臨床藥師對1例化療所致發(fā)熱性中性粒細胞缺乏患者的藥學監(jiān)護

惠紅巖（新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院藥劑科，河南衛(wèi)輝 453100）

發(fā)熱性中性粒細胞缺乏（Febrile neutropenic，F(xiàn)N）是腫瘤化療常見的嚴重并發(fā)癥，不僅可引起嚴重的感染、增加醫(yī)療費用、降低患者的生活質(zhì)量，而且常導(dǎo)致后續(xù)化療的延遲或劑量減少、降低治療的有效率、影響遠期效果，更嚴重者造成患者死亡[1]。在兒童或青少年血液病患者中，F(xiàn)N常見于鞏固化療。此類患者中性粒細胞缺乏、發(fā)熱的持續(xù)時間要顯著長于其他年齡段患者[2]。因此，對于年齡相對較小的白血病患者，其風險更高，更加需要給予密切關(guān)注和合適的藥物治療以提高生存率。臨床藥師針對化療所致FN患者的藥學監(jiān)護不僅要關(guān)注化療藥物的治療，還涉及抗感染治療、支持治療以及患者教育等多個方面。本文針對1例急性非淋巴細胞白血?。ˋNLL）患者大劑量應(yīng)用阿糖胞苷化療后出現(xiàn)的FN，分析了臨床藥師在藥物治療過程中的藥學監(jiān)護點，以期使患者達到最佳的藥物治療效果，提高生活質(zhì)量。

1 病例資料

1.1 病例介紹

患者，男性，15歲，患者于2011年5月20日無誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫達38.8℃，伴咳嗽、咳黃色黏稠痰，痰中帶血絲，無畏寒、寒戰(zhàn)，無胸悶心悸，無惡心嘔吐，自行在家中予抗生素抗感染治療（具體藥物不詳）后體溫仍波動于38℃左右。2011年6月2日入院診斷為ANLL M6。于2011年6月4日開始IA方案化療，化療過程基本順利，化療結(jié)束出現(xiàn)粒細胞缺乏，患者痰液檢查到真菌菌絲、革蘭陽性球菌和革蘭陰性桿菌，給予伏立康唑抗真菌治療（靜脈滴注9 d后改為口服序貫治療），給予帕尼培南倍他米隆、頭孢哌酮/他唑巴坦、依替米星抗感染治療后體溫降至正常。2011年6月28日復(fù)查骨髓：骨髓增生活躍（+），巨核缺如，粒系增生旺盛伴成熟障礙。2011年7月6日開始予IA方案第2周期化療，出現(xiàn)粒細胞缺乏，給予亞胺培南、萬古霉素、頭孢哌酮/舒巴坦、依替米星抗感染治療后好轉(zhuǎn)出院?；颊咴和庖恢笨诜⒖颠蛑委煟?00 mg，bid?；颊叽舜螢檫M一步鞏固化療入院。

入院查體：37.2 ℃，脈搏：80次/min，呼吸：26次/min，血壓：106/58 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa）。入院血常規(guī)：白細胞計數(shù)（WBC）4.17×109·L－1；中性粒細胞（N）3.21×109·L－1；血小板計數(shù)（PLT）166×109·L－1；血紅蛋白（HGB）99 g·L－1。血生化：間接膽紅素（IBIL）3.20 μmol·L－1；直接膽紅素（DBIL）2.9 μmol·L－1；總膽紅素（TBIL）6.1 μmol·L－1；天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）20 U·L－1；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）22 U·L－1；尿酸（UA）247 μmol·L－1；尿素氮（BUN）4.5 mmol·L－1；肌酐（Cr）29 μmol·L－1；鉀（K）3.88 mmol·L－1。既往有支氣管哮喘史6年，近5年未發(fā)作，既往對牛奶過敏，否認藥物過敏史，否認家族性遺傳病史。

1.2 病情進展與治療經(jīng)過

第1日：患者一般情況可，行腰部穿刺，鞘內(nèi)注射阿糖胞苷（Arc-a）50 mg，地塞米松5 mg。維持口服伏立康唑片口服治療。

第2日：患者骨髓細胞學檢查：原始粒細胞占2%。腦脊液生化常規(guī)無明顯異常。予HD-Arc-a方案鞏固化療，具體方案：Ara-c 4.0 g，ivgtt，第1、3、5天；別嘌醇片0.1 g，po，tid；碳酸氫鈉片1 g，po，tid；磷酸肌酸鈉注射劑1 g，ivgtt，qd；托烷司瓊6 mg，ivgtt，qd；多烯磷脂酰膽堿注射液697.5 mg，vigtt，qd。

第5日：患者精神可，飲食欠佳，無特殊不適。繼續(xù)原方案化療，同時積極水化、堿化尿液，保肝治療。

第8日：HD-Arc-a方案化療結(jié)束第2天，一般情況可。血常規(guī)示：WBC 2.21 ×109·L－1；N 1.02×109·L－1；PLT 135×109·L－1；HGB 96 g·L－1；紅細胞（RBC）3.06×1012·L－1。血生化示：TBIL 10.5 μmol·L－1；ALT 22 U·L－1；Cr 24 μmol·L－1；BUN 4.9 mmol·L－1；K 3.67 mmol·L－1；鈉（Na）138.4 mmol·L－1。給予重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）300 μg，ih，qd。

第9日：患者血常規(guī)示：WBC 0.23×109·L－1；N 0.01×109·L－1；PLT 47×109·L－1；HGB 84 g·L－1。給予云南白藥膠囊0.5 g，po，tid；酚磺乙胺注射液0.5 g，ivgtt，q8h。給予妥布霉素/地塞米松眼液，滴雙眼。

第12日：患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.5℃，無訴寒戰(zhàn)、咳嗽、腹痛等不適。給予帕尼培南/倍他米隆1 g，ivgtt，q12h；依替米星150 mg，ivgtt，q12h。

第17日：患者無發(fā)熱，無牙齦出血。復(fù)查血常規(guī)示：WBC 1.72×109·L－1；N 0.09×109·L－1；PLT 26×109·L－1；HGB 84 g·L－1。肝腎功能無異常。

第19日：患者無畏寒、發(fā)熱，精神、胃納好。復(fù)查血常規(guī)示：WBC 2.27×109·L－1；N 0.35×109·L－1；PLT 14×109·L－1；HGB 91 g·L－1?；颊呒凹覍僖蟪鲈海韬炞殖鲈?。

2 用藥分析與藥學監(jiān)護

2.1 化療方案

隨著臨床藥物治療水平的不斷提高，近年來ANLL的完全緩解率達60%～85%，5年的無病生存率＞30%?；熓侵委烝NLL的最重要手段，一般可分為2個階段，即誘導(dǎo)緩解和緩解后治療（鞏固化療和維持治療）。本例患者已經(jīng)完成誘導(dǎo)緩解治療，本次入院復(fù)查骨髓細胞學評估為完全緩解，可行鞏固化療。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）急性髓系白血病指南2011版，將ANLL患者以60歲為分界線，該患者＜60歲，HD-Arc-a方案為常用的標準鞏固治療方案。NCCN指南指出HD-Arc-a方案中阿糖胞苷的劑量為1.5～3 g·m2，周期為3～4個，其推薦證據(jù)等級為1類。

阿糖胞苷為主要作用于細胞S增殖期的嘧啶類抗代謝藥物，通過抑制細胞DNA的合成，干擾細胞的增殖[3]。該患者先予阿糖胞苷注射液鞘內(nèi)注射預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，后靜脈滴注進行鞏固化療。對于此患者的化療，其藥學監(jiān)護點有：①鞘內(nèi)注射阿糖胞苷時，不得采用含苯甲醇的注射液稀釋，應(yīng)建議配制后的最高濃度為100 mg·mL－1；②鞘內(nèi)注射阿糖胞苷后需關(guān)注惡心嘔吐和發(fā)熱等不良反應(yīng)，這些反應(yīng)一般是輕微和自限性的；③靜脈滴注阿糖胞苷的不良反應(yīng)最常見的是骨髓抑制，表現(xiàn)為白細胞減少、血小板減少和貧血，該患者同時采用鞘內(nèi)和靜脈滴注，既往入院曾發(fā)生粒細胞缺乏，因此發(fā)生骨髓毒性反應(yīng)的風險較高；④本例患者為大劑量阿糖胞苷用藥，可能發(fā)生嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、肺部毒性、心臟毒性，應(yīng)給予密切關(guān)注；⑤阿糖胞苷引起的其他不良反應(yīng)有口腔潰瘍、皮疹、眼睛發(fā)紅與血清氨基轉(zhuǎn)移酶、血及尿中尿酸量的增高等。

2.2 FN的抗感染治療

患者化療后第6日出現(xiàn)發(fā)熱，可以排除阿糖胞苷綜合征，因為阿糖胞苷綜合征多出現(xiàn)于用藥后6～12 h，且伴隨骨痛、皮疹、全身不適、皮疹、眼睛發(fā)紅等癥狀。本例患者發(fā)熱≥38.3℃，N＜1.02 g·L－1，符合FN的定義和診斷標準。由于患者未能排除真菌感染，預(yù)期中性粒細胞缺乏持續(xù)時間較長，因此屬于高危患者。美國傳染病學會于2010年更新了《中性粒細胞減少腫瘤患者抗菌藥物應(yīng)用臨床實踐指南》，其中指出，以發(fā)熱和中性粒細胞減少為表現(xiàn)的所有患者都應(yīng)迅速無誤地接受針對革蘭陽性和革蘭陰性病原菌的抗菌治療[4]。根據(jù)該指南，本例患者可以采用抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類抗菌藥物進行經(jīng)驗性治療，既往患者還聯(lián)合萬古霉素，但是患者本次入院無導(dǎo)管相關(guān)感染、皮膚和軟組織感染和疑為耐藥菌感染等特定臨床指征，因此臨床藥師不推薦萬古霉素作為抗菌治療的用藥，醫(yī)師采納建議。本例患者接受大劑量阿糖胞苷注射，既往存在骨髓抑制病史，并曾在痰液檢查到真菌菌絲，屬于侵襲性念珠菌感染危險高的患者人群，采用伏立康唑進行抗真菌治療非常必要。

針對本例患者的抗感染治療，臨床藥師需在住院期間密切關(guān)注其體溫、血常規(guī)等，以評價抗菌治療的療效。另外，還因患者采用大劑量阿糖胞苷治療，再用帕尼培南/倍他米隆進行抗菌治療，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生的風險增高，需給予關(guān)注。患者采用依替米星和伏立康唑治療期間，還需關(guān)注BUN、Cr、ALT和AST等肝腎功能指標和患者的視力情況。

2.3 支持治療

患者病情復(fù)雜，危險因素較高，因此相關(guān)的支持治療有以下幾點：①預(yù)防腫瘤溶解綜合征，化療期間須注意預(yù)防高尿酸腎病，給予充分補液，保證足夠尿量，采用碳酸氫鈉片口服堿化尿液，并口服別嘌呤醇；②患者采用HD-Arc-a方案治療，可在化療結(jié)束24 h后，每天使用妥布霉素/地塞米松眼液滴雙眼，預(yù)防阿糖胞苷引起的角膜毒性和出血性結(jié)膜炎；③給予磷酸肌酸鈉和多烯磷脂酰膽堿進行護心和保肝治療；④患者治療期間出現(xiàn)嚴重血小板降低，為防止出血，給予云南白藥和酚磺乙胺進行治療；⑤由于出現(xiàn)嚴重的粒細胞缺乏，加用G-CSF可以縮短粒細胞缺乏的持續(xù)期[5]。

3 患者教育

本例患者病情相對復(fù)雜，須涉及的患者教育方面有：（1）向患者交待保持周圍環(huán)境的潔凈，培養(yǎng)良好的口腔衛(wèi)生習慣，經(jīng)常漱口，注重皮膚、肛門的清潔衛(wèi)生，防止感染；（2）植物及鮮花可能引起或加重患者真菌感染，不允許帶入病房內(nèi)；（3）加強鼻腔、牙齦的護理，避免干燥和損傷，防止出血；（4）患者采用帕尼培南/倍他米隆治療，因帕尼培南分解，有時尿呈茶色，提醒患者出現(xiàn)此現(xiàn)象時不要驚慌。由于患者出院時血小板仍然較低，因此出院時囑其2 d后復(fù)查血常規(guī)，之后每周復(fù)查1次血常規(guī)及肝腎功能，并在10 d后返院化療。

4 討論

FN在接受化療的患者中發(fā)生率為25%～40%，其嚴重程度取決于化療方案的劑量、患者放化療病史和并發(fā)其他疾病等[6]。化療引起FN可能是嚴重潛在性感染存在的唯一征象，因為炎癥的癥狀和體征通常表現(xiàn)得不太明顯。革蘭陽性、革蘭陰性和多種細菌菌血癥的在化療所致FN患者中的發(fā)生率分別約為57%、34%和9%。盡管革蘭陽性菌分離株比革蘭陰性菌分離株更為常見，但革蘭陰性菌血癥的死亡率較高（18%）。覆蓋銅綠假單胞菌的藥物在很大程度上是FN的推薦抗菌治療選擇，因為與這一感染有關(guān)的死亡率尤其高，故覆蓋銅綠假單胞菌仍是當下初始經(jīng)驗性抗菌治療的重要組成部分[7]。萬古霉素不是發(fā)熱和中性粒細胞減少經(jīng)驗性抗菌治療標準的一部分。盡管革蘭陽性菌為發(fā)熱和中性粒細胞減少期間菌血癥的主要原因，但比較經(jīng)驗性治療中用或不用萬古霉素作為初始經(jīng)驗性治療組成部分的隨機研究并未顯示出發(fā)熱時間或總死亡率有顯著性差異[8]。適當?shù)目咕幬飸?yīng)持續(xù)用于至少整個中性粒細胞減少期間，如臨床需要，用藥時間可再延長。

臨床藥師針對此例患者的個體情況，根據(jù)相關(guān)指南進行了用藥分析，配合醫(yī)師為患者提供了合適的個體化抗感染治療方案，并給予了合理的支持治療，使患者粒細胞缺乏得以明顯改善，并避免了嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。此外，由于患者用藥復(fù)雜、存在多種高危因素，及時對患者進行宣教，對于提高藥物治療效果、避免藥源性損害的發(fā)生起到了積極的作用。

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