帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀的診療進(jìn)展

張民凱 田珍珍 胡國華 (吉林大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春 3004)

帕金森病(PD)是一種中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失和路易小體形成為主要病理特征。主要臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫和姿勢步態(tài)異常等〔1〕。近年來，PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀(NMS)已引起人們的重視。NMS主要包括抑郁、焦慮、癡呆、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙、嗅覺減退等。NMS在臨床上易被忽視，這些癥狀若未得到有效治療，也可明顯影響運(yùn)動(dòng)癥狀的療效，對(duì)PD患者的生活質(zhì)量有顯著影響，所以盡早發(fā)現(xiàn)這些癥狀并有效干預(yù)就顯得十分重要。

1 抑郁

抑郁是重要的預(yù)測PD患者整體生活質(zhì)量的癥狀，也是受關(guān)注最多的NMS。Reijnders等〔2〕進(jìn)行大量的文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，約35%的PD患者有顯著的抑郁癥狀，絕大多數(shù)為輕～中度，其核心特點(diǎn)是情緒低落、心境快感缺乏。一項(xiàng)回顧性研究表明，在確診PD之前，約9.2%的患者已經(jīng)有抑郁癥狀〔3〕，因此可以說，抑郁是較肯定的運(yùn)動(dòng)前期癥狀。李惠蘭等〔4〕的研究顯示:女性、喪偶、家屬不支持、統(tǒng)一PD評(píng)定量表(UPDRS)Ⅲ評(píng)分高和未應(yīng)用多巴胺(DA)受體激動(dòng)劑治療是PD的抑郁的危險(xiǎn)因素，而年齡、文化程度、病程、職業(yè)、經(jīng)濟(jì)狀況、既往疾病、吸煙、飲酒、家族史等因素則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。很多符合抑郁標(biāo)準(zhǔn)的患者并未得到治療，或治療不規(guī)范。PD的運(yùn)動(dòng)癥狀治療應(yīng)該優(yōu)先于抗抑郁治療，除非患者的抑郁癥狀特別嚴(yán)重，需密切關(guān)注其發(fā)展情況〔5〕。目前針對(duì)該抑郁癥狀治療藥物主要有5－羥色胺(5－HT)再攝取抑制劑(SSR－Is)、三環(huán)類抗抑郁劑(TCAs)、DA 受體激動(dòng)劑及中醫(yī)中藥等。國內(nèi)多項(xiàng)研究表明〔6，7〕，SSR－Is如舍曲林、帕羅西汀等對(duì)抑郁癥狀改善顯著，且副作用小。三環(huán)類藥物治療抑郁已有較長的歷史，雖有較好的作用，但是其抗膽堿不良反應(yīng)明顯，加重精神癥狀且可能引起直立性低血壓，在臨床上年輕患者可考慮選用，而老年人則需慎用。此外，有多項(xiàng)研究〔8～10〕表明，普拉克索在治療PD的抑郁也有顯著效果，該藥可以改善PD伴發(fā)的抑郁、情感缺乏、雙相障礙等。目前，推薦使用其治療同時(shí)患有抑郁和運(yùn)動(dòng)障礙的患者〔5〕。

2 焦慮

有證據(jù)表明，高達(dá)40%的PD患者受到焦慮的困擾〔11〕。焦慮對(duì)患者的生活質(zhì)量影響較大，但目前對(duì)其研究較少。通常表現(xiàn)為恐慌癥、廣泛性焦慮障礙和社交恐懼癥，約14% ～65%的PD患者有焦慮和抑郁癥狀共存〔12，13〕。焦慮往往發(fā)生在運(yùn)動(dòng)癥狀的“關(guān)”期，也可以獨(dú)立波動(dòng)。焦慮與抑郁相比，承擔(dān)了更多的生理和心理的壓力，對(duì)患者的影響更大。在焦慮的治療上一直沒有系統(tǒng)的大規(guī)模的藥物研究。苯二氮艸卓類藥物對(duì)焦慮有一定的效果，但需謹(jǐn)慎使用，注意其不良反應(yīng)，如認(rèn)知、睡眠障礙和自主神經(jīng)功能障礙等。SSR－Is可用于該癥狀的治療，但療效尚未得到證實(shí)。

3 淡漠

淡漠目前已被確定為PD的一個(gè)特征性癥狀，可能與抑郁有不同的發(fā)病機(jī)制。淡漠雖然已經(jīng)與抑郁分離作為一個(gè)獨(dú)立的癥狀，但他們也可以重疊。與抑郁不同，情感淡漠的患者總體上表現(xiàn)為一種漠不關(guān)心的狀態(tài)，其心境為中性，而抑郁患者的心境明顯為負(fù)性，屬于負(fù)性情緒的增強(qiáng)。淡漠在PD的發(fā)生率范圍為17% ～70%不等。Oguru等〔14〕研究150名PD患者發(fā)現(xiàn)，其中60%有淡漠現(xiàn)象，56%有抑郁癥狀，43%患有兩種癥狀并存。Pluck等〔15〕將同等殘疾程度的PD患者和骨性關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行對(duì)照，發(fā)現(xiàn)PD患者較骨性關(guān)節(jié)炎患者有明顯的淡漠，提示淡漠的發(fā)生機(jī)制也與神經(jīng)細(xì)胞變性缺失有關(guān)。情感淡漠的實(shí)質(zhì)是動(dòng)機(jī)缺乏，這與認(rèn)知功能、意識(shí)水平和情緒關(guān)系不大。目前對(duì)淡漠的診斷標(biāo)準(zhǔn)尺度不盡相同，大致包括動(dòng)機(jī)缺乏、對(duì)新事物的興趣缺失、缺乏情感反應(yīng)、漠不關(guān)心等等。淡漠也與認(rèn)知功能障礙有關(guān)，且膽堿酯酶抑制劑的療效已經(jīng)得到證實(shí)〔16〕。對(duì)PD淡漠的具體治療的研究較少，可能的藥物包括DA受體激動(dòng)劑、興奮劑等。也有報(bào)道提出，淡漠與游離睪酮水平相關(guān)，但與此相關(guān)的治療方法尚無進(jìn)一步的研究。

4 精神癥狀

PD患者約有20%～40%存在精神癥狀，對(duì)臨床治療來說是個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，因?yàn)樵S多抗精神病藥物可能會(huì)誘導(dǎo)或加重PD的運(yùn)動(dòng)癥狀。PD患者的精神癥狀通常出現(xiàn)較晚，主要出現(xiàn)在長期治療的患者中。最突出的癥狀是幻覺和妄想，其中視幻覺最常見，約16% ～37%，幻聽0% ～22%，妄想1% ～7%〔17〕，其中可合并認(rèn)知功能障礙、抑郁或睡眠障礙等?；糜X通常是刻板的，沒有實(shí)在的情感內(nèi)容。最初患者尚有洞察力，此種幻覺對(duì)其直接影響可能是良性的，但是預(yù)后不佳，因?yàn)樗梢栽黾影V呆的風(fēng)險(xiǎn)，加重精神癥狀，且會(huì)增加死亡率〔18〕。治療的重點(diǎn)在于兼顧運(yùn)動(dòng)癥狀的同時(shí)減少精神癥狀發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度。在保證患者基本活動(dòng)能力的情況下盡可能減少抗PD藥物的應(yīng)用;如果精神癥狀仍沒有緩解，再加用抗精神病藥物。目前唯一證明有效的藥物為氯氮平，除治療精神癥狀外，尚有加強(qiáng)抗PD藥物的治療作用。許多醫(yī)生認(rèn)為喹硫平是有效的，但是還沒有足夠明確的證據(jù)〔19〕。

5 PD癡呆(PDD)

大多數(shù)研究報(bào)告提出，從診斷PD到出現(xiàn)PDD約有10年的時(shí)間。有兩項(xiàng)關(guān)于PD認(rèn)知障礙的發(fā)病率研究結(jié)果非常相似:在悉尼的一項(xiàng)研究中〔20〕，PD患者的PDD患病率從隨訪5年時(shí)的28%增加到15年后的48%，20年時(shí)更是高達(dá)83%。在另外一項(xiàng)研究中〔21〕，PD發(fā)病10年P(guān)DD的患病率為28%，隨訪至發(fā)病17年時(shí)發(fā)展到了78%。PDD通常被認(rèn)為是皮層下癡呆的典型代表，其核心癥狀是執(zhí)行功能障礙。主要表現(xiàn)有記憶障礙、思維遲鈍、視空間障礙、定向障礙及執(zhí)行功能障礙。發(fā)病年齡晚、有癡呆家族史、嚴(yán)重的錐體外系癥狀、教育水平低、視幻覺、抑郁、強(qiáng)直少動(dòng)、睡眠障礙等被認(rèn)為是PDD的危險(xiǎn)因素。

抗PD藥物可能會(huì)加重認(rèn)知功能障礙，所以要在控制運(yùn)動(dòng)癥狀同時(shí)盡量注意認(rèn)知功能的下降，如果沒有其他導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的原因，PD藥物應(yīng)按下列順序逐漸減少:抗膽堿能藥物、金剛烷胺、多巴胺受體激動(dòng)劑、兒茶酚胺氧化甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑，最后是單胺氧化酶B(MAO－B)抑制劑。

Emre等〔22〕進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)390例PDD患者的藥物臨床研究，結(jié)果顯示，與AD相比，卡巴拉汀對(duì)PDD的療效相當(dāng)甚至更勝一籌，而且不加重PD運(yùn)動(dòng)癥狀，它是在治療帕金森認(rèn)知功能障礙的藥物中唯一經(jīng)過食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的膽堿酯酶抑制劑。

6 嗅覺障礙

嗅覺障礙是PD的一個(gè)早期癥狀。膽堿、血清素和去甲腎上腺素系統(tǒng)的損害與此有重要關(guān)系，它們與DA系統(tǒng)功能的失調(diào)相互關(guān)聯(lián)，從而導(dǎo)致嗅覺的障礙〔23〕。其患病率約為45% ～90%，Haehner等〔24〕的研究數(shù)據(jù)表示，超過96%的PD患者被診斷患有嗅覺缺失，超過80%的PD患者嗅覺嚴(yán)重缺失或全失，也有極少數(shù)存在嗅覺倒錯(cuò)。嗅覺檢測能大大提高PD的診斷的準(zhǔn)確性。

7 疼痛

疼痛也是降低PD患者生活質(zhì)量的一個(gè)主要原因，發(fā)生率超過80%〔25〕。其確切機(jī)制仍不清楚。該癥狀可分為幾個(gè)亞型:骨骼肌疼痛、運(yùn)動(dòng)障礙性疼痛、根性疼痛、中樞性疼痛等，最常見的疼痛類型是骨骼肌疼痛和運(yùn)動(dòng)障礙性疼痛〔26〕，也有口腔和生殖器疼痛的報(bào)道。它們可以在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前幾年出現(xiàn)，也可以在診斷PD之后出現(xiàn)。骨骼肌疼痛往往影響最先出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀的一側(cè)肢體，可能與肌強(qiáng)直、骨骼畸形、機(jī)械因素有關(guān)。由肌張力障礙形成的固定重復(fù)的姿勢是運(yùn)動(dòng)障礙性疼痛的主要原因〔27〕。運(yùn)動(dòng)及物理療法對(duì)治療有效，可防止肌肉攣縮。傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥物，如非類固醇類藥物，也可緩解癥狀。左旋多巴在治療肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)障礙的同時(shí)也可以改善運(yùn)動(dòng)障礙性疼痛。肉毒毒素可有效治療局限性肌張力障礙。

8 睡眠障礙

PD睡眠障礙患病率估計(jì)在65% ～95%〔28〕，主要包括白天過度睡眠、失眠、快速動(dòng)眼睡眠障礙和睡眠相關(guān)的呼吸障礙。包括精神癥狀、認(rèn)知功能障礙、藥物、晝夜循環(huán)中斷等多種因素導(dǎo)致睡眠障礙〔29〕。病理生理上主要是由于疾病進(jìn)展過程中降低了丘腦的興奮性，影響腦干的睡眠調(diào)節(jié)中樞，其次是由于藥物的副作用引起的，最后是獨(dú)立的、與年齡相關(guān)的睡眠障礙。基于臨床和多導(dǎo)睡眠圖的研究，有研究者指出:DA在覺醒狀態(tài)的維持和調(diào)節(jié)睡眠的動(dòng)態(tài)平衡上起到重要作用〔30〕。多導(dǎo)睡眠圖是目前公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，它可以提供實(shí)際的睡眠狀態(tài)，包括睡眠效率、潛伏期、睡眠結(jié)構(gòu)等詳細(xì)信息，但此種方法對(duì)設(shè)備的要求較高，問卷調(diào)查作為一種替代的方法，已廣泛展開。對(duì)于睡眠障礙不同的亞型治療方法也不相同，對(duì)白天過度睡眠的患者需恢復(fù)其睡眠周期，若是藥物副作用引起則需要中止或改變用藥，也可以應(yīng)用興奮性藥物如莫非達(dá)尼或哌甲酯(利他林)。對(duì)快速動(dòng)眼睡眠行為障礙可以應(yīng)用氯硝西泮，存在呼吸障礙的患者則需要以對(duì)癥治療為主。

9 自主神經(jīng)功能異常

PD的自主神經(jīng)功能異常主要有體位性低血壓、便秘、膀胱功能障礙等。體位性低血壓是最常見的心血管癥狀，在PD中患病率高達(dá)58%〔31〕。正常情況下，如果血壓下降，為維持血壓會(huì)引起反射性的血管收縮，但在PD病人其血管壓力感受器的作用缺乏或減弱，引起低血壓。心臟交感神經(jīng)去甲腎上腺素能神經(jīng)的功能障礙，也是引起體位性低血壓的重要原因。該癥狀應(yīng)首先采取非藥物治療，避免迅速改變姿勢或長時(shí)間站立、多飲水、加強(qiáng)腰腹部和下肢的肌肉鍛煉可以幫助維持血壓〔32〕。藥物治療上是使用腎上腺受體激動(dòng)劑，最常用的是米多君，嚴(yán)重情況下可能需要糖皮質(zhì)激素、奧曲肽等治療。

泌尿系統(tǒng)癥狀在PD中的發(fā)生率約為60%，包括夜尿、排尿困難、尿頻、尿急和尿失禁等〔33〕。治療上對(duì)不同的患者有不同的藥物選擇。DA能藥物可以改善尿潴留患者的癥狀，但是需注意的是長期應(yīng)用會(huì)引起DA受體下調(diào)且過度敏感，則會(huì)產(chǎn)生相反的效果〔34〕?？鼓憠A能藥物通常作為治療尿頻、尿急等的一線藥物，但需對(duì)其不良反應(yīng)加以關(guān)注，主要有尿潴留、口干、便秘、幻覺等，在中老年患者有上述癥狀時(shí)，需慎用此類藥物。超過半數(shù)的PD患者存在腸道功能紊亂，主要包括流涎、食管蠕動(dòng)和胃排空延遲、便秘、腹瀉、大便失禁等〔33〕。雖然PD患者的唾液產(chǎn)生減少，但吞咽功能受損，最終出現(xiàn)流涎〔35〕。多巴胺能藥物及其受體阻滯劑、血清素藥物等均可用于腸道功能紊亂的治療。自主神經(jīng)功能障礙還包括性功能障礙及皮膚的異常等等。

10 小結(jié)

PD的NMS嚴(yán)重影響PD患者的身體健康及生活質(zhì)量，如果能夠早發(fā)現(xiàn)早診斷并且給予合理的治療，則可以極大地提高PD患者的生存質(zhì)量，減輕社會(huì)家庭的負(fù)擔(dān)。但這些NMS非常復(fù)雜，尚需進(jìn)一步的研究，提出可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)，提供相對(duì)規(guī)范的治療原則。

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