運(yùn)動(dòng)對(duì)Toll樣受體4介導(dǎo)的胰島素抵抗的影響

趙 軍 趙美琴 李淑芬 阮 凌 (暨南大學(xué)體育部，廣東 廣州 5063)

哺乳動(dòng)物的Toll樣受體(TLR4)是跨膜蛋白質(zhì)，能識(shí)別微生物的病原相關(guān)分子模式配體并介導(dǎo)機(jī)體的固有免疫反應(yīng)，單核巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞均表達(dá)TLR4〔1〕。研究證明動(dòng)物和人體胰島素敏感組織和細(xì)胞也同樣存在著TLR4蛋白質(zhì)表達(dá)，如骨骼肌纖維〔2〕、脂肪細(xì)胞〔3，4〕、肝細(xì)胞〔5〕等，能夠識(shí)別脂多糖和其他內(nèi)源性配體，如飽和脂肪酸(SFAs)等。在肥胖的發(fā)生與發(fā)展過程中，慢性低水平炎癥是胰島素抵抗(IR)發(fā)生的重要機(jī)制之一，而TLR4〔6〕在聯(lián)系肥胖、慢性低水平炎癥、IR之間起著關(guān)鍵的橋梁作用。適宜的運(yùn)動(dòng)具有良好的抗炎效應(yīng)，且副作用低，因而是代謝綜合征(MS)、糖尿病(DM)的理想的治療手段之一，但是運(yùn)動(dòng)抗炎的具體機(jī)制尚不明確。近來研究表明，運(yùn)動(dòng)具有下調(diào)脂肪細(xì)胞、骨骼肌纖維TLR4的基因表達(dá)及蛋白質(zhì)水平、抑制TLR4介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的作用，可能是運(yùn)動(dòng)改善外周組織IR的重要機(jī)制之一。使用TLR4抑制性藥物與運(yùn)動(dòng)的良性效應(yīng)之間無累加效應(yīng)〔7〕，說明運(yùn)動(dòng)針對(duì)TLR4靶點(diǎn)治療的有效性和替代該靶點(diǎn)藥物治療的可能性。

1 Toll樣受體的概述

哺乳動(dòng)物的TLRs，包括12個(gè)成員，是含Ⅰ型跨膜受體家族，其特征是胞外富含亮氨酸重復(fù)單位域、胞內(nèi)Toll/IL1受體(TIR)域(與 IL1 受體同源)〔8，9〕。TIR 域是激活其下游信號(hào)以及募集各種銜接分子并與之相互反應(yīng)所必需的結(jié)構(gòu)。TLRs在細(xì)胞特定的區(qū)域表達(dá)，脂多糖、病毒單鏈RNA、脂肪酸、細(xì)菌鞭毛蛋白等均是其配體，但由于TLRs在胞外區(qū)的氨基酸組成差異很大，各個(gè) TLR 有特異性配體。TLR1、2、4、5、6、11 表達(dá)于細(xì)胞膜表面，而 TLR3、7、8、9 表達(dá)于胞內(nèi)如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和內(nèi)涵體〔8〕。

配體與TLRs結(jié)合后，導(dǎo)致各種TIR域下游銜接分子的募集，如TIR域-信號(hào)肽接頭分子如 MyD88、TIR域-銜接蛋白質(zhì)(TIRAP)、TIR域-含誘導(dǎo)干擾素類的銜接子(TRIF)、TRIF相關(guān)的銜接分子(TRAM)，可以將其分為依賴 MyD88或TRIF的TLR信號(hào)傳導(dǎo)途徑。MyD88是絕大多數(shù)TLRs信號(hào)傳導(dǎo)的銜接分子，也是 IL1受體家族的銜接分子成員〔10〕。配體結(jié)合于TLR1、2、4、5、6、7、9、11 后募集 MyD88。另外，TLR1、2、4、6 也募集TIRAP，充當(dāng)受體分子胞內(nèi)域與MyD88之間的銜接分子。除募集MyD88外，TLR3、4受體尤其依賴于信號(hào)銜接分子TRIF。TLR3、4誘導(dǎo)產(chǎn)生的Ⅰ型干擾素必須依賴于TRIF，而誘導(dǎo)炎性介質(zhì)生成必須募集MyD88〔11，12〕。TLR4是結(jié)構(gòu)了解最清楚的TLRs，激活后觸發(fā)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)致NFκB以及MAPK如P38、JNK和ERK1/2的激活，誘導(dǎo)炎性因子如腫瘤壞死因子(TNF)α、IL-6和Ⅰ型干擾素的表達(dá)。

2 TLR4介導(dǎo)的IR效應(yīng)

IR涉及大量的病理生理機(jī)制，胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路的缺陷、脂肪因子和IR細(xì)胞因子水平和(或)活性的變化、血脂紊亂/脂質(zhì)代謝異常均能導(dǎo)致或聯(lián)合導(dǎo)致IR。而TLR4下游的轉(zhuǎn)錄因子(JNK、NFκB)、炎性細(xì)胞因子(TNFα、IL-6)，可以在胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的多個(gè)水平導(dǎo)致 IR〔13，14〕。

細(xì)胞培養(yǎng)、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體實(shí)驗(yàn)已證明，骨骼肌、脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞的TLR4激活及其介導(dǎo)的炎性因子生成是高脂飲食誘發(fā)的外周IR的重要機(jī)制。脂多糖(LPS)、SFAs及其中間代謝產(chǎn)物均是TLR2、4的內(nèi)源性配體。月桂酸(十二烷酸)是LPS結(jié)構(gòu)中所包含的中鏈脂肪酸成分，能激活巨噬細(xì)胞系的 TLR4 信號(hào)傳導(dǎo)〔15，16〕。SFAs能夠激活脂肪細(xì)胞〔17〕、骨骼肌纖維〔18〕的TLR4信號(hào)傳導(dǎo);缺乏或敲除 TLR4時(shí)，SFAs激活脂肪細(xì)胞或脂肪組織、巨噬細(xì)胞、骨骼肌纖維、肝細(xì)胞〔19〕的炎癥信號(hào)途徑被減弱。肥胖患者通常伴有血漿SFAs升高，提示SFAs激活TLR4的信號(hào)傳導(dǎo)可能是IR的重要機(jī)制之一。不同鏈長(zhǎng)度的SFAs激活骨骼肌TLRs的能力有區(qū)別，故SFAs長(zhǎng)度與骨骼肌IR有關(guān)聯(lián)〔20〕。軟脂酸(16碳)和硬脂酸(18碳)能夠激活骨骼肌炎性信號(hào)并導(dǎo)致IR，而12碳的月桂酸不能激活骨骼肌TLR4，也不能誘導(dǎo)產(chǎn)生IR〔21〕。TLR4缺乏〔22〕或變異〔23〕能夠改善飲食性肥胖以及SFAs所導(dǎo)致的IR。

SFAs的中間代謝產(chǎn)物，如神經(jīng)酰胺和二酰甘油，不僅能在IRS-1和 Akt水平直接干擾細(xì)胞內(nèi)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)〔24，25〕，產(chǎn)生IR〔26〕;而且，神經(jīng)酰胺能激活TLR4，促進(jìn)炎性因子生成，干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)〔27〕。此外，神經(jīng)酰胺還能放大SFAs激活單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞TLR4介導(dǎo)的炎癥效應(yīng)〔28〕。

LPS也可能是機(jī)體代謝紊亂和早期炎癥傾向發(fā)生的重要觸發(fā)因素。腸道內(nèi)的死亡的革蘭氏陰性菌胞壁產(chǎn)生LPS，通過腸道的TLR4機(jī)制進(jìn)入腸道內(nèi)的毛細(xì)血管，隨血循環(huán)到達(dá)其靶器官后，激活TLR4信號(hào)傳導(dǎo)，觸發(fā)炎癥反應(yīng)〔29〕。高脂飲食會(huì)增加了腸道內(nèi)的革蘭氏陰性菌的數(shù)量，4W的高脂飲食能夠顯著增加小鼠血漿LPS的水平〔30〕。

肥胖時(shí)，外周胰島素敏感組織不僅存在著TLR4信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活，而且還存在著TLR4基因表達(dá)和蛋白質(zhì)的水平上調(diào)。肥胖和Ⅱ型DM(T2DM)患者的骨骼肌纖維〔18〕、高脂飲食性肥胖小鼠的脂肪細(xì)胞〔31〕，TLR4的基因表達(dá)和蛋白質(zhì)水平均顯著性升高，并且與IR的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

TLR2也與IR相關(guān)。抑制TLR2也能改善高脂飲食下小鼠骨骼肌〔32〕、白色脂肪組織〔32〕、肝細(xì)胞〔33〕的胰島素敏感性和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)。而且，siRNA抑制骨骼肌纖維TLR2的表達(dá)能夠改善軟脂酸刺激骨骼肌纖維引起的IR現(xiàn)象〔34〕。

3 運(yùn)動(dòng)對(duì)TLRs的影響及其調(diào)節(jié)機(jī)制

力竭運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體的各組織的TLR的表達(dá)以及炎性細(xì)胞因子生成影響不同。Rosa等〔35〕將10 U齡SD大鼠以20 m/min運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度相當(dāng)于70%VO2max跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)55 min后，再按1 m/min增加跑速直至力竭。大鼠趾長(zhǎng)伸肌、比目魚肌、腹膜后脂肪組織、腸系膜脂肪組織IL-6、TNFα均顯著性升高，并且腹膜后脂肪組織、腸系膜脂肪組織的TLR4、Myd88、TRAF6表達(dá)在運(yùn)動(dòng)后的不同時(shí)間段分別顯著性升高，且腸系膜脂肪組織NFκB的DNA結(jié)合能力顯著性升高〔36〕。提示對(duì)于肥胖和IR患者來說，力竭性運(yùn)動(dòng)或疲勞性運(yùn)動(dòng)可能會(huì)進(jìn)一步提升脂肪因子IL-6、TNFα的表達(dá)水平，加重機(jī)體的慢性炎癥與IR。

長(zhǎng)期有氧耐力運(yùn)動(dòng)能夠增進(jìn)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，改善機(jī)體的慢性炎癥傾向的作用，而有氧運(yùn)動(dòng)下調(diào)胰島素敏感組織的TLR4基因表達(dá)和受體后信號(hào)傳導(dǎo)可能是其重要機(jī)制之一。低強(qiáng)度有氧耐力運(yùn)動(dòng)能顯著性降低肥胖大鼠血漿LPS、骨骼肌、脂肪、肝臟等組織的TLR4的表達(dá)、減少NFκB等轉(zhuǎn)錄因子和炎性細(xì)胞因子的生成，改善慢性炎癥狀態(tài)〔7〕。Oliveira等〔7〕發(fā)現(xiàn)高脂飲食導(dǎo)致的肥胖Wistar大鼠在持續(xù)8 w、每周5 d的1 h游泳運(yùn)動(dòng)后，血漿LPS顯著性下降，肝臟、骨骼肌、脂肪組織的TLR4、MyD88蛋白水平較肥胖安靜組顯著性下降，IKKβ和JNK磷酸化水平顯著性下降，肝臟、骨骼肌、脂肪組織的IR顯著性改善，骨骼肌的葡萄糖吸收顯著性增加，并且胰島素信號(hào)傳導(dǎo)改善效應(yīng)持續(xù)至運(yùn)動(dòng)后36 h。而對(duì)于一次低強(qiáng)度游泳運(yùn)動(dòng)(6 h，間隔45 min)，也能顯著性地降低肝臟、骨骼肌、脂肪組織的MyD88、IKKβ和JNK磷酸化水平，改善胰島素信號(hào)傳導(dǎo)。長(zhǎng)期游泳運(yùn)動(dòng)能夠從轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)肝臟、骨骼肌、脂肪組織的TLR4水平，TLR4mRNA和其蛋白質(zhì)表達(dá)的下調(diào)幅度相似;而一次急性運(yùn)動(dòng)僅能下調(diào)骨骼肌的TLR4mRNA水平，但TLR4蛋白質(zhì)水平卻沒有顯著性變化。

關(guān)于運(yùn)動(dòng)改善TLR4的表達(dá)和蛋白質(zhì)水平的具體機(jī)制尚不清楚。急性低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)改善TLR4軸和IR的效應(yīng)可能與減少TLR4內(nèi)源性配體LPS密切相關(guān)，也可能與急性運(yùn)動(dòng)后糖皮質(zhì)激素的分泌增加，導(dǎo)致的免疫抑制效應(yīng)有關(guān)〔37〕。長(zhǎng)期低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)組織TLR4表達(dá)下調(diào)除了下調(diào)血漿LPS濃度外〔38〕，也可能與巨噬細(xì)胞滲入組織過程受到抑制以及巨噬細(xì)胞由M1亞型(促炎癥表型)向M2亞型(抑炎癥表型)轉(zhuǎn)換有關(guān)〔39〕;運(yùn)動(dòng)對(duì)熱休克蛋白〔40〕、活性氧自由基、過氧化脂質(zhì)的影響也可能會(huì)涉及細(xì)胞TLR4基因的表達(dá)和信號(hào)的傳導(dǎo)〔41〕。

藥物(TAK-242)抑制高脂飲食性肥胖大鼠TLR4，在抗炎和改善胰島素信號(hào)傳導(dǎo)方面，會(huì)產(chǎn)生與運(yùn)動(dòng)相似的效果，骨骼肌、脂肪細(xì)胞的TLR4/MyD88軸以及IKKβ、JNK磷酸化水平顯著性下降;而TAK-242與低強(qiáng)度游泳聯(lián)合干預(yù)肥胖大鼠并不能增加對(duì)TLR4干預(yù)的效果;C3H/HeJ小鼠的TLR4基因變異，能夠抵制高脂飲食產(chǎn)生的胰島素敏感組織抵抗效應(yīng)。運(yùn)動(dòng)對(duì)該小鼠的IKKβ和JNK磷酸化水平?jīng)]有影響〔7〕。所以，合適的運(yùn)動(dòng)是針對(duì)IR組織TLR4靶點(diǎn)治療的有效手段，由于運(yùn)動(dòng)的副作用小，可能優(yōu)于該靶點(diǎn)的藥物治療。

最近研究發(fā)現(xiàn)生理性饑餓狀態(tài)下，可能由于血SFAs的濃度升高導(dǎo)致TLR4激活，TLR4下游物質(zhì)會(huì)抑制骨骼肌中葡萄糖向脂肪的轉(zhuǎn)化來有效地維持生理性饑餓下機(jī)體的血糖、血脂的穩(wěn)態(tài)。涉及的機(jī)制可能是TLR4激活后抑制骨骼肌纖維線粒體的丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的活性來控制丙酮酸脫氫脫羧和乙酰輔酶A的生成，減少葡萄糖不可逆性氧化，維持血糖濃度;以及抑制骨骼肌的脂肪合成酶活性來減少骨骼肌及血漿中的脂質(zhì)水平。而TLR4基因敲除的轉(zhuǎn)基因小鼠在饑餓時(shí)會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的低血糖、血漿和骨骼肌脂質(zhì)水平升高〔42〕。那么，相對(duì)于合適的運(yùn)動(dòng)下調(diào)TLR4表達(dá)和蛋白水平來說，藥物性TLR4抑制很可能會(huì)有嚴(yán)重的副作用，如低血糖和高血脂。所以針對(duì)于不同運(yùn)動(dòng)對(duì)多種組織的TLR4的影響及其機(jī)制值得深入研究。

中等和較高負(fù)荷運(yùn)動(dòng)能夠改善機(jī)體的IR，也可能與其下調(diào)細(xì)胞TLR4mRNA水平，改善肥胖等患者的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)。肥胖衰弱的老年人進(jìn)行12 w較高強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)(負(fù)荷為80% ～90%最高心率)聯(lián)合80%1RM(repetition maximum，竭力的重復(fù)次數(shù))的力量練習(xí)，3次/w，每次有氧運(yùn)動(dòng)持續(xù)20～30 min，每組力量練習(xí)重復(fù)6～8次、2組/d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，受試者骨骼肌內(nèi)TLR4、TNRα、IL-6的基因表達(dá)顯著性下降，并且與體重下降無關(guān)〔43〕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明〔44〕，大強(qiáng)度力量訓(xùn)練能夠降低正常野生大鼠骨骼肌TLR4、降低TNRα/IL-10。

中等以上強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)能夠促進(jìn)正常生理情況下的骨骼肌分泌IL-6增加。而人成肌細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)表明〔45〕，40 ng/ml的IL-6與成肌細(xì)胞共培養(yǎng)24和72 h后，通過STAT3途徑，能夠促進(jìn)成肌細(xì)胞表達(dá)TLR4，降低Akt(Ser473)磷酸化，抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)。近來對(duì)IL-6的生理作用爭(zhēng)議較多，主要由于IL-6的生理效應(yīng)依賴于其濃度和刺激持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短，并且不同組織細(xì)胞對(duì)其反應(yīng)也不同。中等負(fù)荷以上的有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)不同組織的TLR4是否會(huì)有不同的影響，以及是否能降低組織TLR4表達(dá)升高和炎性信號(hào)的傳導(dǎo)，目前尚不清楚。

4 小結(jié)

有氧運(yùn)動(dòng)能減少高脂飲食促進(jìn)的外周胰島素敏感組織和細(xì)胞TLR4的表達(dá)和蛋白質(zhì)水平，進(jìn)而改善胰島素敏感性。研究顯示，大量的普通性食物中也含有較高水平的TLR2和4的興奮劑，主要是細(xì)菌脂肽和LPS成分〔46〕，而且也存在于新鮮的經(jīng)過簡(jiǎn)單加工的蔬菜，如豆芽、芹菜等〔47〕，并且人類的TLR4對(duì)脂肽和LPS刺激的域值較嚙齒類動(dòng)物要低幾百倍〔48〕，所以深入研究機(jī)體TLR4激活和對(duì)組織胰島素敏感性的影響及不同運(yùn)動(dòng)對(duì)胰島素敏感組織TLR4的表達(dá)及其下游信號(hào)傳導(dǎo)的影響具有重要意義。

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