達(dá)水平也逐漸升高，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的惡化〔33，39〕。體外實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)，樹突細(xì)胞能夠誘導(dǎo)CD4+淋巴細(xì)胞分化為CD4+CD25+Foxp3+Treg，且肺癌細(xì)胞可明顯增強(qiáng)誘導(dǎo)產(chǎn)生Treg的能力〔40〕。

此外，CD4+CD25+Treg在許多感染性疾病中也存在免疫抑制作用，不僅有利于病原體存活，也避免機(jī)體過度免疫應(yīng)答所產(chǎn)生的病理?yè)p害。McKinley等〔41〕探討CD4+CD25+Treg在機(jī)會(huì)性感染和免疫重建中的免疫抑制作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，感染后CD4+CD25+Foxp3+Treg大量向肺部匯集，經(jīng)抗-CD25處理后，CD4+CD25+Foxp3+Treg數(shù)量降低，引起肺部炎癥反應(yīng)加重，Th1和Th2細(xì)胞因子分泌，肺組織嚴(yán)重受損。在急性間接性肺損傷動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究過程中也發(fā)現(xiàn)，肺內(nèi)CD4+CD25+Treg增加，IL-10和TGF表達(dá)增強(qiáng)，CD4+CD25+Treg免疫調(diào)節(jié)活性在急性肺損傷的病理發(fā)展過程中增強(qiáng)〔42〕。

5 小結(jié)

CD4+CD25+Treg是一個(gè)具有免疫調(diào)節(jié)作用的T淋巴細(xì)胞亞群，對(duì)于維持免疫耐受、機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等方面至關(guān)重要，在呼吸性疾病中的作用也越來越顯著。CD4+CD25+Treg數(shù)量及功能的異常，將會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂、自穩(wěn)狀態(tài)失衡及肺纖維化的發(fā)生。

1 Sakaguchi S，Sakaguchi N，Asano M，et al.Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains(CD25)breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases〔J〕.J Immunol，1995;155(3)：1151-64.

2 Taylor PA，Noelle RJ，Blazar BR.CD4+CD25+immune regulatory cells are required for induction of tolerance to alloantigen via costimulatory blockade〔J〕.J Exp Med，2001;193(11)：1311-8.

3 Vasu C，Prabhakar BS，Holterman MJ.Targeted CTLA-4 engagement induces CD4+CD25+CTAL-4high T regulatory cells with target(allo)antigen specificity〔J〕.J Immunol，2004;173(4)：2866-76.

4 李付廣，王 芳，楊桂枝，等.兒童過敏性哮喘特異性免疫治療過程中IL-10、TGF-β1和CD4+CD25+T細(xì)胞的變化〔J〕.現(xiàn)代免疫學(xué)，2009;29(1)：59-63.

5 Barcelo B，Pons J，F(xiàn)errer JM，et al.Phenotypic characterisation of T-lymphocytes in COPD：abnormal CD4+CD25+regulatory T-lymphocyte response to tobacco smoking〔J〕.Eur Respir J，2008;31(3)：555-62.

6 Kotsianidis I，Nakou E，Bouchliou I，et al.Global impairment of CD4+CD25+Foxp3+regulatory T cells in idiopathic pulmonary fibrosis〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2009;179(12)：1121-30.

7 Fehervari Z，Sakaguchi S.CD4+Tregs and immune control〔J〕.J Clin Invest，2004;114(9)：1209-17.

8 Wood KJ，Sakaguchi S.Regulatory T cells in transplantation tolerance〔J〕.Nat Rev Immunol，2003;3(3)：199-210.

9 陳巧英，李大金.CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生物學(xué)特性及功能〔J〕. 中國(guó)免疫學(xué)雜志，2007;23(1)：89-92.

10 Piccirillo CA，Shevach EM.Cutting edge：control of CD8+T cell activation by CD4+CD25+immunoregulatory cells〔J〕.J Immunol，2001;167(3)：1137-40.

11 Lim HW，Hillsamer P，Banham AH，et al.Cutting edge：direct suppression of B cells by CD4+CD25+regulatory T cells〔J〕.J Immunol，2005;175(7)：4180-3.

12 Setoguchi R，Hori S，Takahashi T，et al.Homeostatic maintenance of natural Foxp3+C25+CD4+regulatory T cells by interleukin(IL)-2 and induction of autoimmune disease by IL-2 neutralization〔J〕.J Exp Med，2005;201(5)：723-35.

13 Bayer AL，Yu A，Adeegbe D，et al.Essential role for interleukin-2 for CD4+CD25+T regulatory cell development during the neonatal period〔J〕.J Exp Med，2005;201(5)：769-77.

14 Feng NH，Wu HF，Wu J，et al.Immunology mechanism of CD4+CD25+T regulatory cells acting on effector T cells〔J〕.J Nanjing Med Univ，2004;18(4)：178-82.

15 陳 昊，諸禹平，亓 林，等.TGF-β抑制T細(xì)胞功能及相關(guān)機(jī)制的體外研究〔J〕.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2005;15(21)：3244-7.

16 牛 微，姜 曼，吳玉章.哮喘患者外周血單個(gè)核細(xì)胞CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及IL-4分泌水平的檢測(cè)〔J〕.臨床醫(yī)藥實(shí)踐雜志，2008;17(7)：485-7.

17 Hartl D，Koller B，Mehlhorn AT，et al.Quantitative and functional impairment of pulmonary CD4+CD25hi regulatory T cells in pediatric asthma〔J〕.J Allergy Clin Immunol，2007;119(5)：1258-66.

18 Lee JH，Yu HH，Wang LC，et al.The levels of CD4+CD25+regulatory T cells in paediatric patients with allergic rhinitis and bronchial asthma〔J〕.Clin Exp Immunol，2007;148(1)：53-63.

19 顓孫永勛，李建國(guó)，冉丕鑫，等.哮喘小鼠CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與氣道炎癥反應(yīng)的關(guān)系〔J〕.中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)，2009;9(2)：312-4.

20 Park SK，Cho MK，Park H-K，et al.Macrophage migration inhibitory factor homologs of anisakis simplex suppress Th2 response in allergic airway inflammation model via CD4+CD25+Foxp3+T cell recruitment〔J〕.J Immunol，2009;182(11)：6907-14.

21 Doganci A，Eigenbrod T，Krug N，et al.The IL-6R alpha chain controls lung CD4+CD25+Treg development and function during allergic airway inflammation in vivo〔J〕.J Clin Invest，2005;115(2)：313-25.

22 Sud D，Bigbee C，F(xiàn)lynn JL，et al.Contribution of CD8+T cells to control of Mycobacterium tuberculosis infection〔J〕.J Immunol，2006;176(7)：4296-314.

23 陳心春，周伯平，鄧群益，等.CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)肺結(jié)核患者特異細(xì)胞免疫的調(diào)節(jié)作用〔J〕.中國(guó)防癆雜志，2008;30(3)：165-9.

24 Guyot-Revol V，Innes JA，Hackforth S，et al.Regulatory T cell s are expanded in blood and disease sites in patients with tuberculosis〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2006;173(7)：803-10.

25 Ribeiro-Rodrigues R，Resende Co T，Rojas R，et al.A role for CD4+CD25+T cells in regulation of the immune response during human tuberculosis〔J〕.Clin Exp Immunol，2006;144(1)：25-34.

26 Happel KI，Lockhart EA，Mason CM，et al.Pulmonary interleukin-23 gene delivery increases local T-cell immunity and controls growth of mycobacterium tuberculosis in the lungs〔J〕.Infect Immun，2005;73(9)：5782-8.

27 O'Shaughnessy TC，Ansari TW，Barnes NC，et al.Inflammation in Bronchial biopsies of subjects with chronic bronchitis：inverse relationship of CD8+T lymphocytes with FEV1〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，1997;155(3)：852-7.

28 Almeida AR，Legrand N，Papiernik M，et al.Homeostasis of peripheral CD4+T cells：IL-2R alpha and IL-2 shape a population of regulatory cells that controls CD4+T cell numbers〔J〕.J Immunol，2002;169(9)：4850-60.

29 Smyth LJ，Starkey C，Vestbo J，et al.CD4-regulatory cells in COPD patients〔J〕.Chest，2007;132(1)：156-63.

30 凌宙貴.CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在COPD大鼠模型中的變化及紅霉素干預(yù)的影響〔D〕.南寧：廣西醫(yī)科大學(xué)，2005.

31 Brandsma CA，Hylkema MN，Van der Strate BW，et al.Heme oxygenase-1 prevents smoke induced B-cell infiltrates：a role for regulatory T cells〔J〕?Respir Res，2008;9(1)：17-28.

32 周露茜.CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在煙霧暴露小鼠肺氣腫和肺纖維化模型中的作用和機(jī)制〔D〕.武漢：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院，2006.

33 Du GJ，Jin LT，Han XJ，et al.Naringenin：a potential immunomodulator for inhibiting lung fibrosis and metastasis〔J〕.Cancer Res，2009;69(7)：3205-12.

34 Jonuleit H，Schmitt E，Kakirman H，et al.Infectious tolerance：human CD25+regulatory T cells convey suppressor activity to conventional CD4+T helper cells〔J〕.J Exp Med，2002;196(2)：255-60.

35 李春紅.CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)性矽肺大鼠模型中的研究〔D〕.合肥：安徽醫(yī)科大學(xué)，2008.

36 Brown JM，Pfau JC，Holian A.Immunoglobulin and lymphocyte responses following silica exposure in New Zealand mixed mice〔J〕.Inhal Toxicol，2004;16(3)：133-9.

37 韓 芳，丁昌平，顧 軍，等.肺癌患者CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的檢測(cè)及臨床意義〔J〕.放射免疫學(xué)雜志，2008;21(1)：77-9.

38 Karag?z B，Bilgi O，Gümüs M，et al.CD8+CD28-cells and CD4+CD25+regulatory T cells in the peripheral blood of advanced stage lung cancer patients〔J〕.Med Oncol，2010;27(1)：29-33.

39 楊宜娥，曲儀慶，林梅青，等.馬萬肺癌患者胸腔積液和外周血CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與細(xì)胞因子表達(dá)及其意義的研究〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2008;15(4)：265-7.

40 Dumitriu IE，Dunbar DR，Howie SE，et al.Human dendritic cells produce TGF-β1 under the influence of lung carcinoma cells and prime the differentiation of CD4+CD25+FoxP3+Regulatory T Cells〔J〕.J Immunol，2009;182(5)：2795-807.

41 McKinley L，Logar AJ，McAllister F，et al.Regulatory T cells dampen pulmonary inflammation and lung injury in an animal model of pneumocystis pneumonia〔J〕.J Immunol，2006;177(9)：6215-26.

42 Venet F，Chung C-S，Huang X，et al.Lymphocytes in the development of lung inflammation：a role for regulatory CD4+T cells in indirect pulmonary lung injury〔J〕.J Immunol，2009;183(5)：3472-80.