老年甲狀腺功能減退與認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

鄭 虹 薛慎伍 (濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院干部四科，山東 濟(jì)南 250031)

甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)是人和動(dòng)物正常生長(zhǎng)發(fā)育必需的一類激素。TH包括三碘甲腺原氨酸(3，5，3，-triiodothyronine，T3 和 3，5，3，，5，-triiodothyronine，T4 或甲狀腺素，thyroxine)。甲狀腺濾泡細(xì)胞所分泌的T4在Ⅰ型、Ⅱ型脫碘酶(deiodinases types 1 and 2，D1 and D2)作用下轉(zhuǎn)變成 T3，T3 是TH生物活性成分。TH分泌水平受體內(nèi)激素和外來(lái)物質(zhì)的影響〔1〕。目前甲狀腺功能異常改變對(duì)老年人認(rèn)知功能障礙及對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育與功能調(diào)節(jié)的重要性受到廣泛關(guān)注。甲狀腺功能減退(甲減)導(dǎo)致老年人認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重影響了老年人的生活質(zhì)量。

1 流行病學(xué)調(diào)查

老年人群的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減的發(fā)生率遠(yuǎn)比甲減高，前者為5% ～15%，而后者僅為0.5% ～5%〔2〕，老年癡呆的發(fā)病率占總?cè)丝诘?5%～20%，其病因主要與缺血性腦血管病有關(guān)〔3〕。我國(guó)五城市癡呆患病率流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，≥65歲老年人癡呆患病率為5%，阿爾茨海默病(AD)是老年癡呆的常見(jiàn)類型，其次為血管性癡呆(VD)〔1〕。

2 甲狀腺功能的調(diào)節(jié)

TH在機(jī)體組織(包括腦)細(xì)胞中的作用機(jī)制分基因組效應(yīng)和非基因組效應(yīng)?；蚪M效應(yīng)是細(xì)胞核水平上發(fā)揮效應(yīng)，脂溶性的T3被動(dòng)進(jìn)入細(xì)胞膜和核膜，在細(xì)胞核內(nèi)與TH受體(thyroid hormone receptor，TR)結(jié)合，這一復(fù)合物可以單獨(dú)或者再與維甲酸受體(retinoic acid receptor，RAR)或維甲酸X受體(retinoic X receptor，RXR)形成異源二聚體，作用于靶基因啟動(dòng)因子上的TH反應(yīng)元件(thyroid hormone-responsive elements，TREs)，通過(guò)與轉(zhuǎn)錄共激活因子(transcriptional coactivators)、轉(zhuǎn)錄共抑制因子(transcriptional corepressors)等復(fù)合物的相互作用，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。而TH的非基因組效應(yīng)并不依賴于TR，主要通過(guò)細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞器膜介導(dǎo)〔4〕。

3 老年甲減發(fā)病特點(diǎn)

隨著機(jī)體的衰老，內(nèi)分泌-代謝系統(tǒng)對(duì)機(jī)體的調(diào)節(jié)也可發(fā)生多面的變化，包括內(nèi)分泌細(xì)胞、器官、內(nèi)分泌軸以及激素-受體水平。通常多數(shù)是功能降低，包括病理性的減退和生理性的下調(diào)。我國(guó)已進(jìn)入老齡化社會(huì)，65歲及以上老年人占總?cè)丝诘?0%以上。甲狀腺疾病是常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，老年人中發(fā)病率更高，約為年輕人群的2倍，這些疾病不僅會(huì)嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量，還會(huì)造成很大的危害，甚至危及到患者的生命。老年甲狀腺疾病的表現(xiàn)與年輕人相比有很大差別。甲減的發(fā)病率自2% ～7%不等。亞臨床甲減〔T3、T4降低，促甲狀腺激素(TSH)正常〕的發(fā)病率更高，觀察發(fā)現(xiàn)60歲以上女性檢出率高達(dá)20%，75歲以上男性檢出率達(dá)16%〔5〕。年齡越大發(fā)病率越高，所有年齡段均為女性發(fā)病率高于男性。這可能與老年人甲狀腺纖維化和萎縮，導(dǎo)致腺體體積縮小，體重減輕，甲狀腺濾泡的數(shù)目、大小、膠質(zhì)和分泌顆粒均減少，同化碘的能力較慢，T4向T3的轉(zhuǎn)化下降，老年期TH產(chǎn)生異常有關(guān)，且性別之間檢出差異尚不清楚。老年甲狀腺疾病的另一特點(diǎn)是很多患者表現(xiàn)不典型，容易造成漏診誤治，因此對(duì)老年人乏力、畏寒、食欲差，但體重反而增加者，應(yīng)加以重視，及早行甲狀腺功能檢查。

4 甲狀腺功能與動(dòng)脈硬化

引起動(dòng)脈粥樣硬化(AS)因素很多，但甲狀腺功能異常引起AS報(bào)道尚少，對(duì)其產(chǎn)生的機(jī)制尚不清楚。王曉軍報(bào)道亞臨床甲減患者隨著血中TSH水平的升高，膽固醇(TC)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)呈上升趨勢(shì)，高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)，甘油三酯(TG)均高于正常對(duì)照組，TSH≥10 mU/L的臨床甲減組，TC及LDL-C與臨床甲減組接近，提示臨床甲減在TSH≥10 mU/L時(shí)，對(duì)血脂影響顯著〔6〕。目前認(rèn)為頸動(dòng)脈中層厚度(CAIMT)測(cè)定可反映全身AS的程度，并提示在亞臨床甲減患者中已存在頸動(dòng)脈壁的早期受損，TSH是CAIMT變化的主要預(yù)測(cè)因子。甲狀腺功能異?；颊呒铀貯S進(jìn)程的機(jī)制尚不明確，可能是人血管平滑肌細(xì)胞中存在甲狀腺激素作用的靶點(diǎn)，TH的缺乏影響了血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致了血管內(nèi)膜的增厚。因此，對(duì)TSH≥10 mU/L的甲減與血脂紊亂者，可通過(guò)多普勒超聲觀察頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層的改變，根據(jù)病損程度對(duì)患者實(shí)行甲狀腺功能調(diào)整和動(dòng)脈硬化的早期干預(yù)和積極治療，是阻止和緩和AS的有效手段。

5 TH和老年認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

TH在腦學(xué)習(xí)、記憶中的重要作用是與TH調(diào)控這些學(xué)習(xí)、記憶及腦的突觸可塑性改變中起重要作用的基因、蛋白的表達(dá)密不可分〔7〕。認(rèn)知功能是指人類在覺(jué)醒狀態(tài)下始終存在的各種有意識(shí)的精神活動(dòng)，包括語(yǔ)言、記憶、視空間技能、情感、人格等。60歲以上的老年人，甲狀腺的質(zhì)量減少40% ～60%，甲狀腺合成T3、T4減少，老年人下丘腦一垂體一甲狀腺軸的活動(dòng)減弱，中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性降低，出現(xiàn)記憶力減退、說(shuō)話和行動(dòng)遲緩。成年期開(kāi)始的TH的降低或不足對(duì)腦學(xué)習(xí)、記憶功能的受損作用是和一些與學(xué)習(xí)、記憶密切相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的受損〔8〕、神經(jīng)再生能力的下降〔9〕及膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂〔10〕等因素有關(guān)。

5.1 甲狀腺功能與AD AD是一種以不可逆的記憶力進(jìn)行性減退直至癡呆為特征的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，伴隨著認(rèn)知功能減退的還有日常生活能力、行為、語(yǔ)言及視覺(jué)空間感覺(jué)的喪失。β樣淀粉蛋白(β-amyloid peptide，Aβ)是AD的重要病理改變之一，它來(lái)源于淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)。APP通過(guò)β-和γ-內(nèi)分泌酶的裂解產(chǎn)生Aβ。Aβ進(jìn)行性沉積和學(xué)習(xí)及記憶相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元退行性改變有關(guān)〔11〕。Kaimijn〔12〕對(duì)1 843例55歲以上的老人進(jìn)行為期2年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，血漿TSH水平低于基線者患癡呆和AD的危險(xiǎn)性增加3倍;在低TSH組中，血漿T4水平與發(fā)生癡呆的危險(xiǎn)性成正相關(guān)。因此，TSH的降低可能與AD患者神經(jīng)系統(tǒng)退行性變導(dǎo)致促甲狀腺素釋放激素(TRH)分泌減少有關(guān)，但在分析甲狀腺功能與認(rèn)知功能關(guān)系時(shí)，必須在AD的診斷中要排除甲狀腺功能低下引起的繼發(fā)性癡呆。

5.2 甲狀腺功能與VD VD則是由于缺血性或出血性腦血管疾病所致的認(rèn)知功能障礙，其患病率大約占腦卒中幸存著的1/3，強(qiáng)調(diào)癡呆發(fā)生在腦卒中后3個(gè)月之內(nèi)，并持續(xù)6個(gè)月無(wú)明顯改善;病程中患者的記憶力和認(rèn)知障礙為選擇性的，隨著腦卒中發(fā)作的次數(shù)呈階梯樣進(jìn)展，嚴(yán)重影響了患者的日常生活和社會(huì)活動(dòng)能力。VD患者TH水平改變明顯，其機(jī)制可能為VD患者多數(shù)有多次多發(fā)性腔隙性腦梗死及腦梗死史，且絕大多數(shù)病灶侵及基底節(jié)區(qū)，多次腦卒中后引起下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能紊亂，使TH合成、分泌障礙。由于TH水平降低，使腦細(xì)胞代謝降低，久之出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞退行性改變，引起癡呆的發(fā)生。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，有很多非甲狀腺性疾病亦可引起TH水平的異常，并稱之為正常甲狀腺功能病態(tài)綜合征(Euthyriod Sick Syndrome，ESS)。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，也觀察到血清TH水平的異常。國(guó)內(nèi)外均有學(xué)者發(fā)現(xiàn)VD的血清游離T3(FT3)顯著降低，提示FT3可作為認(rèn)知功能減退的一個(gè)標(biāo)志〔13〕。

5.3 甲狀腺功能與輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)TH水平輕微的改變即使是在正常的范圍內(nèi)，也能引起老年人情緒及認(rèn)知功能的改變。有證據(jù)表明，較低的TH水平是認(rèn)知能力下降的危險(xiǎn)因素。許多內(nèi)分泌疾病會(huì)對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生明顯影響，特別是甲狀腺功能低下會(huì)導(dǎo)致情感及認(rèn)知異常。Stern等〔14〕發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺機(jī)能正常的老年人中，T4水平較高則有更好的認(rèn)知能力;在未患癡呆的老年女性中，T4水平越低，發(fā)生認(rèn)知能力下降的危險(xiǎn)性越大。Prinz等〔15〕的研究表明，F(xiàn)T4濃度在老年人中與認(rèn)知能力正相關(guān)。宋守君〔16〕對(duì)120例MCI患者進(jìn)行TH測(cè)定，與對(duì)照組相比發(fā)現(xiàn)，在控制了年齡及受教育程度的影響后，F(xiàn)T4與認(rèn)知功能的相關(guān)性最密切等。

6 老年人甲減的防治

6.1 甲減防治 老年人甲減發(fā)病率為2%～7%，亞臨床甲減發(fā)病率達(dá)10%以上，引起老年人甲狀腺功能減退的原因與年輕患者一樣，主要為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、放射性碘治療后及甲狀腺手術(shù)等，其他少見(jiàn)的原因?yàn)橄虑鹉X及垂體病變等。TH替代治療是甲減治療的基本方法。國(guó)內(nèi)常用的藥物為甲狀腺片和左旋甲狀腺素(L-T4，優(yōu)甲樂(lè))。老年人甲減替代治療原則〔17〕:(1)強(qiáng)調(diào)從小劑量開(kāi)始，一般開(kāi)始為每日甲狀腺片10 mg(左旋T412.5 μg)，以后1 w或更長(zhǎng)時(shí)間，增加一次劑量，每日增加甲狀腺片10 mg(左旋T412.5 μg)，直到臨床療效滿意為止。(2)注重臨床效果，一般甲減病人治療要求FT3、FT4和TSH水平恢復(fù)到正常水平，若用左旋T4治療，F(xiàn)T3、FT4也應(yīng)達(dá)到正常。(3)按個(gè)體情況選用藥物劑型，尤其是患者有嚴(yán)重全身疾病的老人，體內(nèi)T4轉(zhuǎn)化成T3的能力受抑制，應(yīng)用左旋T4效果往往不佳，而應(yīng)用甲狀腺片(含有T3)效果會(huì)更好。(4)繼發(fā)性甲減治療，若有腎上腺皮質(zhì)功能減退，必須同時(shí)服用潑尼松替代治療，劑量每日為5～7.5 mg。對(duì)黏液水腫性昏迷病人甲狀腺替代治療可靜脈注射左旋T4 300～500 μg，以后每日維持50 ～100 μg，或靜脈注射 T3 首次50 ～100 μg，以后每日25 ～50 μg 維持。

6.2 亞臨床甲減防治 亞臨床甲減，以往也稱輕度甲狀腺功能減退癥。世界各地對(duì)亞臨床甲減在普通人群中患病率的報(bào)道各不相同，大約在1.1% ～9.0%，隨年齡增加呈逐步增高的趨勢(shì)，女性多于男性，男女比例約為1:2，其中老年婦女最多見(jiàn)。亞臨床甲減發(fā)病與許多因素有關(guān)，主要是自身免疫性甲狀腺炎和甲減治療不足及其他甲狀腺病治療不良等因素有關(guān)。主要危害是發(fā)展為臨床型甲減和引起血脂紊亂，導(dǎo)致缺血性心臟病，因治療通常將涉及終生服藥，治療可引起明顯的副作用。所以大家認(rèn)為符合下列三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)〔18〕就要治療:(1)高膽固醇血癥;(2)血清TSH＞10 mU/L;(3)甲狀腺自身抗體陽(yáng)性。亞甲減患者如不經(jīng)治療，將發(fā)展為臨床甲減。目前主要用左旋甲狀腺素(L-T4)治療，通常初始劑量以50 μg開(kāi)始替代治療，冠心病及有心動(dòng)過(guò)速者應(yīng)使用12.5～25 μg，亞甲減甲狀腺手術(shù)者，每日需服75 μg的L-T4進(jìn)行治療。替代治療一般4～6 w后血清TSH水平下降。治療目標(biāo)是血清中TSH水平正常。L-T4治療亞甲減的好處多于給老年人帶來(lái)的潛在危險(xiǎn)，另外不孕和妊娠亞臨床甲減婦女也應(yīng)接受L-T4治療。治療亞甲減的目的有3個(gè)〔19〕:(1)防止其發(fā)展為臨床甲減以及與此相關(guān)的疾病。(2)使用L-T4改善血脂譜，降低患者心血管疾病的危險(xiǎn)。(3)改善亞甲減的臨床癥狀，尤其是輕度的精神心理癥狀和認(rèn)知功能障礙。

總之，甲狀腺功能減退中的TH與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系研究不斷深入，TH在甲減患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制也將不斷地得到闡明，對(duì)預(yù)防和治療老年性甲減患者認(rèn)知功能障礙性疾病有著深遠(yuǎn)地影響。甲狀腺功能減退、亞臨床甲減與外源性甲狀腺素在老年人認(rèn)知障礙及神經(jīng)精神功能失調(diào)調(diào)節(jié)機(jī)制和早期防治措施需進(jìn)一步探討。

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