論中藥煎劑掩味研究的必要性、現(xiàn)狀與對策Δ

劉瑞新，李學(xué)林，吳子丹，康冰亞（.河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450000；.河南中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，鄭州 450008）

煎劑是我國應(yīng)用最早最廣泛的劑型，它可隨證加減藥物，體現(xiàn)了中醫(yī)治病的精髓。然而，煎劑的諸多弊端，如制備與攜帶不便、口感差等嚴重制約著其應(yīng)用。因此，改革中藥煎劑是發(fā)展中醫(yī)藥的迫切需要，而保持煎劑特色，克服煎劑缺點，是中藥煎劑劑型改革必須遵循的原則[1]。多年來，煎劑改革取得了一定成效，如單味配方顆粒、自動煎藥包裝設(shè)備等的出現(xiàn)在一定程度上改善了中藥煎劑制備與攜帶不便的弊端，但煎劑的不良口感卻未得到有效改善，故筆者就中藥煎劑的掩味問題進行了研究。

1 中藥煎劑掩味研究的必要性

千百年來，人們總是以“良藥苦口”來鼓勵患者用藥。但當今社會的現(xiàn)實卻是，人們在苦口的良藥面前望而卻步，甚至談“苦”色變，對煎劑“敬而遠之”，轉(zhuǎn)而選擇無口感問題但在隨證遣藥或療效方面可能稍遜于煎劑的化學(xué)藥或其他劑型中藥。常此以往，中醫(yī)的治療優(yōu)勢將在無形中被嚴重淡化和弱化，甚至有被邊緣化的危險。

毋庸諱言，“良藥苦口”已成為限制中藥復(fù)方煎劑應(yīng)用的最大障礙，實現(xiàn)“良藥不再苦口”是發(fā)展中藥制劑的必由之路[2]。在保持煎劑原有療效的前提下，通過安全、簡便、經(jīng)濟、可行的方法，實現(xiàn)“良藥不苦”，甚至“良藥爽口”，將是十分有效、必要和迫切的，這對于提高患者用藥依從性，適應(yīng)人們防病治病的健康理念，提高中藥煎劑使用比例，提高中醫(yī)藥的聲譽，推動中醫(yī)藥現(xiàn)代化進程等均有十分重要的意義。

2 中藥煎劑掩味研究的現(xiàn)狀

2.1 藥物掩味研究集中在口含片等固體制劑和某些液體制劑方面，而中藥煎劑的掩味研究相對薄弱

苦味藥物口服制劑的掩味問題是制劑學(xué)面臨的一個重大挑戰(zhàn)，尤其是口服液、混懸劑等液體制劑和咀嚼片、顆粒劑等在口中或服用前溶解的劑型[3]。所以，目前在國內(nèi)、外制藥和食品領(lǐng)域多應(yīng)用口崩片[4～7]、咀嚼片[8]、口腔分散片[9]、干混懸劑[10]等固體制劑和部分液體制劑[11]進行關(guān)于掩味和苦味形成機制[12～14]以及苦味抑制劑[15]的研究，其專利產(chǎn)品也有問世[16]。這些制劑采取的方法除了通常采用的添加相關(guān)輔料等簡單途徑外，較多的是采用包衣[17]、包合[18]、微囊化[19]、熔融法制粒[10]、固體分散[18]、制成前藥[18]等途徑，這些途徑較適用于成分相對單一的化學(xué)藥、口服固體制劑等，很多并不適用于中藥煎劑這種多成分、較大劑量的液體制劑的掩味。

2.2 目前中藥合劑、口服液的掩味手段多為“增甜”和“加香”等輔助手段，而較少涉及“抑苦”等“求本之法”

通常的掩味“三部曲”：①“抑惡”。即抑制“惡味”，如苦味、澀味、臭味（臭氣）等人們難以接受的不良（氣）味。例如，通過各種苦味抑制劑[16]（Bitterness Suppressants）從根本上抑制苦味感覺的產(chǎn)生。這里的苦味抑制劑是一個相對廣義的概念，包含利用多種作用原理或通過多種途徑來抑味，如麻痹味蕾、提高苦味感受閾值、阻止苦味受體與苦味劑的結(jié)合、切斷苦味信號傳導(dǎo)、競爭苦味受體（如苦味阻滯劑，Bitterness Blocker）等；②“增甜”。加入甜味劑可增加甜味、鮮味等，它可通過強化美味刺激而弱化惡味刺激；③“加香”。加入芳香劑，它可通過強化嗅覺刺激而弱化味覺刺激。目前，中藥合劑、口服液多采用上述②和③兩種方法，即加入甜蜜素、蔗糖、甜菊苷等的“增甜”法[20]和加入檸檬、蘋果香精、苯甲醛等芳香劑[18，21]的“加香”法，而很少涉及方法①——“抑惡”方法。

2.3 盡管其他領(lǐng)域?qū)Α耙挚唷钡鹊难芯坑休^多，但缺乏系統(tǒng)和深入的對適合中藥煎劑特點的苦味抑制劑掩味規(guī)律的研究

目前，在國內(nèi)、外食品、制藥領(lǐng)域的“抑苦”手段中，所采用的“抑苦”佐劑主要有以下幾種：①苦味阻滯劑：用于干擾味覺傳導(dǎo)。例如，利用無味化合物競爭性的吸附在苦味感受區(qū)，或競爭性與有關(guān)受體結(jié)合，如6-羥基黃烷酮、腺苷磷酸、γ-氨基丁酸等。但因其成本太高，使用受到了限制；②麻痹劑：具有麻痹作用，可短時間麻痹味蕾，使病人服藥時感覺不到藥物的味道；③泡騰劑：入水后產(chǎn)生大量二氧化碳，后者溶于水呈酸性暫時麻痹味蕾而掩味；④膠漿劑：由于黏稠，可干擾味蕾而掩味，減少對味蕾的刺激，如海藻酸鈉；⑤矯味蛋白、調(diào)味肽等：目前僅用于食品領(lǐng)域，可以提高食品適口性，有甜味肽、苦味肽、鮮味肽等；⑥味覺增強劑：主要用于非苦味味覺的增強，如甜味，需要配合甜味劑的使用[16]，如索馬?。═haumatine）配合甜味劑聯(lián)合應(yīng)用；⑦降溫劑和加溫劑（Cooling and warming agent）：通過使味覺受體遭受極端感覺從而掩蓋苦感，如降溫劑桉葉醇和加溫劑水楊酸甲酯混合應(yīng)用于麝香草酚的掩味；⑧多種掩味技術(shù)的聯(lián)合。多原理、多種類的掩味技術(shù)或掩味劑的聯(lián)合應(yīng)用可能是未來苦味掩味的發(fā)展趨勢[16]。

上述相關(guān)領(lǐng)域的抑苦手段為我們開展煎劑“抑苦”的有關(guān)研究提供了借鑒。然而，很多現(xiàn)代藥劑學(xué)中固體制劑的“抑苦”方法以及食品掩味或調(diào)味的方法不適合作為液體制劑的中藥煎劑的抑味；這些手段中哪些適宜于中藥煎劑的掩味？如何進行篩選和優(yōu)化？這些都缺乏相對系統(tǒng)和深入的研究。

3 中藥煎劑掩味研究的對策

3.1 對中藥的氣味進行初步的多維分級分類，建立中藥氣味數(shù)據(jù)庫，把握中藥呈味規(guī)律，是進行中藥煎劑掩味研究的前提

中藥的不良氣味和滋味煩雜。2010年版《中國藥典》（一部）[22]收載的629種單味藥材或飲片中，其性狀項下的氣、味有近40種。以苦味為例，苦味有極苦、苦、微苦、苦澀等程度的差異，這些定性化的描述具有較強的主觀性。要進行中藥掩味相關(guān)研究，運用定量化的方法進行描述則更為有利。因此，我們可對各種程度進行分類和分級，建立中藥苦味的多維分級系統(tǒng)（Multidimensional classification system，MdCS），并進一步基于MdCS建立中藥不良氣味數(shù)據(jù)庫。我們已基于MdCS的思想初步建立了單味中藥（飲片）氣味數(shù)據(jù)庫，基本數(shù)據(jù)信息源自2010年版《中國藥典》（一部）中收載的629味中藥飲片或藥材的性狀中的“氣、味”，目前可以快速、簡便地進行初步的查詢、統(tǒng)計等。隨著研究的深入化和系統(tǒng)化，該數(shù)據(jù)庫將不斷完善，從而使中藥煎劑掩味研究更具針對性、高效性和系統(tǒng)性。

此外，對于中藥而言，其成分復(fù)雜，不同成分所呈現(xiàn)出的味覺（嗅覺）效應(yīng)也各不相同。因此，通過一定的技術(shù)手段，以中藥呈味（氣）規(guī)律研究為切入點進行相應(yīng)研究，必能使中藥煎劑掩味的研究更具針對性。

3.2 研究中藥煎劑苦味抑制劑及其掩味規(guī)律是實現(xiàn)“良藥不苦”的關(guān)鍵

現(xiàn)代研究表明，甜、酸、咸、苦（Bitter）、鮮（Umami）是人類5種基本的味覺[23]，其中苦味是最讓人難以接受的。然而不幸的是，大多數(shù)味覺不佳的活性藥物成分（API）都是苦味的[24]。2010年版《中國藥典》（一部）中，49.0%的藥材或飲片有苦味。此外，人們對苦味的分離閾是極低的。苦味化合物的量即使只有微摩爾數(shù)量級也可被檢測到，而且苦味的感覺也比甜味、咸味、酸味持續(xù)的時間長，因此苦味是患者服藥依從性差的重要原因。如何使這些具有活性的苦味成分在藥品中保存，又能被患者所接受，也就是說，既要保證苦味物質(zhì)的生理功能，又要改善口感，這已成為一個重要課題。因此，中藥煎劑的掩味研究應(yīng)該以抑制苦味作為切入點和重中之重。

而抑制苦味的關(guān)鍵在哪里？筆者認為應(yīng)該在苦味抑制劑及其掩味規(guī)律上。在上述掩味“三部曲”中，方法①中“抑苦”是根本和關(guān)鍵，而“增甜”和“加香”是輔助和強化作用。中藥大多苦度（Bitterness intensity）較高，若不通過苦味抑制劑等有效方法抑制苦味，單靠加入甜味劑和芳香劑無法從根本上達到掩味的目的，反而可能使煎劑的味道更加“五味雜陳”；此外，味蕾對甜味和苦味的感受區(qū)是不同的[23]。因此，研究安全、高效、普適、穩(wěn)定、廉價的苦味抑制劑及其掩味規(guī)律是關(guān)鍵。在此基礎(chǔ)上，建立中藥“氣、味”的多維、多級分類體系和數(shù)據(jù)庫以及苦味抑制劑的多維分類體系，將更有利于中藥煎劑掩味系統(tǒng)研究的開展。

在諸多苦味抑制劑中，苦味阻滯劑僅阻滯苦味感覺的產(chǎn)生而對其他較好的味覺信號不阻滯，已經(jīng)作為一種普遍適用的掩味試劑被開發(fā)[16]。大多數(shù)苦味阻滯劑通過競爭性與苦味物質(zhì)的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）位點結(jié)合而發(fā)揮作用[16]。通常，苦味物質(zhì)的疏水性促使它們與受體位點結(jié)合而相互作用。脂蛋白是通用的苦味阻滯劑。動物實驗表明，由磷脂酸和β-乳球蛋白組成的脂蛋白類能夠抑制味覺神經(jīng)對苦味物質(zhì)的反應(yīng)，而對糖、氨基酸、鹽或酸類沒有影響。

天然的苦味抑制劑是我們的優(yōu)先選擇[15]，如苯乙烯酸衍生物（如咖啡酸、阿魏酸）、腺苷酸（AMP）及其類似物、磷脂酸和蛋白-磷脂酸復(fù)合物等。其中“AMP使良藥不再苦口[15]”被選為2004年世界科技十大事件之一?？辔兑种苿┮餐瑯右鹂煽诳蓸饭?、卡夫食品公司、雀巢公司、索萊公司和邦奇公司等食品、制藥巨頭極大的關(guān)注。

3.3 人工智能味覺、嗅覺評價技術(shù)的快速發(fā)展，可作為中藥煎劑掩味研究的有力支撐

隨著掩味技術(shù)的發(fā)展，與掩味息息相關(guān)的味覺、嗅覺評價方法迅猛發(fā)展。藥物味覺、嗅覺的評價方法包括體內(nèi)和體外兩類方法。前者包括人群試驗、動物電生理實驗等，后者包括釋放試驗、生化實驗以及采用味覺傳感器檢測等[12]。目前評價方法已呈現(xiàn)出從主觀到客觀，從體內(nèi)到體外，從定性到定量，從傳統(tǒng)到現(xiàn)代化、自動化的發(fā)展趨勢。

體內(nèi)口感評價方法最常用的、經(jīng)典人群口感評價方法[24]（Traditional human taste panel method，THTPM）。以苦味評價為例，它是以人品嘗味道來評價苦味。先將處方量主藥加水稀釋成不同濃度，按從濃到稀和從稀到濃的不同順序多人品嘗，確定苦味等級，再將經(jīng)過掩味后的試樣進行口嘗味道，從而判斷掩味效果。這種方法既傳統(tǒng)又最直接，而且在其他掩味評價方法中常作為對照，用來比較其他評價方法的口嘗相關(guān)性。它的缺點在于①耗時、耗資、操作煩瑣，且不同的人評價結(jié)果各異，這可能導(dǎo)致評價結(jié)果的精度差；②對數(shù)據(jù)的處理需要結(jié)合可靠的定量化手段，如模糊數(shù)學(xué)[25]的手段；③人群試驗的方法需要眾多志愿者，不適合大量、快速地篩選樣品；④若藥物存在潛在的毒性，就不適合用人群試驗。

體外方法中，基于味覺、嗅覺傳感器的識別、檢測技術(shù)已經(jīng)在有關(guān)領(lǐng)域得到運用。以味覺評價為例，味覺指紋分析技術(shù)（Gustation fingerprint analytical technique，GFAT）是近年發(fā)展起來的基于味覺傳感器和化學(xué)信息學(xué)處理方法的味覺識別和檢測技術(shù)，其味覺傳感器是一種智能識別電子系統(tǒng)，通過模仿人體味覺機制而產(chǎn)生信號。它得到的不是被測樣品中某種或某幾種成分的定性與定量結(jié)果，而是樣品的整體信息，也稱作“指紋”數(shù)據(jù)[23，26]。運用GFAT的儀器，稱為電子舌（Electronic tongue analyzer，E-tongue），它早期應(yīng)用于食品[26，27]和環(huán)境檢測，目前已引入到藥學(xué)中，應(yīng)用于掩味評價、處方研發(fā)等。E-tongue的傳感器與傳統(tǒng)的化學(xué)傳感器不同：后者區(qū)分的是化學(xué)物質(zhì)本身，而前者不會區(qū)別化學(xué)結(jié)構(gòu)上的差異，卻能將生物膜上作用的分子信息轉(zhuǎn)化成味覺強度，將大量的化學(xué)物質(zhì)根據(jù)味道分為幾類，對不同的味道輸出不同的信號，而對相同味覺的物質(zhì)顯示類似的輸出信息。目前，E-tongue在藥學(xué)上的應(yīng)用有：區(qū)分不同味道；預(yù)測新分子實體（NME）的絕對苦度，從而選擇最佳NME及相應(yīng)制劑形式的配方；擬合安慰劑的配方；篩選最佳的添加物和掩味物質(zhì)（甜味劑、芳香劑等）、賦形劑、膠囊種類、糖衣種類等；優(yōu)化掩味處方和放大掩味處方；與溶出方法相結(jié)合模擬包衣片的口腔溶出，評價包衣的效率和包衣片的均勻度。與THTPM相比，E-tongue具有客觀、重復(fù)性好、不疲勞、檢測速度快、數(shù)據(jù)電子化和易描述、易保存的優(yōu)點。相關(guān)的研究已有文獻報道[24，28～30]：如用甜味劑、醋酸鈉、氯化鈉、脫苦粉等對奎寧的掩味，可以用E-tongue進行有效評價[31]；用E-tongue對7種藥物的苦味等級進行排序等。當然，基于嗅覺傳感器的電子鼻（E-nose）也可用以掩味研究。

3.4 食品、化學(xué)制藥等其他領(lǐng)域的相關(guān)研究成果可資借鑒

如前所述，在食品、化學(xué)制藥、中藥固體制劑的掩味方面，前人已經(jīng)進行了許多卓有成效的研究。由于中藥本身的復(fù)雜性，很多技術(shù)、方法可能無法不經(jīng)變換地、或不加改進地直接運用于中藥領(lǐng)域。例如，對于用標準苦味藥物建立苦味模型從而進行苦味掩味研究，化學(xué)藥可以用咖啡因等系列藥物，通過THTPM和GFAT之間建立良好的苦味預(yù)測模型（BPM）而進行評價；而中藥的成分多而復(fù)雜，無法用單一成分為指標進行評價。因此，研究中需考慮采用哪些方法合適；是否需對方法進行改進等問題。另外，GFAT反映的是物質(zhì)整體的“指紋”信息，而不是某些單體化合物的結(jié)構(gòu)特征。因此，從理論上講，單體化合物和復(fù)方在評價時應(yīng)沒有本質(zhì)差異，化學(xué)藥和中藥也應(yīng)沒有本質(zhì)差異。雖然很多方法不能直接為中藥煎劑掩味所用，但我們?nèi)匀豢梢越梃b其優(yōu)秀的、合理的部分，為我所用。

3.5 以苦味中藥中生物堿類成分作為“抑苦”研究的載體，并以此為突破口進行中藥煎劑的掩味研究，具有代表意義

苦味物質(zhì)的來源主要有生物堿、萜類、糖苷、苦味肽等。其中生物堿的分子中都含有氮，可分為59類，已知的約有6000種，幾乎全都具有苦味，且生物堿的堿性越強則越苦，成鹽后仍苦。因此，苦味中藥中生物堿類成分的“抑苦”研究具有代表意義。

3.6 中藥煎劑的苦味抑制劑應(yīng)滿足一定的條件

根據(jù)中藥煎劑的特點，其苦味抑制劑需滿足以下要求：①只能改變中藥的“口嘗味”，而“功能味”不能改變，毒、副作用不能增加。有人用NaCl作為抑苦劑，雖然從“功能味”的角度符合中醫(yī)以咸（屬水、歸腎經(jīng)）克苦（屬火、歸心經(jīng)），但卻改變了藥性歸經(jīng)，不宜提倡；②理想的苦味抑制劑應(yīng)僅“抑苦”而對其他味覺無影響，尤其是對甜味，即對苦味有較高的選擇性，且最好具有高效、速效、短效（可逆）的特點；③理想的苦味抑制劑要求對不同分子產(chǎn)生的苦味不能有過高的選擇性，即具有苦味分子的低選擇性（普適性）；④經(jīng)濟成本合理。

4 小結(jié)

中藥煎劑的應(yīng)用和發(fā)展，在中藥現(xiàn)代化的進程中舉足輕重。我們一度提出了力爭改變煎劑應(yīng)用現(xiàn)狀的2個目標，即“使喝湯藥像喝牛奶一樣方便”和“使喝湯藥像喝咖啡一樣瀟灑”。前一個目標，隨著現(xiàn)代煎藥技術(shù)、單味配方顆粒等的不斷發(fā)展，已經(jīng)在一定程度上得到了實現(xiàn)；后一個目標，隨著中藥煎劑掩味研究的不斷深入開展，一定能在不久的將來“愿景成真”，從而有力推進中醫(yī)藥現(xiàn)代化的進程。

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