小白菊內(nèi)酯及其衍生物藥理作用研究進展

李申恒， 李小云， 周偉東， 朱 艷， 龍海波

(南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腎病中心，廣東廣州510282)

小白菊內(nèi)酯是從艾菊Tanacetum balsamita內(nèi)純化出的一種倍半萜烯內(nèi)酯化合物，國內(nèi)外研究資料表明其藥理活性與抗炎、氧化應激、細胞凋亡、細胞分化增殖、腫瘤抑制、抗病毒等有關，小白菊內(nèi)酯對其作用的靶細胞有磷酸化作用及轉(zhuǎn)錄抑制活性等多種效應，小白菊內(nèi)酯在其發(fā)揮抗腫瘤活性的同時不損害正常細胞的獨特性質(zhì)也為其治療癌癥和炎癥相關性疾病提供新的重要的治療策略。通過綜述小白菊內(nèi)酯的藥理活性，旨為該化合物及其衍生物的進一步的研究開發(fā)提供參考。

1 抑制先天免疫

小白菊內(nèi)酯能夠抑制先天免疫系統(tǒng)一組低聚物分子的炎癥蛋白質(zhì)集合體，這類蛋白質(zhì)在對危險信號起反應的固有免疫細胞胞漿中形成，主要招募和激活caspase-1，使無活性的前IL-1β3和前IL-18轉(zhuǎn)換為有活性的IL-1β3和IL-18。其中NALP3(cryopyrin)尤其重要，不適當?shù)腘ALP3激活與人類許多疾病的發(fā)病有關，包括痛風性關節(jié)炎、矽肺、神經(jīng)退行性變等。細菌、病毒、純化的微生物制品、小分子免疫激活劑、死亡細胞的成分、結(jié)晶體或聚集物等都可以激活NALP3。小白菊內(nèi)酯能夠強有力的抑制多種炎癥蛋白，可直接抑制蛋白水解酶caspase-1的活性和NLRP3的三磷酸腺苷酶活性。研究證實，小白菊內(nèi)酯通過烷化p20中關鍵半胱氨酸殘基而抑制caspase-1，質(zhì)譜法鑒定發(fā)現(xiàn)一個p20半胱氨酸殘基的caspase-1上的半胱氨酸285活性中心被小白菊內(nèi)酯修飾，類似推測，小白菊內(nèi)酯對NLRP3依賴的三磷酸腺苷酶活性的抑制效應也可能是由于烷化作用所導致，并不依賴于NF-κB途徑［1］。在活體外，小白菊內(nèi)酯能夠抑制IgE抗原誘導的肥大細胞脫顆粒，并獨立于NF-κB途徑，而沒有觀察到小白菊內(nèi)酯對FcsRl介導的早期信號轉(zhuǎn)導分子多種蛋白酪氨酸磷酸化有影響，包括p38，JNK1/2，ERK1/2，和 cPKCs，小白菊內(nèi)酯直接干擾了肥大細胞的微導管的形成;在活體內(nèi)，小白菊內(nèi)酯能抑制IgE介導的被動皮膚過敏反應［2］。基于小白菊內(nèi)酯干擾肥大細胞脫顆粒的生物特性，可能被用于研制有效的抗過敏藥物。

2 抗炎

小白菊內(nèi)酯通過細胞內(nèi)機制抑制IkB蛋白磷酸化和NF-κB的激活起到抗炎作用，而小白菊內(nèi)酯作為強有力的NF-κB抑制劑，其抑制NF-κB中IKK復合體的精確靶點目前文獻報道尚不一致。在應用與小白菊內(nèi)酯有親和作用的試驗研究中，鑒定IKKβ為其作用靶點［3］，而另有研究提示小白菊內(nèi)酯并不直接作用于 IKKβ或 IKKα，而是NEMO［4］。用不同濃度的小白菊內(nèi)酯直接加入細胞核提取物中并在室溫下孵化1 h后用32P-寡核苷酸探針檢測，顯示在體外小白菊內(nèi)酯不改變已激活的NF-κB結(jié)合DNA的能力，表明小白菊內(nèi)酯只是阻止了NF-κB的活化，而不是阻止已激活的NF-κB結(jié)合 DNA的能力［5］。激活 NF-κB是血管損傷的一個重要步驟，對這一過程的藥理學調(diào)節(jié)作用成為開展動脈粥樣硬化新療法的主要目標，在脂多糖 (LPS)刺激的血管平滑肌細胞和單核細胞，非毒性劑量的小白菊內(nèi)酯能夠抑制IkBa的降解，NF-κB的激活以及MCP-1的表達，而不抑制AP-1和MAP激酶［6］;在apoE小鼠，小白菊內(nèi)酯能夠通過NF-κB抑制延緩動脈粥樣硬化損傷，減少損傷區(qū)域，改變斑塊成分，而不影響細胞凋亡和氧化應激過程［6］。在心肌缺血再灌注損傷，小白菊內(nèi)酯被證實通過選擇性抑制IKK的激活和IkBa降解起到保護作用［7］。在滑液的成纖維細胞，小白菊內(nèi)酯能夠呈時間和劑量依賴的方式抑制IL-1和TNF-α誘導的細胞間黏附分子1(ICAM-1)的表達［8］。在鼠巨噬細胞株 (RAW 264.7)，小白菊內(nèi)酯通過抑制MAP激酶途徑抑制環(huán)加氧酶和前炎癥細胞因子的表達［9］。在單核細胞 (THP-1)，小白菊內(nèi)酯抑制12-O-十四烷酰佛波醋酸酯-13(TPA)誘導的iNOS的轉(zhuǎn)錄活性［10］。在原代培養(yǎng)的大鼠小膠質(zhì)細胞，小白菊內(nèi)酯通過抑制p42/44 MAP激酶激活和iNOS/NO合成降低LPS誘發(fā)的炎癥反應［11］。小白菊內(nèi)酯也能夠抑制LPS誘導的人樹突細胞 (抗原遞呈細胞)p38 MAP激酶的激活［12］等，這都是由于小白菊內(nèi)酯的抗炎特性。而在右旋糖酐硫酸酯鈉誘導的鼠結(jié)腸炎的動物模型中，小白菊內(nèi)酯能夠抑制磷酸化NF-κB p65的表達，顯著減少TNF-α和IL-1β的產(chǎn)生，下調(diào)髓過氧化物酶 (MPO)的活性，減輕組織損傷和疾病活動指數(shù)及組織學評分［13］。

3 誘導凋亡

常染色體隱性多囊腎病是由于編碼跨膜受體樣蛋白fibrocystin/polyductin(FC1)的PKHD1基因突變所致，缺乏FC1的腎臟細胞將會出現(xiàn)ERK1/2激酶活性下降，致凋亡蛋白p53上調(diào)和NF-κB激活，從而凋亡，小白菊內(nèi)酯阻斷IKK依賴的NF-κB的激活，減少缺乏FC1的腎臟細胞凋亡和致凋亡蛋白p53水平，為常染色體隱性多囊腎病的治療開辟一個新的研究領域［14］。在人胰腺癌細胞株BxPC-3，經(jīng)小白菊內(nèi)酯處理后出現(xiàn)Bcl-2和前caspase-3蛋白下調(diào)及Bax和caspase-9蛋白上調(diào)，線粒體細胞色素C釋放至胞漿，和轉(zhuǎn)接分子Apaf-1結(jié)合，形成凋亡小體并激活caspase-9和caspase-3［15］。在肝細胞瘤細胞 (SH-J1)，小白菊內(nèi)酯并不抑制Bcl-2或Bcl-X(L)蛋白，氧化應激與小白菊內(nèi)酯誘導的凋亡有關，SH-J1對小白菊內(nèi)酯敏感主要是由于多功能解毒酶谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的低水平表達［16］。另有研究表明，在小白菊內(nèi)酯能夠通過抑制信號轉(zhuǎn)導子與轉(zhuǎn)錄激活子3(STAT3)激活，誘導死亡受體的表達使肝細胞癌細胞對TNF相關的凋亡誘導配體 (TRAIL)致敏，激活caspase-9和caspase-3，從而導致凋亡［17］。Hsp90抑制劑格爾德霉素具有誘導腫瘤細胞的凋亡的作用，小白菊內(nèi)酯能夠增強格爾德霉素對人卵巢癌上皮細胞株的凋亡效應，通過caspase-8激活和促凋亡BCL2蛋白家族的蛋白BID依賴途徑以及線粒體介導的凋亡途徑，導致caspase-9和 caspase-3激活［18］，小白菊內(nèi)酯和格爾德霉素還通過增強活性氧簇的形成誘導線粒體失功和凋亡相關蛋白的激活［18］。小白菊內(nèi)酯能夠通過增強氧化應激誘導腫瘤細胞的凋亡［19］。在白血病細胞，MPO被認為在小白菊內(nèi)酯誘導的細胞凋亡中起到關鍵作用［20］。小白菊內(nèi)酯誘導凋亡與抑制 NF-κB［21］、激活 STAT3［17］、線粒體失功和活性氧簇 (ROS)增加［18-19］等有關。

4 氧化應激

4.1 抗氧化應激 血液透析患者有諸多生化、免疫和炎癥改變，并增加心血管疾病的風險。這些紊亂可能來自患者尿毒癥綜合征本身，也可能是由于血液透析本身誘導的應激所致。應用脂多糖刺激外周血單核細胞釋放模擬血液透析誘導的應激，小白菊內(nèi)酯能夠抑制TNFα、IL-1β、IL-6的分泌以及COX-2的激活，從而保護白細胞免受血液透析誘導的應激損傷，無明顯毒副作用［22］。如果小白菊內(nèi)酯的衍生物能夠加入透析液中，透析時通過透析膜進入血液，保護白細胞免受透析誘導的損傷，將會出現(xiàn)保護血液透析氧化損傷的理想化合物。

4.2 增強氧化應激反應 研究發(fā)現(xiàn)，非毒性劑量 (≤5 μmol/L)小白菊內(nèi)酯可顯著地減少Jurkat T細胞的激活誘導性細胞死亡 (AICD)，小白菊內(nèi)酯通過阻斷 NF-κB與CD95L促進劑的結(jié)合而抑制CD95(APO-1/Fas)L的表達，保護CD95介導的活性T細胞的AICD，小白菊內(nèi)酯這一作用過程對NF-κB的抑制具有相對的高度特異性，而不抑制JNK、p38和 AP-1［23］，而高濃度 (＞ 10 μmol/L)小白菊內(nèi)酯誘導Jurkat T細胞的凋亡卻獨立于NF-κB途徑，主要是抑制細胞周期G2/M停滯，不能保護T細胞的AICD［24］。低濃度的小白菊內(nèi)酯能夠通過阻止TCR信號途徑減少氧化應激，在高濃度時卻通過自身的氧化應激誘導活性氧導致氧化應激介導的Jurkat T細胞凋亡，增強了氧化應激，表明小白菊內(nèi)酯對氧化應激有雙向調(diào)控作用［24］，這一點對小白菊內(nèi)酯的臨床應用將會非常重要。小白菊內(nèi)酯能夠誘導氧化應激介導的前B細胞白血病細胞的凋亡［25］、通過增強氧化應激誘導腫瘤細胞的凋亡［19］等支持其通過氧化應激具有抗腫瘤作用。

5 抗腫瘤

在培養(yǎng)的JB6表皮細胞，損傷的AP-1、JNK、p38信號肽導致JB6細胞對中波紫外線 (UVB)誘導的凋亡致敏，通過致敏細胞的凋亡移除損傷的細胞意味著能夠預防癌癥的發(fā)生過程，而非毒性劑量的小白菊內(nèi)酯明顯抑制中波紫外線 (UVB)誘導的AP-1的DNA結(jié)合與轉(zhuǎn)錄活性，小白菊內(nèi)酯和UVB對致敏細胞的凋亡有協(xié)同作用，并且小白菊內(nèi)酯通過對AP-1和MAP激酶的抑制起到化學防癌的作用［26］。給予小白菊內(nèi)酯預處理 HL-60細胞，則1，25-二羥基維生素D3呈時間和劑量依賴的方式增強HL-60細胞分化為單核細胞，小白菊內(nèi)酯通過抑制NF-κB的結(jié)合活性顯著增加HL-60細胞分化的程度，而不具有抑制NF-κB的倍半萜內(nèi)酯化合物蛔蒿素不能增加HL-60細胞的分化;轉(zhuǎn)染實驗發(fā)現(xiàn)，小白菊內(nèi)酯增強維生素D受體反應元件(VDRE)依賴的促進劑的活性，通過抑制NF-κB信號通路的激活劑TNF-α恢復1，25-二羥基維生素D3誘導的VDRE依賴的促進劑的活性［27］。小白菊內(nèi)酯和其類似物LC-1能夠單獨或共同對造血細胞起抗腫瘤作用，包括有急性髓性白血?。?8］、前B細胞型急淋和慢性淋巴細胞白細胞［29-30］。在不同的急性髓性白血病細胞株，小白菊內(nèi)酯能夠抑制組蛋白脫乙?；敢种苿?(HDACIs)介導的NF-κB激活和促進SAPK/cJNK激活和凋亡［28］。小白菊內(nèi)酯和HDACIs的相互作用則分解IKK/Re1A介導的NF-κB激活［31］。小白菊內(nèi)酯能夠通過抑制核酸合成［32］、誘導線粒體失功［18］、誘導細胞周期停滯在S期或G2/M期［33-35］、破環(huán)細胞內(nèi)鈣平衡［36］、持續(xù)激活JNK通路［37］等起到抗腫瘤作用。小白菊內(nèi)酯還通過IL-6家族途徑阻斷STAT3的磷酸化，通過對必需的SH基團的直接修飾抑制上游的JAK激酶［38］。小白菊內(nèi)酯能夠抑制微導管羧肽酶 (TCP)［39］，防止去絡氨酸α-微管蛋白的蓄積作用［40-41］，從而抑制惡性腫瘤細胞的增生。

6 抗血小板作用

小白菊內(nèi)酯在一些類型的癌細胞可以通過抑制NF-κB和誘導氧化應激來誘導凋亡、分化和增殖。有趣的是，這兩種途徑都與巨核細胞突變和血栓形成的最后階段有關。研究發(fā)現(xiàn)，小白菊內(nèi)酯通過抑制巨核細胞的NF-κB途徑增強血小板產(chǎn)物可獨立于其誘導的氧化應激反應，小白菊內(nèi)酯在增強功能性血小板產(chǎn)物的同時減輕了不必要的血小板激活［42］，其他研究也提示小白菊內(nèi)酯能夠直接非依賴性地增強血小板產(chǎn)物［43］。在抗血小板藥物方面，也需要一種藥物在抗血小板的同時能夠減少不必要的血小板激活，以此減輕炎癥反應。小白菊內(nèi)酯介導的其他的抗血小板機制包括花生四烯酸代謝的變化和與蛋白激酶C的相互作用［44-45］。

7 抗病毒

小白菊內(nèi)酯具有抗病毒活性［46］。作為一種前驅(qū)化合物，小白菊內(nèi)酯在半數(shù)有效濃度2.21 μmol/L時能夠在亞基因組RNA復制子測定系統(tǒng)抗丙型肝炎病毒復制，一個成功的抗病毒治療需要雞尾酒添加療法，在丙肝病毒復制子系統(tǒng)，聯(lián)合干擾素-α后小白菊內(nèi)酯表現(xiàn)出添加效應。并且結(jié)構(gòu)類似于小白菊內(nèi)酯的倍半萜內(nèi)酯類化合物和一些小白菊內(nèi)酯的合成品也在微克分子水平表現(xiàn)出抗丙肝病毒活性，構(gòu)效關系顯示，熔合等份α-次甲基-γ-內(nèi)酯的萜類化合物骨架的立體排布產(chǎn)生最大的抗丙肝病毒活性［47］。

8 抑制原蟲的生長

小白菊內(nèi)酯能夠抑制利什曼原蟲和克氏錐蟲的生長，并且能夠使上鞭毛體的形態(tài)活動度發(fā)生改變。而殺錐蟲藥對氨甲酰甲胺苯胂酸鈉聯(lián)合1 μg/mL(4.0 μmol/L)小白菊內(nèi)酯可以誘導克氏錐蟲蟲體圓繞和縮短，并且使?jié){膜的完整性喪失，漿膜形狀和結(jié)構(gòu)的改變可能是由于藥物作用漿膜下的微導管所致［48］，進一步表明小白菊內(nèi)酯和抗原蟲藥物有協(xié)同作用。

9 結(jié)語

綜上所述，小白菊內(nèi)酯具有多方面的藥理作用，在誘導腫瘤細胞凋亡的同時對正常細胞沒有損傷效應是小白菊內(nèi)酯重要的有益的特性之一，小白菊內(nèi)酯和其衍生物可被用作抗腫瘤藥物。小白菊內(nèi)酯與 NF-κB、STAT、ROS，TCP、HDACs以及其他酶類和轉(zhuǎn)綠因子的確切作用機制仍有待進一步研究。

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