糖皮質(zhì)激素在婦產(chǎn)科應用的研究進展

黃利瓊，趙純?nèi)?重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶400016)

糖皮質(zhì)激素按半衰期長短可分為短效、中效、長效三大類。半衰期8～12 h為短效糖皮質(zhì)激素，包括氫化可的松、可的松等；半衰期12～36 h為中效糖皮質(zhì)激素，包括潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼松龍、甲潑尼龍、曲安西龍、對氟米松、氟潑尼松龍等；半衰期36～54 h為長效糖皮質(zhì)激素，包括倍他米松、地塞米松等。糖皮質(zhì)激素口服、注射均可吸收，一旦吸收后在肝臟分布較多，并主要在肝臟中代謝轉(zhuǎn)化，首先是第4位碳原子(C4)與第5位碳原子(C5)之間的雙氫鍵被加氫還原，隨后第3位碳原子(C3)上的酮基被羥基取代，并通過羥基與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，由尿中排出。肝、腎功能不全時，糖皮質(zhì)激素血漿半衰期可延長。近年來，糖皮質(zhì)激素已廣泛應用于臨床。隨著對糖皮質(zhì)激素更全面的研究，人們對其藥理作用有了更客觀、清楚的認識，其在婦產(chǎn)科的應用范圍也日益拓展，主要通過抗炎、抗過敏、抑制自身免疫、保護骨髓、減輕胃腸道反應等發(fā)揮作用。本文擬就糖皮質(zhì)激素在婦產(chǎn)科應用的研究進展作一綜述。

1 糖皮質(zhì)激素的藥理作用

1.1 抗炎作用

糖皮質(zhì)激素能抑制多種原因所致炎癥反應，包括感染性、物理性、化學性、免疫性及無菌性炎癥等。在炎癥早期，糖皮質(zhì)激素能增加血管的緊張性，減輕充血，降低毛細血管的通透性，從而減輕滲出和水腫；同時，抑制白細胞浸潤及吞噬反應，減少各種炎癥因子的釋放，從而改善紅腫熱痛等癥狀。在炎癥后期，糖皮質(zhì)激素通過抑制毛細血管和成纖維細胞的增生，延緩膠原蛋白、黏多糖的合成及肉芽組織增生，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥。

1.2 免疫抑制和抗過敏作用

糖皮質(zhì)激素小劑量可抑制細胞免疫，大劑量可干擾體液免疫，可通過減少過敏介質(zhì)的產(chǎn)生發(fā)揮抗過敏作用。

1.3 抗休克

糖皮質(zhì)激素主要通過抑制炎癥因子產(chǎn)生，提高機體對細菌內(nèi)毒素耐受力，擴張痙攣收縮的血管和興奮心臟、加強心肌收縮力，穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子來發(fā)揮抗休克作用。

1.4 退熱作用

糖皮質(zhì)激素通過抑制體溫調(diào)節(jié)中樞對致熱源的反應，穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)源性致熱源的釋放來發(fā)揮退熱作用。

1.5 對血液系統(tǒng)影響

糖皮質(zhì)激素能刺激骨髓造血功能，使紅細胞和血紅蛋白含量增加。大劑量可使血小板和纖維蛋白原增加，縮短凝血酶原時間，刺激骨髓中的中性粒細胞釋放入血而使中性粒細胞數(shù)增多的同時也使白細胞總數(shù)增加，但卻降低中性粒細胞游走、吞噬及糖酵解等功能，減弱其對炎癥區(qū)的浸潤與吞噬活動。

1.6 對消化系統(tǒng)的影響

糖皮質(zhì)激素通過干擾膠質(zhì)細胞中前列腺素中介過程，抑制五羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)的產(chǎn)生和釋放，并改變血腦屏障對血清蛋白的通透性，降低大腦嘔吐中樞5-HT的水平，從而減輕惡心、嘔吐等胃腸道反應；同時，使胃蛋白酶和胃酸分泌增多，增加食欲，促進消化。

2 糖皮質(zhì)激素在婦產(chǎn)科的應用

2.1 預防或治療過敏反應

糖皮質(zhì)激素通過減少組胺、5-HT、緩激肽等過敏介質(zhì)的產(chǎn)生，抑制因變態(tài)反應產(chǎn)生的過敏性充血、水腫、滲出、細胞損害等病理變化，減輕或解除許多過敏性疾病的癥狀。臨床上可應用于輸血、輸液時發(fā)生過敏反應的患者:輸液患者既往有藥物過敏史，或接受了含致熱源等過敏物質(zhì)的液體，或受血者與獻血者血型不合，均可引起過敏反應甚至過敏性休克。糖皮質(zhì)激素可有效緩解因血型不合、輸液污染所致的過敏癥狀。據(jù)Bae SH等[1]報道，對于血型不合的患者，輸注洗滌紅細胞+肌肉注射潑尼松龍60 mg，qd，連續(xù)使用3 d可有效治療因血型不合而發(fā)生溶血引起的過敏性休克。糖皮質(zhì)激素還可用于因化療引起的過敏反應:臨床上，紫杉醇類藥物+鉑類藥物(Taxol+Platinum，TP)方案作為子宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮肉瘤等的一線化療方案，其中紫杉醇類藥物因其賦形劑聚氧乙基蓖麻油易致Ⅰ型變態(tài)反應，表現(xiàn)為支氣管痙攣性呼吸困難、蕁麻疹和低血壓，其發(fā)生率為39%，其中嚴重過敏反應發(fā)生率為2%[2]。故常在紫杉醇類藥物滴注前一天口服地塞米松16 mg，qd，持續(xù)至少3 d，以預防過敏反應的發(fā)生。

2.2 惡性腫瘤化療時

眾所周知，很多化療藥物如紫杉醇類藥物、鉑類藥物、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、放線菌素D、阿霉素等可引起不同程度的骨髓抑制、胃腸道反應。糖皮質(zhì)激素能刺激骨髓造血功能，使紅細胞和血紅蛋白含量增加，大劑量可使血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間，促進骨髓中性粒細胞釋放入血循環(huán)，增加血中性粒細胞數(shù)量。據(jù)Münstedt K等[3]報道，將245例患卵巢癌并接受化療的患者隨機分成2組，2組在卵巢癌分期和預后等方面差異均無統(tǒng)計學意義，其中一組患者(62例)在接受化療同時使用了糖皮質(zhì)激素治療，另一組患者(183例)單純接受化療藥物治療。結(jié)果，使用糖皮質(zhì)激素組復查血常規(guī)示白細胞計數(shù)以及平均最低值都較未使用組高(P＜0.01)，差異有統(tǒng)計學意義。地塞米松通過干擾膠質(zhì)細胞中前列腺素中介過程，抑制5-HT的產(chǎn)生和釋放，并改變血腦屏障對血清蛋白的通透性，降低大腦嘔吐中樞5-HT的水平，從而減輕惡心、嘔吐等胃腸道反應。據(jù)Saito M等[4]、Yeo W等[5]報道，化療第1天靜脈滴注地塞米松16 mg，第2、3天若使用鉑類藥物就靜脈滴注地塞米松8 mg，qd，若使用阿霉素+環(huán)磷酰胺(Amycin+Cyclophosphamide，AC)方案或者表柔比星+環(huán)磷酰胺(Epirubicin+Cyclophosphamide，EC)方案就口服地塞米松4 mg，qd，可有效緩解化療引起的嘔吐癥狀。

2.3 盆腔炎性疾病后遺癥(Sequelae of pelvic inflammatory disease，PID)

PID是指女性內(nèi)生殖器及其周圍組織廣泛粘連、增生及瘢痕形成而表現(xiàn)出來的一系列癥狀，導致盆腔結(jié)締組織增生、變厚，子宮固定或輸卵管積水、增粗、阻塞，輸卵管卵巢囊腫[6]。糖皮質(zhì)激素可起到抗炎、增加盆腔膿腫壁通透性、使抗菌藥物更易到達病灶、提高抗菌藥物的抗菌效力等作用[7]。臨床上大劑量使用有效抗菌藥物的同時，加用糖皮質(zhì)激素可顯著改善PID癥狀。故PID患者在使用抗菌藥物同時，可口服醋酸潑尼松龍5 mg，qid，逐漸減量至5 mg，qd，每周復查血常規(guī)、C反應蛋白、血沉，待PID后遺癥癥狀、體征消失，輔助檢查恢復正常后停藥。

2.4 先兆早產(chǎn)或者胎膜早破的孕婦

呼吸窘迫綜合征(Respiratory distress syndrome，RDS)是早產(chǎn)兒死亡的常見原因。由于新生兒的呼吸系統(tǒng)發(fā)育不成熟，肺表面活性物質(zhì)少，不能維持一定的張力，影響有效的氣體交換，易導致新生兒肺透明膜病(Hyaline membrane disease，HMD)的發(fā)生。據(jù)文獻報道[8]，產(chǎn)前3 d使用地塞米松能顯著促進肺泡Ⅱ型上皮的分化和肺泡表面活性物質(zhì)(Pulmonar surfactant，PS)的合成，為早產(chǎn)兒建立良好的呼吸功能創(chuàng)造條件。地塞米松還可加速肺抗氧化酶系統(tǒng)的發(fā)育成熟，從而改善肺泡的功能。據(jù)Belkacemi L等[9]、Church MW等[10]報道，將孕23～31周先兆早產(chǎn)的孕婦隨機分成2組，治療組每周予以靜脈滴注糖皮質(zhì)激素治療至34周或者至血液中糖皮質(zhì)激素達到血藥濃度的極值，對照組首劑予以靜脈滴注糖皮質(zhì)激素治療，以后予以安慰劑治療，測試2組所產(chǎn)新生兒的聽覺腦干誘發(fā)電位(Auditory brainstem response，ABR)用以判斷聽覺功能。結(jié)果，2組所產(chǎn)新生兒聽覺功能差異無統(tǒng)計學意義，但多次使用糖皮質(zhì)激素組嬰兒所測身長、頭圍、體重值均較單次使用糖皮質(zhì)激素組小(P＜0.05)，對嬰兒后續(xù)的生長發(fā)育的影響目前尚無定論。若孕婦通過吸入糖皮質(zhì)激素的方式用藥則治療組與對照組所產(chǎn)新生兒身長、頭圍、體重差異無統(tǒng)計學意義[11-13]。

2.5 輸卵管通液檢查

輸卵管通液檢查是通過向?qū)m腔內(nèi)注入液體，根據(jù)注液阻力大小、有無液體反流及注入的液體量和患者的感覺來判斷輸卵管是否通暢。常用液體為生理鹽水20 mL，加糜蛋白酶4000U、慶大霉素80000U、地塞米松5mg，緩慢靜脈注射。據(jù)文獻[14]顯示，糜蛋白酶、慶大霉素可引起過敏性休克，加用地塞米松可有效抗過敏，減少過敏性休克的發(fā)生，同時起到預防感染的作用。

2.6 卵巢過度刺激綜合征(Ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)

OHSS是體外受精-胚胎移植(In vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)過程中最嚴重的并發(fā)癥，總體發(fā)生率為23.3%，重度OHSS發(fā)生率為0.008%～10%[15]。OHSS的主要病理改變?yōu)檠軆?nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)分泌增加或功能改變，導致血管通透性增加，第三間隙液體潴留，從而導致胸腹水，肝、腎功能損害，血栓形成，成人急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)，腦出血，嚴重者可危及生命。研究[16]發(fā)現(xiàn)，潑尼松可有效降低OHSS大鼠卵巢重量，以及大鼠卵巢組織VEGF蛋白和VEGF mRNA表達，抑制腹水產(chǎn)生，降低大鼠外周血VEGF水平，為OHSS的激素治療提供動物實驗證據(jù)；潑尼松還可以降低體外培養(yǎng)顆粒細胞VEGF mRNA的表達，為OHSS的激素治療提供人體細胞實驗證據(jù)。姜萍[17]發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素如地塞米松可改善毛細血管通透性，減少滲出，緩解OHSS引起的胸腹水、ARDS、腦出血等癥狀。

2.7 溶血-肝酶升高-血小板減少(Hemolysis，elevated liver enzymes and low platelets，HELLP)綜合征

HELLP綜合征以溶血、肝酶升高及血小板減少為特點，是妊娠期高血壓疾病的嚴重并發(fā)癥，常危及生命。文獻[18]報道，國外HELLP綜合征的發(fā)病率占子癇前期與子癇并發(fā)癥的4%～16%，在我國約為2.7%，孕產(chǎn)婦死亡率為3.4%～24.2%，圍產(chǎn)兒死亡率為7.7%～60.0%。其發(fā)生可能與自身免疫機制有關(guān)。研究[19]表明，該病患者血中補體被激活，過敏毒素和C3 a、C5 a及終末C5 b-9補體復合物水平升高。糖皮質(zhì)激素通過免疫抑制可治療HELLP綜合征。臨床試驗[20]發(fā)現(xiàn)，地塞米松較倍他米松降血壓效果明顯(P＜0.01)，所需劑量較少(P＝0.01)，所以臨床上地塞米松在治療產(chǎn)后HELLP綜合征方面優(yōu)于倍他米松。據(jù)Ferguson S等[21]報道，對患有妊娠期高血壓疾病的孕28～34周孕婦，使用GC促胎肺成熟無明顯時間限制，主要根據(jù)產(chǎn)科指征施行。楊朝霞等[22]報道，妊娠前3～5 d肌肉注射地塞米松10 mg，q12 h，直至分娩后再應用3次為治療HELLP綜合征的首選方案。

2.8 其他方面

糖皮質(zhì)激素在治療子宮內(nèi)膜異位癥[23，24]、自身免疫引起的卵巢早衰[25，26]、宮頸癌[27]等方面也有研究，但尚處于動物實驗階段。

3 結(jié)語

糖皮質(zhì)激素已經(jīng)在臨床上應用了半個多世紀，是臨床應用最廣泛的藥物之一，幾乎每一位臨床醫(yī)師都非常熟悉，不少醫(yī)師在日常的醫(yī)療工作中積累了豐富的經(jīng)驗，并形成了各自的激素用藥習慣[28]。目前，糖皮質(zhì)激素在婦產(chǎn)科多個領(lǐng)域也廣泛應用，臨床效果明顯，但其作用機制尚未完全明確，需進一步研究。同時，對是否需接受糖皮質(zhì)激素治療應充分權(quán)衡利弊，對患有高血壓、糖尿病、活動性潰瘍、精神病[29]、癲癇的患者使用糖皮質(zhì)激素需謹慎。

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