乳腺癌中EGFR基因的表達和致病機制

李珊珊

（上海大學系統(tǒng)生物技術(shù)研究所，上海 200444）

眾所周知，乳腺癌是最常見惡性腫瘤之一[1]。近幾年來通過采用手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等綜合治療手段使乳腺癌的治療情況得到了很大改善。但大多數(shù)患者還是會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、或發(fā)現(xiàn)時就已經(jīng)出現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移，其一般預(yù)后較差情況[2]。EGFR（表皮生長因子受體）是表皮生長因子受體家族中的4個成員之一，EGFR的表達水平與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，可為預(yù)測乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供依據(jù)[3,4]。本文為此具體報道了乳腺癌中EGFR基因的表達和致病機制。

1 EGFR的生物學概述

表皮生長因子受體是含有1186個氨基酸的糖蛋白，具有酪氨酸激酶活性。它在腫瘤的發(fā)生、增殖、侵襲過程中都起著重要作用，傳遞腫瘤的“生長信號”。EGFR結(jié)合相應(yīng)配體后與鄰近的受體形成二聚體，酪氨酸殘基磷酸化而使酪氨酸激酶活化，EGFR再與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的其他蛋白反應(yīng)[5]。研究表明，在人類約30%的常見腫瘤中，EGFR存在高表達或異常突變，所以它的表達與疾病的發(fā)生和預(yù)后密切相關(guān)。常見的有EGFR信號系統(tǒng)受體的過量表達和（或）受體的改變，但以前者更為多見[6]。

2 乳腺癌中egfr基因的表達

乳腺癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，EGFR在正常乳腺組織、乳腺增生組織和乳腺癌組織中皆可有陽性表達，染色細胞膜和（或）胞漿，呈棕褐色，但程度有所不同。有研究發(fā)現(xiàn)，如果使EGFR在具有低轉(zhuǎn)移力的人乳腺癌MTC細胞系中高表達，可以明顯增強MTC細胞的轉(zhuǎn)移能力。還有研究乳腺癌原發(fā)灶EGFR的PU值與腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度相關(guān)，隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目的增加，其EGFR的PU值也越大，其中≥10個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的PU值最大，無淋巴轉(zhuǎn)移組最小，差異具有顯著性，提示了EGFR對乳腺癌的淋巴轉(zhuǎn)移起著一定的促進作用[7]。目前臨床已經(jīng)使用一些藥物通過抑制EGFR和HER2來治療乳腺癌。拉帕替尼可以同時作用于EGFR與HER2。拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱二線治療HER2+晚期MBC的療效已經(jīng)確定。拉帕替尼、曲妥珠單抗聯(lián)合化療或內(nèi)分泌治療能明顯提高療效。新的一年中，有望獲得拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇一線治療 HER2+MBC的結(jié)果。同時，拉帕替尼聯(lián)合其他細胞毒藥物、內(nèi)分泌藥物及靶向藥物仍是研究熱點，部分結(jié)果也將發(fā)表。目前世界上將TEACH試驗和ALTTO試驗作為拉帕替尼治療早期乳腺癌的臨床試驗。TEACH試驗主要針對HER2+而未使用曲妥珠單抗治療的患者，用于檢測使用拉帕替尼治療HER2+乳腺癌患者的療效。ALTTO試驗也是針對HER2+的乳腺癌患者，比較單用拉帕替尼、曲妥珠單抗及曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼的療效[9]。同時目前抑制表皮生長因子受體（EGFR）與配體的結(jié)合已成為臨床上抗上皮細胞腫瘤的重要策略之一。而當EGFR抑制劑起到抗腫瘤效果的同時其生理作用導(dǎo)致的皮膚不良反應(yīng)也接踵而至。

3 乳腺癌中egfr基因的致病機制

目前，EGFR的表達對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展所起的作用仍不清楚，存在很多爭議。進一步了解EGFR表達對乳腺癌發(fā)生的調(diào)控機制可以為乳腺癌的治療和預(yù)后研究提供生物學依據(jù)，是目前仍需重點研究的科學問題。有研究者選取82名已經(jīng)發(fā)生擴散的乳腺癌患者為研究對象，對其局部擴散的組織進行取樣分析，研究這些組織中 EGFR的表達情況。檢測發(fā)現(xiàn)其中14人EGFR表達陽性，而另外68人表達陰性。通過隨訪，EGFR表達陽性的患者在治療后存活期達到9年的比例為43.0%，而EGFR表達陰性的患者則為60.0%[8]。有研究報道EGFR-C與乳腺癌的血管生成和血道轉(zhuǎn)移有關(guān)。EGFR-C可結(jié)合并激活EGFR-2，可能有促進腫瘤血管生成的作用[8]。但也有報道EGFR蛋白過表達與乳腺癌局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無相關(guān)性。而部分針對EGFR為靶向藥物的研究已經(jīng)進入臨床試驗階段。有研究認為，EGFR過表達的乳腺癌MB-231細胞和HER-2過表達的KPL-4細胞比其他細胞對靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑ZDl839更敏感[10]。在前瞻性研究中，相比其它乳腺癌，IHC檢測更多的化生癌過表達EGFR。因此，患這種侵襲性乳腺腫瘤的病人對ZD1839的治療更敏感，這對將來的抗癌研究有很強的指導(dǎo)意義[11]。

總之，乳腺癌的病因尚不十分清楚，發(fā)病機制非常復(fù)雜，影響發(fā)病的因素很多。EGFR基因的異常激活和編碼蛋白的過度表達以及抑癌基因的缺失、突變失活導(dǎo)致細胞增殖失控而惡性轉(zhuǎn)化，可能是腫瘤發(fā)生的分子生物學基礎(chǔ)。

[1]畢曄,邊莉,黃槧,等.我國乳腺癌熱點問題研究的現(xiàn)狀分析[J].中華腫瘤防治雜志,2006,13(16):1205-1211.

[2]張思維,陳萬青,孔靈芝,等.中國部分市縣2003年惡性腫瘤發(fā)病年度報告[J].中國腫瘤,2007,16(7):494-507.

[3]楊才明,夏淑君.HER-2/neu基因蛋白、BRCAl和BRCA2基因突變檢測在乳腺癌診斷和治療中的臨床意義[J].標記免疫分析與臨床,2009,12(1):43.

[4]儲大同.腫瘤生物治療的新熱點.細胞、分子靶向性藥物的發(fā)展[J].中國新藥雜志,2010,11(4):285-288.

[5]胡兵,魏于全.表皮生長因子受體靶向腫瘤生物治療[J].癌癥,2008,23(4):471-475.

[6]Folkman J.What is the evidence that tumors al e angiogenesis dependent[J].J Natl Cancer Inst,2010,82(10):4-7.

[7]Ciardiello F,Tortora G.A novel approach in the treatment of cancer:targeting the epidermalgrowth factor receptor[J].Clin Cancer Res,2011,7(10):2958-2970.

[8]Boyd NF,Rommens JM,Vogt K,et al.Mammographic breast density as all intermediate phenotype for breast cancer[J].Lancet Oncol,2005,6(10):798-808.

[9]Ishikawa M,Kitayama J,Nagawa H,et al.Enhanced expression of leptin and leptin receptor(OB-R)in human breast cancer[J].Clinic Cancer Res,2004,10(6):4325-4331.

[10]Skobe M,Hawighorst T,Jackson DG .Induction of tumor lymphangiogenesis by VEGF-C promotes breast cancer metastasis[J].Nat Med,2011,7(2):151-152.

[11]Kersting C,Tidow N,Schmidt H,et al.Gene dosage PCR and fl uorescence in situ hybridization reveal low frequency of EGFR amplifications despite protein overexpression in invasive breast carcinoma[J].Lab Invest,2004,84(10):582-587.