良性前列腺增生癥與高血壓關(guān)系的研究進展

曾小芳 屈曉冰 趙曉昆 (中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院老年病科，湖南 長沙 400)

良性前列腺增生癥(BPH)引起中老年男性排尿障礙，主要表現(xiàn)為組織學(xué)上的前列腺間質(zhì)和腺體的增生、解剖學(xué)上的前列腺增大、臨床癥狀以下尿路癥狀及尿動力學(xué)上的膀胱出口梗阻為主〔1〕。臨床流行病學(xué)調(diào)查顯示60歲以上人群中約有25%同時患有 BPH 和高血壓〔2〕。最近研究表明〔3～6〕，BPH 與高血壓常合并存在，兩者之間存在顯著相關(guān)性，提出高血壓是BPH發(fā)生發(fā)展的危險因素之一。這兩種疾病之間可能通過共同的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)、血管損傷等機制而相互影響。但BPH與高血壓的關(guān)系也存在爭議，現(xiàn)就兩種疾病之間的關(guān)系和病因機制研究動態(tài)作一綜述。

1 高血壓對BPH進展的影響

高血壓對BPH的發(fā)生發(fā)展有促進作用。Nicolas等〔3〕調(diào)查結(jié)果顯示高血壓人群國際前列腺癥狀評分(international prostate symptom score，IPSS)＞7所占比例為41.3%，顯著高于非高血壓人群比例22.7%。Michel等〔4〕在對9 857名BPH患者的前列腺增生癥狀的嚴(yán)重程度進行單變量分析時，發(fā)現(xiàn)高血壓對IPSS、最大尿流率的影響較年齡對這兩個指標(biāo)的影響更大;發(fā)現(xiàn)年齡每增長1歲，高血壓患病風(fēng)險上升5.3%，IPSS每增加1分，高血壓患病風(fēng)險上升5.0%;并且前列腺增生癥狀的嚴(yán)重程度隨著服用降壓藥的數(shù)目增多而加重。

收縮壓、舒張壓對BPH影響有區(qū)別。有學(xué)者認(rèn)為BPH癥狀主要與舒張壓相關(guān)。張乾馳等〔5〕發(fā)現(xiàn)高收縮壓對梗阻癥狀中的間斷排尿有明顯的影響，而高舒張壓對IPSS評分、尿線變細(xì)和排尿用力有明顯的影響;高舒張壓與前列腺增生的梗阻癥狀相關(guān)OR值為1.127。提示高舒張壓狀態(tài)與BPH梗阻癥狀程度相關(guān)。郭利君等〔6〕的研究結(jié)果顯示BPH合并高血壓組患者的平均手術(shù)年齡以及血尿發(fā)生率明顯大于單純BPH組;在BPH合并高血壓組中，平均舒張壓≥90 mmHg組患者的發(fā)病年齡及接受手術(shù)治療的年齡明顯比平均舒張壓＜90 mmHg組提前;與單純BPH組的各項臨床指標(biāo)相比，BPH合并高血壓組中10年以上高血壓史患者的BPH發(fā)病年齡明顯提前;高血壓史超過20年時尿潴留發(fā)生次數(shù)明顯增加，血尿發(fā)生率明顯升高，前列腺容積明顯增大;BPH合并高血壓患者的前列腺容積與高血壓病史呈顯著正相關(guān)。說明長期高血壓尤其是高舒張壓狀態(tài)能夠促進BPH的發(fā)生以及臨床進展。

高血壓的控制與改善可以減輕下尿路癥狀，有研究〔7〕通過對193例中老年男性高血壓患者服用長效二氫吡啶類L型鈣離子通道阻滯劑氨氯地平進行觀察，發(fā)現(xiàn)在中老年男性高血壓人群中，在降壓治療的同時也伴隨著IPSS評分的顯著改善?；€血壓水平越高，經(jīng)過降壓治療后IPSS評分改善越明顯。從而認(rèn)為在中老年男性高血壓人群中，控制血壓有利于預(yù)防和減輕BPH的癥狀。

2 BPH合并高血壓的病因機制

現(xiàn)已明確，影響B(tài)PH發(fā)病的兩個主要因素是年齡和睪丸功能，但其病因仍然未完全清楚，越來越多的研究表明高血壓能通過一定的途徑對BPH的發(fā)生產(chǎn)生影響。動物實驗的研究結(jié)果〔8〕顯示自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)存在嚴(yán)重腺瘤狀自發(fā)性前列腺增生，其特征為腺上皮細(xì)胞乳頭狀堆積生長，伴隨前列腺間質(zhì)中纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞輕度增生，還發(fā)現(xiàn)前列腺動脈增厚和輕度的慢性炎性滲出，而(Wistar-Kyoto)大鼠沒有這些特征。表明SHR可以作為伴隨年齡增長自發(fā)性產(chǎn)生BPH的動物模型，推測過度活躍的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)是導(dǎo)致BPH的主要原因。有研究也顯示〔9〕SHR存在腹側(cè)前列腺的自發(fā)性增生。這一動物模型有助于研究高血壓和BPH之間作用機制。

2.1 自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用 自主神經(jīng)系統(tǒng)活性可能對BPH及下尿路癥狀(LUTS)有重要作用。交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進，血漿兒茶酚胺濃度升高，阻力小動脈收縮增強是高血壓的主要發(fā)病機制之一;而自主神經(jīng)系統(tǒng)過度活躍也是導(dǎo)致前列腺增生、膀胱順應(yīng)性低下的原因之一;BPH也有繼發(fā)引起自主神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加的作用。McVary等〔10〕認(rèn)為自主神經(jīng)的過度活動與前列腺的增長有關(guān)，且與BPH患者LUTS程度存在定量關(guān)系，血清去甲腎上腺素濃度與前列腺體積呈正相關(guān)。生理應(yīng)激因素能使交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺素軸產(chǎn)生相關(guān)的應(yīng)答反應(yīng)。動物實驗研究顯示〔11〕對大鼠進行14 d的慢性應(yīng)激刺激后，觀察到大鼠腹側(cè)前列腺的血流減少和血漿皮質(zhì)醇增加，前列腺腹側(cè)葉上皮細(xì)胞顯著增生;而且大鼠交感神經(jīng)切除術(shù)后，應(yīng)激刺激對前列腺不能產(chǎn)生以上影響;將支配前列腺的交感神經(jīng)切斷會導(dǎo)致腺泡萎縮，腺體分泌功能減退。給大鼠注射苯腎上腺素可誘導(dǎo)其產(chǎn)生不典型的前列腺增生〔12〕。

除動物實驗外，還有以BPH患者為研究對象的實驗表明〔13〕:在實驗室應(yīng)激刺激下，BPH患者產(chǎn)生的生理反應(yīng)與BPH疾病的客觀參數(shù)如前列腺總體積、殘余尿量、前列腺移行帶體積，主觀參數(shù)如LUTS、IPSS等有關(guān);從而間接證明了交感神經(jīng)系統(tǒng)與BPH發(fā)生發(fā)展有關(guān)。也有學(xué)者〔14，15〕認(rèn)為副交感神經(jīng)的活性降低與LUTS有關(guān)，發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿類毒蕈堿的受體在前列腺和膀胱有分布，毒蕈堿受體產(chǎn)生副交感神經(jīng)興奮效應(yīng)，且抗毒蕈堿藥物對改善刺激性的LUTS有效。但也有研究顯示嚴(yán)重LUTS患者和輕度LUTS或無LUTS患者的自主神經(jīng)篩選試驗結(jié)果沒有顯著的不同，這表明自主神經(jīng)系統(tǒng)的高度緊張或過度反應(yīng)即腎上腺素高釋放狀態(tài)與嚴(yán)重LUTS無關(guān)。說明自主神經(jīng)系統(tǒng)與BPH的關(guān)系未完全明確〔16〕。

2.2 腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS作用)RAS在正常的生理過程和心血管、腎臟、前列腺及其他器官疾病過程中起重要作用。一般認(rèn)為RAS是調(diào)節(jié)血壓和體液平衡的內(nèi)分泌系統(tǒng)，也是導(dǎo)致BPH和高血壓之間相互聯(lián)系的重要機制。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)及其受體是RAS重要組成部分，與高血壓的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。許多組織中存在局部RAS，前列腺組織中的RAS過度活躍與BPH病理生理相關(guān)，過度活躍的RAS可能刺激細(xì)胞生長，提高平滑肌的緊張度，從而影響B(tài)PH動態(tài)和靜態(tài)過程。

ACE能使擴張血管的激素水平降低，促進AngⅡ生成。Sierra等〔17〕認(rèn)為前列腺能合成ACE，ACE在前列腺上皮細(xì)胞有表達，BPH患者ACE基因有關(guān)的蛋白含量和mRNA的表達水平較正常人高;而且ACE的基因多態(tài)性與BPH有關(guān)，ACE I/D基因的D等位基因是BPH的風(fēng)險因子。但也有的研究顯示〔18〕ACE的基因多態(tài)性與 BPH的 LUTS無關(guān)，可能不涉及BPH的發(fā)展，至少不能獨立影響B(tài)PH的病理生理過程。

AngⅡ能有效收縮血管，其生物活性至少受兩種受體亞型的調(diào)節(jié)，即血管緊張素Ⅱ受體-1(AT-1)和AT-2。在前列腺中AT-1是AngⅡ的主要受體。羅能欽等〔19〕認(rèn)為在前列腺組織中AngⅡ主要分布于腺上皮細(xì)胞，AT-1主要分布于前列腺間質(zhì)和血管內(nèi)皮細(xì)胞;高血壓合并BPH組AngⅡ表達高于單純BPH組，而AT-1受體表達則顯著低于單純BPH組，提示AngⅡ可能參與BPH發(fā)生發(fā)展。Wennemuth等〔20〕在實驗中，對人類前列腺間質(zhì)細(xì)胞進行原代培養(yǎng)，在細(xì)胞培養(yǎng)液中加入一定濃度梯度的外源性AngⅡ，2 d后觀察到細(xì)胞增殖更活躍，從而認(rèn)為AngⅡ能促進體外前列腺間質(zhì)細(xì)胞的有絲分裂，并且發(fā)現(xiàn)AngⅡ受體拮抗劑氯沙坦可阻斷這種促進作用。

2.3 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的作用 VEGF是一種特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的強有力的多功能細(xì)胞因子，能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖、增生、轉(zhuǎn)移、增加血管通透性并促使新血管的發(fā)生和生長，在血管病變和與血管生成有關(guān)疾病的研究中有重要意義。另外，VEGF的表達也受睪酮水平的正向調(diào)節(jié)〔21〕。血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖可以導(dǎo)致血管新生。前列腺組織中VEGF的表達升高可以誘導(dǎo)血管新生而促進BPH進展。Weingartner等〔21〕的研究結(jié)果表明，BPH患者尿中VEGF及堿性成纖維細(xì)胞生長因子含量較正常人高。有學(xué)者〔22〕發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素-1受體在前列腺間質(zhì)表達豐富，VEGF抑制內(nèi)皮素-1的分泌，可以引起細(xì)胞的分裂增殖，同時具有抗凋亡的作用，符合BPH的病理變化。

一般認(rèn)為前列腺腺上皮細(xì)胞的生長和功能受內(nèi)分泌、旁分泌、自分泌和神經(jīng)系統(tǒng)因素的影響。然而Matityahou等〔9〕認(rèn)為前列腺增生主要原因與細(xì)胞基因有關(guān)，前列腺腺上皮細(xì)胞的生長和對刺激的應(yīng)答反應(yīng)很可能與細(xì)胞的內(nèi)在遺傳因素有關(guān);其研究顯示，在體內(nèi)和體外原代培養(yǎng)條件下前列腺上皮細(xì)胞都出現(xiàn)了較高增生率，表明在不依賴局部因素、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的體外培養(yǎng)條件下，SHR前列腺上皮細(xì)胞存在過度增生的特征，推測可能與細(xì)胞內(nèi)在基因調(diào)節(jié)有關(guān)。總之，高血壓促進BPH發(fā)生發(fā)展的機制尚未完全明確，還待進一步研究。

3 BPH合并高血壓的藥物治療

3.1 α1腎上腺素受體阻滯劑 是目前治療BPH及由其引起LUTS的首選藥物，亦可用于治療高血壓。此阻滯劑通過阻滯分布在前列腺和膀胱頸平滑肌的α1腎上腺素受體，使膀胱頸、前列腺、前列腺包膜平滑肌松弛，尿道和膀胱阻力減小，從而緩解膀胱頸出口動力性梗阻的作用。有文獻報道〔23〕α1腎上腺素受體拮抗劑除了能松弛前列腺平滑肌的張力，還能夠抑制前列腺間質(zhì)細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而調(diào)節(jié)前列腺的增長，且該作用不依賴于雄激素。

Price等〔24〕通過分子克隆方法已經(jīng)分離并確定α1腎上腺素受體存在 α1a、α1b、α1d三種亞型，α1a約占人體前列腺及尿路系統(tǒng)中總α1受體的70%，并且在身體其他部位沒有明顯分布。α1b受體廣泛分布于血管平滑肌，那么阻斷這些受體會導(dǎo)致起立性低血壓;α1d受體亞型在人類心外膜的冠狀動脈上產(chǎn)生作用，抑制此受體可能引起冠脈舒張〔25〕。α1受體阻滯劑治療引起的不良反應(yīng)與外周血管擴張所致的低血壓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中α1受體被阻滯后的頭昏、頭痛等有關(guān)。

治療BPH的α1受體阻滯劑包括:長效非選擇性α1受體阻滯劑:特拉唑嗪、多沙唑嗪等;非選擇性α1受體阻滯劑:阿夫唑嗪等;高選擇性α1受體阻滯劑:西羅多辛、坦索羅辛、萘胍地爾等。坦索羅辛是高選擇性α1受體拮抗劑，其擴血管副作用發(fā)生率低，則頭暈、低血壓副作用小，可用于治療BPH合并高血壓，體位性低血壓反應(yīng)較低〔26〕。多沙唑嗪對BPH合并高血壓患者產(chǎn)生明顯降壓作用，但對血壓正常BPH患者的血壓影響小;多沙唑嗪可用作單藥治療BPH合并輕度至中度高血壓患者〔27〕。單藥治療可使服藥種類、數(shù)量減少，從而減少了藥物的毒副作用。目前采用α1受體阻滯劑治療BPH合并高血壓已取得明顯療效，然而單獨用α1受體阻滯劑治療BPH合并高血壓方案并未取得一致認(rèn)可〔28〕。

3.2 AT-1拮抗劑 目前AT-1拮抗劑氯沙坦被認(rèn)為是治療高血壓等心血管疾病的一線用藥。Wennemuth等〔20〕認(rèn)為一定濃度的AngⅡ可能通過AT-1受體介導(dǎo)促進前列腺基質(zhì)和間質(zhì)細(xì)胞的有絲分裂，AT-1拮抗劑能阻斷此作用;通過實驗發(fā)現(xiàn)氯沙坦可阻斷AngⅡ促進體外前列腺間質(zhì)細(xì)胞有絲分裂，提示氯沙坦有抗前列腺增生的作用。Yu等〔29〕認(rèn)為氯沙坦作為AT-1受體拮抗劑，可引起組織Bax蛋白增多、Caspase-3活性增高，從而加快細(xì)胞凋亡，而作為特異性AT-2阻斷劑的PD123319A不具備這一作用。但目前罕見關(guān)于AT-1拮抗劑用于前列腺增生合并高血壓的臨床試驗，其應(yīng)用有待進一步驗證。

綜上所述，高血壓對BPH的發(fā)生和進展產(chǎn)生影響，而且高血壓的控制和改善有利于預(yù)防和減輕前列腺增生癥狀。對BPH合并高血壓病因機制的研究，可為BPH的治療提供新的方法和理論依據(jù)，但還需更多的臨床試驗來進一步研究和證實。

1 孟憲琴，屈曉冰，劉 穎，等.2型糖尿病與良性前列腺增生癥相關(guān)性研究進展〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2011;31(6):2362-4.

2 Maruenda J，Bhatnagar V，Lowenthal DT.Hypertension in the elderly with coexisting benign prostatic hyperplasia〔J〕.Urology，1999;53(3):7-12，12-3，41-2.

3 Nicolas TJ，Tornero RJ，Banon PV，et al.Relation between hypertension and clinical cases of benign prostatic hyperplasia?〔J〕.Arch Esp Urol，2003;56(4):355-8.

4 Michel MC，Heemann U，Schumacher H，et al.Association of hypertension with symptoms of benign prostatic hyperplasia〔J〕.J Urol，2004，172(4):1390-3.

5 張乾馳，毛廣運，徐希平.安慶地區(qū)原發(fā)性高血壓人群良性前列腺增生患者梗阻癥狀的影響因素〔J〕.中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2008;12(24):8371-6.

6 郭利君，張祥華，李培軍，等.良性前列腺增生與原發(fā)性高血壓的相關(guān)性研究〔J〕.中華外科雜志，2005;43(2):108-11.

7 張 梟，毛廣運，劉海鵬，等.控制血壓對中老年男性高血壓患者下尿路癥狀的影響〔J〕.中華男科學(xué)雜志，2009;15(7):632-5.

8 Golomb E，Rosenzweig N，Eilam R，et al.Spontaneous hyperplasia of the ventral lobe of the prostate in aging genetically hypertensive rats〔J〕.J Androl，2000;21(1):58-64.

9 Matityahou A，Rosenzweig N，Golomb E.Rapid proliferation of prostatic epithelial cells in spontaneously hypertensive rats:a model of spontaneous hypertension and prostate hyperplasia〔J〕.J Androl，2003;24(2):263-9.

10 McVary KT，Rademaker A，Lloyd GL，et al.Autonomic nervous system overactivity in men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia〔J〕.J Urol，2005;174(4):1327-433.

11 Huang S，F(xiàn)ang X，Meng Y，et al.Sympathetic nervous system overactivity in the Wistar rat with proliferative lesions of ventral prostate induced by chronic stress〔J〕.Urol Int，2009;83(2):230-5.

12 Marinese D，Patrl R，Walden PD.Mechanistic investigation of the adrenergic induction of ventral prostate hyperplasia in mice〔J〕.Prostate，2003;54(3):230-7.

13 Ullrich PM，Lutgendorf SK，Kreder KJ.Physiologic reactivity to a laboratory stress task among men with benign prostatic hyperplasia〔J〕.Urology，2007;70(3):487-91.

14 Choi JB，Lee JG，Kim YS.Characteristics of autonomic nervous system activity in men with lower urinary tract symptoms(LUTS):analysis of heart rate variability in men with LUTS〔J〕.Urology，2010;75(1):138-42.

15 Andersson KE，Pehrson R.CNS involvement in overactive bladder:pathophysiology and opportunities for pharmacological intervention〔J〕.Drugs，2003;63(23):2595-611.

16 St SJ，Sandroni P，Jacobson DJ，et al.Measures of autonomic nervous system activity and lower urinary tract symptoms〔J〕.Clin Auton Res，2011;21(1):61-4.

17 Sierra DE，Sanchez CJ，Rosales GR，et al.Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion and angiotensin type 1 receptor A1166C polymorphisms as genetic risk factors in benign prostatic hyperplasia and prostate cancer〔J〕.J Renin Angiotensin Aldosterone Syst，2009;10(4):241-6.

18 Bid HK，Manchanda PK，Konwar R，et al.Does angiotensin-converting enzyme polymorphism have association with symptomatic benign prostatic hyperplasia〔J〕?Indian J Urol，2010;26(4):497-501.

19 羅能欽，金 杰.良性前列腺增生合并高血壓患者前列腺中血管緊張素Ⅱ及其受體AT1分布及表達的研究〔J〕.中國男科學(xué)雜志，2008;22(4):40-2.

20 Wennemuth G，Aumuller G.AngiotensinⅡ-mediated calcium signals and mitogenesis in human prostate stromal cell line hPCPs〔J〕.Br J Pharmacol，2005;144(1):3-10.

21 Weingartner K，Ben-Sasson SA，Stewart R，et al.Endothelial cell proliferation activity in benign prostatic hyperplasia and prostate cancer:an in vitro model for assessment〔J〕.J Urol，1998;159(2):465-70.

22 Stachon A，Schluter T，Junker K，et al.The secretion of endothelin-1 by microvascular endothelial cells from human benign prostatic hyperplasia is inhibited by vascular endothelial growth factor〔J〕.Growth Factors，2004;22(4):281-9.

23 Kyprianou N.Doxazosin and terazosin suppress prostate growth by inducing apoptosis:clinical significance〔J〕.J Urol，2003;169(4):1520-5.

24 Price DT，Schwinn DA，Lomasney JW，et al.Identification，quantification，and localization of mRNA for three distinct alpha 1 adrenergic receptor subtypes in human prostate〔J〕.J Urol，1993;150(2):546-51.

25 Schwinn DA，Roehrborn CG.Alpha1-adrenoceptor subtypes and lower urinary tract symptoms〔J〕.Int J Urol，2008;15(3):193-9.

26 Nickel JC，Sander S，Moon TD.A meta-analysis of the vascular-related safety profile and efficacy of alpha-adrenergic blockers for symptoms related to benign prostatic hyperplasia〔J〕.Int J Clin Pract，2008;62(10):1547-59.

27 Guthrie RM，Siegel RL.A multicenter，community-based study of doxazosin in the treatment of concomitant hypertension and symptomatic benign prostatic hyperplasia:the Hypertension and BPH Intervention Trial(HABIT)〔J〕.Clin Ther，1999;21(10):1732-48.

28 楊明根，趙曉昆.α1受體阻滯劑治療良性前列腺增生合并高血壓研究進展〔J〕.中華男科學(xué)雜志，2007;13(9):830-4.

29 Yu W，Zhao YY，Zhang ZW，et al.AngiotensionⅡ receptor 1 blocker modifies the expression of apoptosis-related proteins and transforming growth factor-beta1 in prostate tissue of spontaneously hypertensive rats〔J〕.BJU Int，2007;100(5):1161-5.