大腦中動脈供血區(qū)急性期腦梗死尿激酶超選擇介入動脈溶栓17例

李 淼 陳廣永 劉洪濤 王 捷 楊 宏 趙叢海

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)外一科，吉林 長春 130033)

盡管腦梗死(CI)有著極高的復發(fā)率、致殘率和病死率，但理論上講，治療急性腦梗死的基本方法主要是改善腦組織供血、保護缺血腦組織，減輕(或避免)各種繼發(fā)性損害。為了獲得理想的療效，必須設法在缺血腦組織出現(xiàn)不可逆損害之前，盡早消除血栓，使閉塞的血管再通，及時恢復供血。其中在不同的診療方法中，腦梗死的急性期動脈介入溶栓被認為是最理想的治療手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2010年1月至2012年6月急性期腦梗死患者17例，男10例，女7例;年齡40～66歲，平均50.29歲，其中有不良嗜好(長期嗜煙、嗜酒)者7例，高血壓患者10例，糖尿病患者2例。17例均為突然發(fā)病，均以偏癱、失語為首發(fā)癥狀，其中神志清醒者14例，嗜睡2例，昏睡1例。

1.2 病例入選及排除標準 入選標準:(1)發(fā)病6 h以內(nèi)或病情呈進展性發(fā)展12 h內(nèi);(2)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀符合大腦中動脈供血區(qū)腦梗死;(3)頭顱CT無顱內(nèi)出血及早期梗死影像、頭部MRI平掃+DWI示大腦中動脈供血區(qū)梗死;(4)腦血管造影發(fā)現(xiàn)大腦中動脈系統(tǒng)閉塞;(5)患者及家屬知情并同意溶栓治療。排除標準:(1)單純感覺障礙或共濟失調(diào);(2)臨床癥狀、體征很快明顯改善;(3)有出血傾向的疾病史或術前凝血相(凝血酶時間、凝血酶原時間、部分活化凝血酶原時間)不在正常范圍內(nèi);(4)顱內(nèi)動脈瘤、血管畸形;(5)顱內(nèi)出血史;(6)近2個月內(nèi)有過手術、外傷;(7)治療前血壓 SBP＞ 26.7 kPa(200 mmHg)，DBP ＞ 16 kPa(120 mmHg);(8)嚴重心、肝、腎功能不全或嚴重糖尿病病史;(9)血小板計數(shù)＜100×109/L，血糖＜2.7 mmol/L。

1.3 溶栓治療 采用seldinger技術穿刺股動脈，借助DSA圖像進行跟蹤。發(fā)現(xiàn)與病情相符的動脈閉塞后，插入微導管使其尖端貼近血栓，自動加壓微量泵緩慢泵入尿激酶20萬單位，20 min泵完。造影如顯示未溶通，繼續(xù)連續(xù)使用尿激酶20萬單位。反復造影，如閉塞動脈仍未溶通或尿激酶使用達到60萬單位，停止溶栓。溶栓后拔出導管與導管鞘，穿刺部位壓迫15～20 min，待無出血后，無菌紗布局部加壓包扎，送患者回病房，囑患者下肢制動6 h，并嚴密監(jiān)測患者病情變化，尤其注意患者意識狀態(tài)、語言功能、肢體功能及足背動脈搏動情況等。

1.4 療效標準 溶栓前后、14 d、21 d、3個月、12個月運用歐洲腦卒中評分(ESS)量表對神經(jīng)功能恢復狀態(tài)進行評價，運用Barthel指數(shù)對患者日常生活能力進行評價。評價標準:基本治愈:91～100分;顯效81～90分;有效61～80分;無效＜50分。1.5 結(jié)果 溶栓后腦血管造影完全再通13例，部分再通4例，溶栓后14、21 d、3月及12個月隨訪栓塞2例。17例經(jīng)溶栓治療后無效4例，有效10例，顯效3例，溶栓21 d后無效2例，有效6例，顯效9例，溶栓3個月及12個月后無效1例，有效4例，顯效11例，基本治愈1例。根據(jù)Barthel量表溶栓后3個月及12個月恢復良好的患者13例，輕殘3例，重殘1例。

2 討論

目前關于腦梗死的診療方案包括溶栓方式、溶栓時間窗〔1〕、溶栓藥物的選擇及用量〔2〕、溶栓后復發(fā)防治等〔3〕。不同人均持有不同的治療理念，但急性期尿激酶溶栓治療被公認為最有效且實用的治療方法。

關于溶栓治療，較早的報道起于Mori，他認為6 h內(nèi)溶栓，不僅使梗死灶縮小，神經(jīng)功能恢復好，而且比較安全，溶栓藥物主要作用于缺血半暗區(qū)腦組織〔4〕，而缺血半暗區(qū)僅存6～12 h，因此大多臨床治療時間在6～8 h;當缺血時間長，缺血后血管壁損傷明顯，血管再通時即會出血。最近應用 MRI和PET等研究，認為3～6 h內(nèi)溶栓治療是十分有效的〔5〕。在不同的腦卒中研究中心，他們設定的溶栓時間窗亦有所不同，多數(shù)研究認為時間窗為6 h的溶栓出血率略高于3 h，但差異無顯著性，不同個體對缺血的耐受能力不同其時間窗有個體差異。目前認為，頸動脈腦梗死動脈溶栓治療的時間窗為3～6 h;基底節(jié)動脈、大腦后循環(huán)的梗死和側(cè)支循環(huán)較好的前循環(huán)梗死可以適當延長時間窗。本研究中所有病例均為動脈溶栓，時間窗均為6 h，取得良好診療效果。

關于溶栓藥物的選擇，不同診療經(jīng)驗的人態(tài)度亦多有不同。到目前為止，溶栓藥物經(jīng)歷了3代的發(fā)展。第1代為鏈激酶(SK)、尿激酶(UK)等;第2代有重組型纖溶酶原激活劑(rt-PA)、重組單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑(rscu-PA)、乙酞纖溶酶原鏈激酶復合物(APSAC);第3代有嵌合型溶栓劑(將 t-PA，scu-PA的二級結(jié)構(gòu)進行基因工程雜交而得)、單克隆抗體導向劑及從動物如南美吸血蝙蝠唾液中分離出的、從細菌如金葡菌中提取的纖溶酶原激活物等。其中，第3代尚在研究發(fā)展中，目前已通過fl期臨床試驗。尿激酶(UK)是人血液中的尿激酶原在部分降解后從尿液中排出的一種絲氨酸蛋白酶，為血纖蛋白溶酶原激活劑，是非選擇性溶栓藥物。國內(nèi)常用尿激酶靜脈溶栓入血后直接作用于纖溶酶原，纖溶酶原主要溶解血栓成分中的纖維蛋白，尿激酶的 T1/2(14±6)min，T1/2過后，尿激酶迅速被清除出血液，但其溶栓和抗凝作用仍可維持6～8 h。rt-pA為選擇性纖溶藥物，一種主要由血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的絲氨酸蛋白酶，能選擇性作用于血栓中的纖溶酶原，使之轉(zhuǎn)化為纖溶酶而起到溶解血栓的目的，全身溶栓作用不明顯，對人體無抗原性。通過重組技術生產(chǎn)的重組型rt-PA(rt-PA)是目前國際公認的可用于急性缺血性腦卒中治療的溶栓藥物，研究證實，rt-PA無論是在再通率還是在癥狀性顱內(nèi)出血率等方面，與其他溶栓藥相比，優(yōu)勢均非常突出〔6〕。但是，由于其高昂的診療費用，故未能廣泛應用于臨床，而出于同樣的原因，本研究選擇了尿激酶作為溶栓藥物，取得良好效果。需要注意的是，有學者發(fā)現(xiàn)rt-PA受fos，zif268，BAD1等基因調(diào)控，當腦梗死患者并發(fā)癲癇時或受到高強度的刺激產(chǎn)生長時程增強(LTP)效應時，rt-PA的活性可能被誘導表達增強。因而提示在癲癇發(fā)作時使用rt-PA溶栓是危險的。所以rt-PA應用的安全性還有待于進一步的確定。

關于尿激酶的用法，目前仍無臨床試驗證明動脈給藥優(yōu)于靜脈給藥。盡管靜脈溶栓局部藥物濃度低，閉塞的血管開通率低于動脈溶栓，但全身靜脈溶栓能使尿激酶持續(xù)的激活纖溶酶，降低纖維蛋白原，使機體處于低凝狀態(tài)，對改善側(cè)支循環(huán)、促進梗死后再灌注更為有利。且靜脈溶栓簡單、易行、快捷，價格較低更易為患者接受。但多數(shù)學者認為靜脈溶栓對大血管的溶栓效果較差，故多提倡于彌散性微血栓的溶栓治療時應用靜脈溶栓。而超選擇性動脈內(nèi)溶栓治療用藥劑量小、局部藥物濃度高、溶栓效果確切、再通時間短、對纖溶系統(tǒng)影響小、時間長，動脈給藥可使血栓暴露在高濃度的溶栓藥內(nèi)，其濃度大于靜脈給藥的30倍;另外，通過血管造影，可以明確血管閉塞的情況和溶栓后血管再通的情況。因此，較為適合大血管的單一血栓或少量血塊的栓塞以及術后暫不適宜靜脈溶栓的患者。本研究中，采用大腦中動脈超選擇動脈溶栓血管再通率較高，患者預后亦得以明顯改善。也有學者認為急性期內(nèi)用動、靜脈聯(lián)合溶栓治療急性頸內(nèi)動脈梗死可以提高血管再通率，但此結(jié)果仍需要進一步的循證醫(yī)學臨床試驗來探索和證實。此外，非藥物手段如機械溶栓、經(jīng)顱多普勒(TCD)〔7〕或動脈導管超聲探頭輔助溶栓及血管成形術等研究也取得了可喜成果。其他如動脈內(nèi)通過激光噴射高速鹽水射流碎栓及線型回收裝置，小樣本報道安全有效。顱內(nèi)出血是溶栓最危險的并發(fā)癥，死亡率達50%，溶栓并發(fā)顱內(nèi)出血的發(fā)生率為10% 左右，其發(fā)生率與治療時機、藥物劑量、未控制的高血壓、腦水腫、高齡等危險因素有關。溶栓藥物劑量越大，出血率越大。高齡(＞80歲)，可增加腦實質(zhì)出血的機會;此外肝素、阿司匹林等到藥物影響凝血時間也可增加出血的危險。再灌注損傷是溶栓的另一并發(fā)癥，溶栓后過度灌注造成腦水腫，可形成顱內(nèi)高壓，神經(jīng)功能損傷加重，多見于在3 h后溶栓的患者。此外，溶栓后血管再閉塞可增加病死率，其發(fā)生率可達10% ～20%。但本研究中，由于嚴格的病例篩選、充實的術前準備及術者的熟練操作，未發(fā)生1例術中及術后出血，保證了患者的良好預后。隨訪過程中有1例發(fā)生再次栓塞，究其病因與患者術后未能及時更正生活習慣及嚴格控制血壓相關，從而導致預后稍差。此外，有研究證實溶栓治療對大面積腦梗死治療效果欠佳〔8，9〕，此類患者預后較差，大多數(shù)仍未中重度殘疾。故Wartenberg〔10〕提倡對大面積腦梗死患者癥狀發(fā)生72小時內(nèi)綜合應用輕度的低溫療法(33℃ ～35℃)，高滲鹽水(3%氯化鈉)和靜脈應用胰島素(目標血糖4.6～6.1 mmol/L)可以使腦水腫的程度降到最低，但還有待于進一步研究。

1 Ghosh AK，Bradham WS，Gleaves LA，et al.Genetic deficiency of plasminogen activator inhibitor-1 promotes cardiac fibrosis in aged mice:involvement of constitutive transforming growth factor-beta signaling and endothelial-to-mesenchymal transition〔J〕.Circulation，2010;122(12):1200-9.

2 楊瑞民，張銘秋.急性腦梗死溶栓治療的時間窗及其影響因素分析〔J〕.介入放射學雜志，2005;1014(5):465-7.

3 Hnggi D，Steiger HJ.The influence of cisternal and ventricular lavage on cerebral vasospasm in patients suffering from subarachnoid hemorrhage:analysis of effectiveness〔J〕.Acta Neurochir Suppl，2011;110(2):95-8.

4 陳新云，100例急性腦梗死尿激酶溶栓后復發(fā)血栓62例分析〔J〕.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2011;314(5):50-1.

5 張微微.抗血小板聚集和溶栓治療的利與弊〔J〕.世界醫(yī)學雜志，2004;8(3):1-31.

6 董閩田，鄭德泉，林錦標，等.磁共振血管成像評定靜脈溶栓治療急性腦梗死療效的價值〔J〕.臨床神經(jīng)病學雜志，2009;22(1):62.

7 Pettersen JA，Hudon ME，Hill MD.Intra-arterial thrombolysis in acute ischemic stroke:areview of pharmacologic approaches〔J〕.Expert Rev Cardiovas Ther，2004;(22):285.

8 席緒明，何秋鴻.不同劑量尿激酶在急性腦梗死溶栓治療中的效果比較〔J〕.西南軍醫(yī)，2011;313(2):271-2.

9 Teoh HL，Sharma VK，Ning C，et al.Late hemicranictomy after neurological deterioration for massive hemispheric infarction〔J〕.Cerebrovasc Dis，2008;25(Supp l 2):164.

10 Wartenberg KE，Reichelt C，Gahn G，et al.Hyperosmolar hypothermic nomrpglycemia for preventing cerebral edema after large hemispheric infarction-an ongoing feasibility study〔J〕.Cerebrovasc Dis，2008;25(Supp l 2):26.