BAFF在自身免疫性疾病方面的研究進展

吳 蔚，陳民利

（浙江中醫(yī)藥大學動物實驗研究中心/比較醫(yī)學研究中心，杭州 310053）

B細胞激活因子 （B cell activating factor belonging to the TNF family，BAFF），又稱腫瘤壞死因子和凋亡配體相關(guān)白細胞表達配體1（TNF and apoptosis ligand-related leukocyte expressed ligand 1，TALL-1），為腫瘤壞死因子超家族成員，對B細胞的增殖、功能起重要作用［1］。BAFF屬于Ⅱ型跨膜蛋白，以同源三聚體的形式發(fā)揮生物學作用。BAFF主要在外周血單個核細胞、淋巴結(jié)、脾臟和胸腺中表達，但在小腸、胰腺、胎盤、肺中低表達［2］。BAFF有膜結(jié)合型和可溶性型兩種形式，作為一種配體蛋白，須與其受體結(jié)合后發(fā)揮生物學作用，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn) BAFF有三種受體：TACI（transmembrane activator，calcium modulator and cyclophilin ligand interactor）、BCMA（B-cell maturation antigen）和BAFFR（即 BR3，BAFF receptor 3）。三者主要表達于B細胞表面，只有BAFFR是BAFF的特異性受體，因BAFFR含有能夠?qū)Ｒ唤Y(jié)合到BAFF上的二硫鍵［3］，BAFFR是 BAFF介導 B細胞存活的主要受體［4］。BAFF可依賴β型蛋白激酶以及AKt信號途徑控制B細胞的正常新陳代謝［5］。BAFF缺陷小鼠表現(xiàn)為濾泡和邊緣區(qū)B細胞幾乎完全喪失［6］，而注射重組體Fc-BAFF能保護BAFF缺陷小鼠邊緣帶和濾泡B細胞區(qū)室［7］。與此相反，BAFF轉(zhuǎn)基因鼠過渡型T2期B細胞和邊緣區(qū)的B細胞區(qū)室顯著擴大［8］，單獨注射抗 BAFFR單克隆抗體，能阻止BAFF結(jié)合BAFFR，造成濾泡和邊緣帶B細胞數(shù)量顯著減少，以及記憶 B細胞數(shù)量減少［9］?？梢姡珺AFF主對B細胞的存活有重要作用。

1 BAFF與自身免疫性疾病的關(guān)系

自身免疫性疾病的特征是B細胞耐受喪失，導致體內(nèi)產(chǎn)生大量針對自身組織成分的抗體，造成自身組織損傷和功能障礙，危害人類身心健康。目前，自身免疫性疾病的確切病因和發(fā)病機制尚未明確。研究發(fā)現(xiàn)，BAFF異常表達與自身免疫性疾病密切相關(guān)。BAFF誘發(fā)疾病的原因可能是BAFF含量高低影響到B細胞的存活信號以及產(chǎn)生自身抗體的 B細胞選擇性凋亡［10］。BAFF轉(zhuǎn)基因鼠體內(nèi)成熟B細胞和效應(yīng)T細胞表達量顯著增加，形成自身免疫樣癥狀，如：高濃度的類風濕因子、循環(huán)免疫復合物、抗-DNA自身抗體和腎臟免疫球蛋白沉積。提示，BAFF表達失調(diào)可能是導致自身免疫性疾病的重要因子［11］。

1.1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）

普遍認為SLE的主要發(fā)病機制是過度的外源性刺激，或是調(diào)節(jié)功能缺陷促使B細胞過度活化，從而產(chǎn)生大量自身抗體，導致免疫復合物沉積或原位形成。SLE血液檢查異常主要體現(xiàn)在抗核抗體譜及抗原-抗體復合物［12］。環(huán)境和遺傳等多種因素都會引發(fā)SLE和自身抗體的形成。近年來，BAFF被認為是SLE發(fā)病的重要因子。SLE患者表現(xiàn)為高滴度的抗DNA抗體。給予小鼠外源性BAFF，小鼠體內(nèi)抗染色質(zhì) B細胞數(shù)量增加，提示，高濃度的BAFF誘導抗 DNA抗體高表達［13］，并能促進抗雙鏈-DNA的B細胞成熟［14］。無T細胞的BAFF轉(zhuǎn)基因小鼠自發(fā)形成系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣癥狀，形成該癥狀需要Toll樣受體相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導因子-髓樣依賴因子 MyD88（myeloid differentiation primary response gene 88），MyD88能控制同型前炎癥自身抗體的生成［15］。BAFF可通過激活 NF-κB途徑介導 B細胞存活［2］，NF-κB能誘導 Bcl-2的生成，而 Bcl-2家族成員能控制細胞凋亡進程，進一步介導自身反應(yīng)性B細胞的生存，產(chǎn)生自身抗體，加重病情。SLE患者血清BAFF水平較正常人明顯升高［16-17］，血清中的BAFF含量隨 SLE病程而波動，在 2003年 ACR （American College of Rheumatology，美國風濕病學會）會議，有學者建議將BAFF作為反映SLE疾病活動性的指標。鑒于BAFF的過度表達參與了SLE的發(fā)生和發(fā)展，研究者將 BAFF及其受體作為治療SLE的靶點。Belimumab［18］是人源化單克隆抗體，能結(jié)合可溶性的BAFF，阻止BAFF與其受體TACI、BCMA、BAFFR結(jié)合，減少異常B淋巴細胞的數(shù)量。Belimumab在2011年3月通過 FDA的審評，成為50年來首個獲準用于治療狼瘡病癥的新藥。

1.2 類風濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）

RA是以慢性進行性關(guān)節(jié)滑膜炎以及關(guān)節(jié)軟骨壞損為特征的自身免疫性疾病。RA發(fā)病機制復雜，涉及多種細胞，包括B細胞、T細胞、巨噬細胞和滑膜細胞等。以B細胞為靶點，選擇性清除B細胞有利于治療RA。利妥昔單抗是以B細胞為靶細胞，對治療 RA有效的藥物［19］。BAFF對 B細胞的增殖、存活起促進作用，研究表明，在RA發(fā)病機制中BAFF起重要作用。將B細胞與RA患者成纖維樣滑膜細胞共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)RA成纖維樣滑膜細胞釋放可溶性BAFF，介導重組活化基因的表達，而重組活化基因在對自身反應(yīng)性B細胞改變抗體特異性，進而逃避凋亡中起重要作用［20］。間質(zhì)細胞釋放BAFF促進B細胞的存活，可能導致RA［21］。Bosello等［22］研究發(fā)現(xiàn)RA患者血清中BAFF表達量增加，并且病情嚴重的 RA患者，滑液中檢測到高濃度BAFF及其受體BAFFR［23］。RA患者的成纖維樣滑膜細胞可低表達BAFF，IFN-γ作用于成纖維樣滑膜細胞使 BAFF mRNA表達量增加［24］。BAFF與BAFFR結(jié)合，通過 PI3K/Akt/m TOR信號轉(zhuǎn)導通路誘導 NF-κB活化，上調(diào) Bcl-2家族成員 Bcl-xL表達［25］，可誘發(fā) RA相關(guān)的細胞異常增生。另外，使用NF-κB抑制劑能抑制RA患者外周血單個核細胞表達BAFFR［23］?？梢姡珺AFF可能在類風濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病中起重要作用。

1.3 干燥綜合征（sj?gren'ssyndrome，SS）

SS是侵犯唾液腺，淚腺及其他外分泌腺為主的慢性炎癥性自身免疫性疾病，分為原發(fā)性和繼發(fā)性干燥綜合征。患者體內(nèi)有高滴度的自身抗體 SSA和抗SSB抗體。干燥綜合征存在明顯的 B細胞功能亢進，與BAFF有關(guān)。唾液腺中的上皮細胞、T細胞和B細胞都能表達BAFF，并且SS患者唾液腺表達BAFF量增加［26］。BAFF轉(zhuǎn)基因小鼠隨著年齡的增長，表現(xiàn)出繼發(fā)性病理癥狀，如嚴重唾液腺炎，唾液分泌量減少和上頜下腺破壞，原因可能是 BAFF轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)自身反應(yīng)性B細胞經(jīng)過臨界耐受點后在脾臟中變?yōu)槌墒霣細胞，造成過量的自身反應(yīng)性B細胞存活信號［27］。Szodoray等通過研究 SS患者外周血B細胞凋亡情況，發(fā)現(xiàn)SS的bcl-2陽性B細胞數(shù)量明顯增加，凋亡降低，且SS患者血漿表達BAFF量顯著增高?？沟蛲鲎饔每赡苁怯葿AFF和B細胞細胞因子表達量增加介導的［28］。在SS唾液腺組織內(nèi)，表達BAFF的細胞凋亡減少，BAFF介導的信號可使B細胞存活時間延長，并產(chǎn)生過量自身抗體，進而可能形成異位生發(fā)中心甚至使患者發(fā)生B細胞淋巴瘤［29］。目前，干燥綜合征尚未發(fā)現(xiàn)較好的治療方法，利妥昔單抗能減少SS患者外周血和唾液腺B細胞，但BAFF濃度越高，清除B細胞的持續(xù)時間越短［30］?？梢?，BAFF對B細胞的存活有重要影響，SS患者體內(nèi)B細胞異?？哼M可能與BAFF的異常表達相關(guān)。

1.4 BAFF與其它自身免疫性疾病

B細胞在自身免疫性疾病發(fā)病機制中扮演重要角色，BAFF通過促進B細胞存活，增殖，與SLE、RA和SS密切相關(guān)。在其它自身免疫性疾病中 BAFF也起重要作用。重癥肌無力的共同特征表現(xiàn)為胸腺聚集過量的B細胞，胸腺部位表達的增殖誘導配體及BAFF可能影響到局部細胞組成，有利于B細胞的存活，導致胸腺部位B細胞聚集［31］。產(chǎn)生過量的BAFF是特發(fā)性血小板減少性紫癜的病理條件之一，Yu等［32］推測 BAFF在特發(fā)性血小板紫癜中起重要作用，并且抑制BAFF表達是治療特發(fā)性血小板紫癜的新療法。EB病毒（epstein-bar virus，EBV）是一種親B細胞皰疹病毒，能引起B(yǎng)細胞分化、成熟和細胞毒性免疫反應(yīng)。多發(fā)性硬化癥的主要特征是鞘內(nèi)存在持續(xù)的抗體合成，在急性多發(fā)性硬化癥，感染EB病毒的B細胞表達BAFF，可能造成病毒持續(xù)感染，B細胞耐受喪失［33］。實驗性自身免疫性腦脊髓炎是一種多發(fā)性硬化癥動物模型，BAFFR缺陷的實驗性自身免疫性腦脊髓炎動物，表現(xiàn)為病情加重，BAFF表達量增加，BAFF可能通過其它受體TACI和BCMA加重病情［34］。臨床上常用IFN-β來治療多發(fā)性硬化癥，部分患者由于體內(nèi)產(chǎn)生中和抗體，未能達到治療目的，而BAFF是產(chǎn)生中和抗體的誘因［35］。

2 小結(jié)

BAFF能特異性與 B細胞上的受體結(jié)合，對 B細胞的存活、增殖、發(fā)育和分化起關(guān)鍵作用。BAFFR是BAFF的特異性受體，在B細胞存活的信號途徑中，BCR（B cell receptor）被認為是B細胞存活的重要因子。但實際上，過渡期和成熟的B細胞存活需要BCR和BAFFR共同提供信號。兩種信號相互交聯(lián)，在有足夠的BAFFR而缺乏BCR時，多數(shù)外周 B細胞發(fā)生凋亡。相反，在缺乏 BAFF或是BAFFR時，即使有BCR的存在，仍會導致B細胞數(shù)量減少，BCR信號誘導生成p100，而p100是BAFFR信號傳導的必要物質(zhì)［36］。自身免疫性疾病的特征是B細胞耐受喪失，體內(nèi)產(chǎn)生大量針對自身組織成分的抗體，在自身免疫性疾病，如SLE、RA、SS等，患者血清中高表達BAFF，BAFF轉(zhuǎn)基因鼠體內(nèi)成熟B細胞和效應(yīng)T細胞表達量顯著增加，形成自身免疫樣癥狀?？梢?，BAFF的異常表達與自身免疫性疾病有關(guān)。因此，對BAFF進行深入研究，有助于闡明自身免疫性疾病的發(fā)病機制，并為自身免疫性疾病的治療提供新思路。

［1］Shu H，Hu W，Johnson H.TALL-1 is a novel member of the TNF family that is down-regulated by mitogens［J］.J Leukoc Biol，1999，65（5）：680-683.

［2］Mukhopadhyay A，Ni J，Zhai Y，et al.Identification and characterization of a novel cytokine，THANK，a TNF homologue that activates apoptosis，nuclear factor-κB，and c-Jun NH2-terminal kinase［J］.J Bio Chem，1999，274（23）：15978 -15981.

［3］Liu Y，Hong X，Kappler J，et al.Ligand-receptor binding revealed by the TNF family member TALL-1［J］.Nature，2003，423（6935）：49-56.

［4］Thompson JS，Bixler SA，Qian F，et al.BAFF-R，a new ly identified TNF Receptor that specifically interacts with BAFF［J］.Science，2001，293（5537）：2108-2111.

［5］Patke A，Mecklenbr?uker I，Erd jument-Bromage H，et al.BAFF controls B cellmetabolic fitness through a PKCβ-and Aktdependentmechanism［J］.JExp Med，2006，203（11）：2551 -2562.

［6］Schiemann B，Gommerman JL，Vora K，et al.An essential role for BAFF in the normal development of B cells through a BCMA-independent pathway［J］.Science，2001，293（5537）：2111 -2114.

［7］Swee LK，Tardivel A，P Schneider P，et al.Rescue of the mature B cell compartment in BAFF-deficientm ice by treatment with recombinant Fc-BAFF［J］.Immunol Lett，2010，131（1）： 40-48.

［8］Batten M，Groom J，Cachero TG，et al.BAFFmediates survival of peripheral immature B lymphocytes［J］.JExp Med，2000，192（10）：1453-1466.

［9］Rauch M，Tussiwand R，Bosco N，et al.Crucial role for BAFFBAFF-R signaling in the survival and maintenance of mature B cells［J］.PLoSOne，2009，4（5）：1-12.

［10］Cancro MP，D＇Cruz DP，Khamashta MA.The role of B lymphocyte stimulator（BLyS）in systemic lupus erythematosus［J］.JClin Invest，2009，119（5）：1066-1073.

［11］Schneider P，Mackay F，Steiner V，et al.BAFF，a novel ligand of the tumor necrosis factor family，stimulates B cell growth［J］.JExp Med，1999，189（11）：1747-1756.

［12］周光炎.免疫學原理［M］.上海：上?？茖W技術(shù)出版社，2007：273.

［13］Hondowicz BD，Alexander ST，Quinn WJ 3rd，et al.The role of Blys/Blys receptors in anti-chromatin B cell regulation［J］.Int Immunol，2007，19（4）：465-475.

［14］Thorn M，Lewis RH，Mumbey-Wafula A，et al. BAFF overexpression promotes anti-dsDNA B-cell maturation and antibody secretion［J］.Cell Immunol，2010，261（1）：9-22.

［15］Groom JR，F(xiàn)letcher CA，Walters S N，et al.BAFF and MyD88 signals promote a lupuslike disease independent of T cells［J］.J Exp Med，2007，204（8）：1959-1971.

［16］王曉非，袁雙龍，蔣力，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清BAFF和IL-21的變化及意義［J］.細胞與分子免疫學雜志，2007，23（11）：1041-1042.

［17］Fawzy SM，Gheita TA，El-Nabarawy E，et al.Serum BAFF level and its correlations with various disease parameters in patients with systemic sclerosis and systemic lupus erythematosus［J］.The Egyptian Rheumatologist，2011，33（1）：45-51.

［18］Ratner M.Human genome sciences trial data wow lupus community［J］.Nat Biotechnol，2009，27（9）：779-780.

［19］Edwards JC，Szczepanski L，Szchinski J，et al.Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis［J］.N Enql JMed，2004，350（25）：2572-2581.

［20］Rochas C，Hillion S，Saraux A，et al.Transmembrane BAFF from rheumatoid synoviocytes requires interleukin-6 to induce the expression of recombination-activating gene in B lymphocytes［J］.Arthritis Rheum，2009，60（5）：1261-1271

［21］Dallos T，KrivosíkováM，Chorazy-Massalska M，et al.BAFF from bone marrow-derived mesenchymal stromal cells of rheumatoid arthritis patients improves their B-cell viabilitysupporting properties［J］.Folia Biol，2009，55（5）：166-176.

［22］Bosello S，Youinou P，Daridon C，et al.Concentrations of BAFF correlate with autoantibody levels，clinical disease activity，and response to treatment in early rheumatoid arthritis［J］.J Rheumatol，2008，35（7）：1256-1264.

［23］Woo Y J，Yoon BY，Jhun J Y，et al.Regulation of B cell activating factor（BAFF）receptor expression by NF-κB signaling in rheumatoid arthritis B cells［J］.Exp Mol Med，2011，43 （6）：350-357.

［24］Ohata J， Zvaifler NJ， Nishio M， et al. Fibroblast-like synoviocytes of mesenchymal origin express functional B cellactivating factor of the TNF family in response to proinflammatory cytokines［J］.J Immunol，2005，174（2）：864-870.

［25］Reedquist KA，Ludikhuize J，Tak PP.Phosphoinositide 3-kinase signalling and FoxO transcription factors in rheumatoid arthritis［J］.Biochem Soc Trans，2006，34：727-730.

［26］Daridon C，Devauchelle V，Hutin P，et al.Aberrant expression of BAFF by B lymphocytes infiltrating the salivary glands of patients with primary Sj?gren＇s syndrome［J］.Arthritis Rheum，2007，56（4）：1134-1144.

［27］Groom J，Kalled S L，Cutler A H，et al.Association of BAFF/ BLyS overexpression and altered B cell differentiation with Sj?gren＇s syndrome［J］.JClin Invest，2002，109（1）：59-68.

［28］Szodoray P，Jellestad S，A lex P，et al.Programmed cell death of peripheral blood B cells determined by laser scanning cytometry in sj?gren＇s syndrome with a special emphasis on BAFF［J］.J Clin Immunol，2004，24（6）：600-611.

［29］Szodoray P，Jellestad S，Teague MO，et al.Attenuated apoptosis of B cell activating factor-expressing cells in primary sj?gren＇s syndrome［J］.Lab Invest，2003，83（3）：357-365.

［30］Pers JO，Devauchelle V，Daridon C，et al.BAFF-modulated repopulation of B lymphocytes in the blood and salivary glands of rituximab-treated patients with sj?gren＇s syndrome［J］.Arthritis Rheum，2007，56（5）：1467-1477.

［31］Thangarajh M，Masterman T，Helgeland L，et al.The thymus is a source of B-cell-survival factors-APRIL and BAFF-in myasthenia gravis［J］.J Neuroimmunol，2006，178（1-2）： 161-166.

［32］Yu HM，Liu YF，Hou M.BAFF-an essential survival factor for B cells：Links to genesis of ITP and may be of therapeutic target［J］.Med Hypotheses，2008，70（1）：40-42.

［33］Serafini B，Severa M，Columba-Cabezas S，et al.Epstein-barr virus latent infection and BAFF expression in B cells in the multiple sclerosis brain：implications for viral persistence and intrathecal B-cell activation［J］.J Neuropathol Exp Neurol，2010，69（7）：677-693.

［34］Kim SS，Richman DP，Zamvil SS，et al.Accelerated central nervous system autoimmunity in BAFF-receptor-deficient mice［J］.JNeurol Sci，2011，306（1-2）：9-15.

［35］Gandhi KS，McKay FC，Schibeci SD，et al.BAFF is a biological response marker to IFN-β treatment in multiple sclerosis［J］.J Interferon Cytokine Res，2008，28（9）：529 -539.

［36］Stadanlick JE，Kaileh M，Karnell FG，et al.Tonic B cell antigen receptor signals supply an NF-κB substrate for prosruvival BLys signaling［J］.Nat Immumol，2008，9（12）：1379 -1387.