普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的研究進(jìn)展Δ

肖寒露，陳軍，李俊，楊濤，方蕓（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，南京10046；.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京婦幼保健院，南京 10004；.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，南京 10008）

嬰幼兒血管瘤（Infantile hemangiomas，IH）為最常見的兒童良性腫瘤，白種人新生嬰兒的總體發(fā)病率為1.1%～2.6%，1周歲時(shí)的發(fā)病率更高達(dá)10%～12%[1]。IH的發(fā)病存在明顯的種族及性別差異（在白種人中的發(fā)病率較黃種人與黑種人高，男女性別患病比例為1∶3～1∶5），且其在低出生體重兒和早產(chǎn)兒中的發(fā)病率可能更高[2，3]。IH對(duì)患兒生理及心理的潛在危害不容忽視，尤其是特殊部位、特殊類型的IH，必須在其增殖期采取積極的干預(yù)治療。盡管IH的治療方法眾多，但均存在自身的局限或不足。自從法國(guó)醫(yī)師Leaute-Labreze C等[4]于2008年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上首次報(bào)道普萘洛爾用于IH的治療后，該領(lǐng)域立即引起了廣泛的研究熱情[5～9]。本文就IH的自然病史與發(fā)病機(jī)制、常規(guī)治療手段及其缺陷，以及普萘洛爾治療IH的藥理作用、機(jī)制、安全用藥等問題作一綜述。

1 IH的自然病史與發(fā)病機(jī)制

IH具有獨(dú)特的自然病史，其在臨床上主要表現(xiàn)為2個(gè)完全不同的階段——增殖期與消退期。IH在患兒出生時(shí)可能并不明顯，但在出生后不久進(jìn)入增殖期，其最初的臨床表現(xiàn)為紅色小斑塊或丘疹，在隨后的6個(gè)月至1年時(shí)間內(nèi)瘤體持續(xù)增大并逐漸穩(wěn)定，在組織學(xué)上通常表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞過度分裂增殖、肥大細(xì)胞浸潤(rùn)及基底膜層增厚。IH于患兒1周歲左右開始進(jìn)入漫長(zhǎng)的消退期，此階段可持續(xù)幾年甚至十幾年的時(shí)間，臨床表現(xiàn)通常為瘤體生長(zhǎng)逐漸停止，體積持續(xù)變小，患區(qū)皮膚開始皺縮并由鮮紅色轉(zhuǎn)為暗紅色。與增殖期一樣，消退期的IH也有不同程度的肥大細(xì)胞浸潤(rùn)，且消退完成后仍可能遺留色素沉著、毛細(xì)血管擴(kuò)張、纖維和脂肪組織沉積。

由于體內(nèi)、外模型的限制，關(guān)于IH的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，目前有多種理論（如Placenta Theory、Metastatic Theory、Progenitor Cell Theory、Extrinsic Factor Theory）解釋IH的起源[10]。但是，以上理論單獨(dú)運(yùn)用時(shí)都不足以解釋關(guān)于IH的所有問題。例如，特殊的自然病史及臨床表現(xiàn)、發(fā)病的種族及性別差異等。

免疫組織化學(xué)的研究成果可能有助于對(duì)IH發(fā)病機(jī)制的理解。在增殖期的IH內(nèi)皮細(xì)胞中，血管生成的分子標(biāo)記物如增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）、Ⅳ型膠原酶（CollagenaseⅣ）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）以及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）呈現(xiàn)過度表達(dá)[11～16]。相反，VEGF與bFGF在消退期的表達(dá)則顯著減少[16～18]。另外，血管生成抑制因子——轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（Transforming growth factor-β）在IH增殖期和消退期的表達(dá)始終呈現(xiàn)很低的水平[16]；金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP，另一種血管生成抑制因子）則顯示只在IH消退期表達(dá)[12]。以上研究結(jié)果表明，促血管生成因子與抗血管生成因子表達(dá)失衡所導(dǎo)致的對(duì)血管生成的調(diào)節(jié)紊亂，可能在IH的發(fā)病中扮演著重要角色[16]。

2 IH的常規(guī)治療手段及其缺陷

盡管IH有一個(gè)自發(fā)的消退過程，但其對(duì)患兒及家庭的潛在危害必須引起充分重視，有以下情形出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)在其增殖期進(jìn)行積極的早期干預(yù)：（1）由于IH好發(fā)于供血豐富的頭面部，當(dāng)其大面積發(fā)作時(shí)，存在影響患兒容貌甚至毀容的風(fēng)險(xiǎn)；（2）特殊解剖學(xué)部位（眼部、呼吸道）的IH可能造成局部壓迫性梗阻，從而可能導(dǎo)致器官的功能障礙（如弱視甚至雙目失明、呼吸受阻甚至衰竭），嚴(yán)重時(shí)威脅患兒生命；（3）伴發(fā)潰瘍、出血以及其他綜合征（如KMS綜合征與PHACES綜合征等）時(shí)，患兒的死亡率甚高。

IH的治療手段眾多，但一般而言，以藥物治療為主。臨床上IH治療方法的選擇與多種因素相關(guān)，且主要取決于病變部位、深度（淺表、深部、混合）、范圍及大小、分期、是否造成功能障礙等。目前，一線的治療手段為皮質(zhì)類固醇激素的全身性給藥、局部給藥及血管瘤內(nèi)注射；而干擾素α、激光治療與手術(shù)治療常作為二線治療手段的備選；其他的治療手段包括環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、咪喹莫特等的藥物治療、放射治療等[19～21]。值得注意的是，以上手段運(yùn)用于IH的治療時(shí)，均存在自身的局限性，甚至引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。例如，皮質(zhì)類固醇激素治療的總體有效率不高，且長(zhǎng)期用藥可能導(dǎo)致患兒庫(kù)欣綜合征樣外貌變化、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、胃腸道不良反應(yīng)、心肌肥大、動(dòng)脈高血壓、潰瘍創(chuàng)口愈合受阻、免疫抑制等；干擾素α則可引起肝藥酶異常、甲狀腺功能減退、抑郁等消化系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)；長(zhǎng)春新堿的神經(jīng)系統(tǒng)毒性、骨髓抑制及消化道不良反應(yīng)等，都使其臨床應(yīng)用受到極大限制。另外，過于強(qiáng)烈的治療方法用于IH治療時(shí)，必須持審慎態(tài)度，如放射治療可能導(dǎo)致患兒局部組織發(fā)育障礙及惡性腫瘤發(fā)生率提高。

3 普萘洛爾治療IH的藥理作用及機(jī)制

2008年，Leaute-Labreze C等[4]在使用普萘洛爾治療出生后不久的嬰兒心臟病時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)2例嬰兒所患IH顏色變淺、范圍縮小。此后，他們又應(yīng)用普萘洛爾治療了9例顏面部IH患兒，結(jié)果均有明顯療效且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅個(gè)別出現(xiàn)血壓偏低。該報(bào)道立即引發(fā)了普萘洛爾治療IH的臨床應(yīng)用與基礎(chǔ)研究的熱潮。截至2011年，已有關(guān)于應(yīng)用普萘洛爾成功治療顏面部[22]、眼部[23～26]、呼吸道[27～31]、肝臟[32，33]以及其他伴有并發(fā)癥、多病變部位、甚至嚴(yán)重威脅患兒生命的重癥IH[34～36]的大量報(bào)道，并證實(shí)了普萘洛爾能改變IH的自然病史、阻滯其增殖、介導(dǎo)并促進(jìn)IH的早期凋亡。進(jìn)一步的研究表明，普萘洛爾對(duì)處于增殖期與消退期的IH均有顯著療效[37，38]。另外，單獨(dú)使用普萘洛爾（而不借助其他任何藥物治療或手術(shù)治療等手段）治療IH也已經(jīng)被證實(shí)有確切療效[39，40]，從而消除了對(duì)IH的治療效果是由其他治療手段所主導(dǎo)的疑慮。諸多學(xué)者推薦其取代皮質(zhì)類固醇激素成為IH的一線治療手段[27，41～44]。中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)口腔頜面外科專業(yè)委員會(huì)脈管性疾病學(xué)組也已確定普萘洛爾為治療血管瘤的一線藥物，并納入《口腔頜面部血管瘤治療指南》[45]。

然而，普萘洛爾治療IH的機(jī)制迄今尚未完全明確。目前，比較公認(rèn)的[4，8，9，46]治療機(jī)制認(rèn)為可能是以下 3 個(gè)方面共同作用的結(jié)果：（1）抑制一氧化氮（NO）合成與釋放，從而導(dǎo)致瘤體血管收縮，此在臨床上表現(xiàn)為用藥后短時(shí)間內(nèi)瘤體顏色變淺，觸診質(zhì)地變軟。（2）下調(diào)VEGF與bFGF的表達(dá)而抑制血管生成，并表現(xiàn)為用藥中期IH的生長(zhǎng)阻滯。（3）介導(dǎo)并加速毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡從而導(dǎo)致用藥后期瘤體消退。另外，普萘洛爾抑制間質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）以及人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞（HBMEC）的表達(dá)也可能潛在地抑制了IH的血管生成[8，9]。而拮抗Ⅰ型葡萄糖載體（Glut-1）的受體[7，47]、誘導(dǎo)IH內(nèi)的間質(zhì)干細(xì)胞分化以及誘導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體基因表達(dá)的多態(tài)性從而提供內(nèi)源性的β受體阻滯[5]等，都可能在普萘洛爾治療IH的過程中發(fā)揮潛在作用。

4 普萘洛爾治療IH的安全用藥問題

就普萘洛爾治療IH而言，至今尚未形成統(tǒng)一的治療方案，且主要集中在給藥劑量與治療周期的差異。目前，比較公認(rèn)的治療方案[7，37，48]如下：在詳細(xì)了解患兒病史并經(jīng)體格檢查確認(rèn)其心肺功能正常之后，以首劑量0.5 mg·kg－1分2～3次口服給藥并密切監(jiān)測(cè)患兒的重要生命體征（如脈搏、心率、血壓等）與血糖水平。若未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，則日劑量以0.5 mg·kg－1的幅度（或倍量）遞增直到產(chǎn)生明顯的治療效果或達(dá)到2～3 mg·kg－1的維持劑量（一般不超過2 mg·kg－1，且已有研究證明，1.5～2 mg·kg－1日劑量即可加速IH的消退[46]）。治療周期一般要求持續(xù)到IH的增殖期結(jié)束或者瘤體消退并持續(xù)穩(wěn)定，以防止因過早停藥而導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)[28，37，44]。另外，為預(yù)防普萘洛爾停藥后的反跳作用，一般要求采用2周以上的時(shí)間跨度緩慢減少劑量直至停用。

以上治療方案應(yīng)用于IH的臨床治療，已被廣泛證明有顯著療效，且鮮有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。盡管如此，對(duì)普萘洛爾用藥可能存在的心動(dòng)過緩、低血壓、低血糖等嚴(yán)重不良反應(yīng)，亦不可掉以輕心[48，49]。一般而言，IH患兒采取普萘洛爾治療時(shí)應(yīng)已基本形成正常的食物攝取，且在治療初期應(yīng)頻繁喂食，并加強(qiáng)對(duì)重要生命體征與血糖水平的監(jiān)測(cè)力度，以盡量避免以上嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。尤其值得注意的是，普萘洛爾用藥的不良反應(yīng)對(duì)于中國(guó)人來說可能有更高的發(fā)生率，因?yàn)槿A人對(duì)普萘洛爾的耐受能力較差，敏感性高。已有文獻(xiàn)[50]證明，華人對(duì)β受體阻滯藥的敏感性較白種人至少高2倍，在使用普萘洛爾治療IH時(shí)，有必要適當(dāng)?shù)亟档徒o藥劑量。正因此，國(guó)內(nèi)治療IH的日劑量多在1～1.5 mg·kg－1，且已被證明安全有效[51，52]。

5 問題與展望

普萘洛爾作為一種非選擇性的β受體阻滯藥，現(xiàn)已被廣泛證實(shí)具有治療IH的確切效果，且已有研究證明[44]，普萘洛爾治療IH時(shí)可能存在劑量-療效的相關(guān)性。但鑒于普萘洛爾用藥有導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能，盲目加大給藥劑量往往會(huì)伴隨更大的風(fēng)險(xiǎn)。顯然，普萘洛爾的不良反應(yīng)在很大程度上與給藥途徑有關(guān)，且口服給藥已被證明生物利用度低，存在顯著的首關(guān)效應(yīng)，故真正到達(dá)患處并發(fā)揮療效的藥量有限。若能將普萘洛爾透皮給藥并直接作用于IH患處，在保證療效的同時(shí)，可以有效減免不良反應(yīng)的發(fā)生，并且給藥更加方便，劑量尚可提高。另外，目前已有文獻(xiàn)[53～56]報(bào)道其他種類的β受體阻滯藥（如醋丁洛爾與噻嗎洛爾）用于IH的臨床治療同樣有顯著效果，且安全性可能更佳。故有必要開展深入研究以尋求最佳的β受體阻滯藥用于IH的臨床治療，并積極的探索理想的治療方案，以為攻克IH提供有力支持。

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