鋁中毒解毒劑DHPO的研究進(jìn)展

李紅梅 王 凡 李艷飛 佘 玥

（1.黑龍江科技職業(yè)學(xué)院制藥工程系，雙城 150111；2.黑龍江省獸藥飼料監(jiān)察所，哈爾濱 150030；3.東北農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院，哈爾濱 150030）

近年來，隨著檢測方法的改進(jìn)和研究的深入，鋁的毒性作用日益受到人們的重視。中國疾病預(yù)防控制中心監(jiān)測顯示，中國居民膳食中鋁的含量較高，己成為威脅人們身體健康的隱患之一（盛明純，2006）。鋁與透析性腦病、阿爾茨海默癥、骨軟化癥等疾病密切相關(guān)（Prasunpriya N，2002）。因此，研究鋁中毒相應(yīng)的治療藥物在人體中的作用及對健康的影響，已成為環(huán)境、醫(yī)學(xué)、生物工作者高度關(guān)注的重大前沿課題。

自20世紀(jì)70年代，國內(nèi)外學(xué)者對開發(fā)減輕鋁負(fù)荷的藥物進(jìn)行了大量研究。過去曾采用腎移植及血漿除去法，但尚無特別成功的經(jīng)驗(yàn)，且價(jià)格昂貴。目前，臨床治療鋁中毒主要傾向于使用螯合劑，研究發(fā)現(xiàn)1，2-二甲基-3-羥基-4-吡啶酮（DHPO）是一種新型的鋁螯合劑。但許多實(shí)驗(yàn)還不成熟，多數(shù)觀點(diǎn)尚無完整、直接的證據(jù)。因此，本文就近幾年來開發(fā)鋁中毒解毒劑DHPO的最新研究進(jìn)展總結(jié)如下。

1 鋁螯合劑DFO的研究概況

螯合劑治療金屬中毒性疾病是一種比較有效的治療方式，其基本原理是螯合劑與金屬離子結(jié)合形成金屬螯合物，排出體外，從而降低體內(nèi)金屬離子的濃度。乙二胺四乙酸（EDTA）曾用作鋁的螯合劑進(jìn)行排鋁，但因?yàn)椴荒茉诩?xì)胞內(nèi)擴(kuò)散，所以臨床實(shí)驗(yàn)無效。大量實(shí)驗(yàn)表明，去鐵胺（DFO）是一種排鋁效果好的藥物，能降低骨、腦及其他組織中的鋁蓄積（M.J.A.Janssen，1996）。1979年DFO第1次用于排鋁，成功的降低1例透析性腦病患者體內(nèi)的鋁含量。但DFO為天然微生物生長素，有其成本高，不能合成，口服無效等缺點(diǎn)，且只能通過肌肉或靜脈注射給藥，許多患者因難以承受這種痛苦而放棄治療。同時(shí)，DFO毒性較大，應(yīng)用DFO試驗(yàn)會導(dǎo)致很多問題。單次應(yīng)用DFO（40 mg/kg）即可造成由于眼部損害導(dǎo)致的持久性視覺喪失。鋁中毒的治療過程中，應(yīng)用20～40 mg/kg的DFO與患者并發(fā)嚴(yán)重而致命的毛霉菌病有關(guān)，其發(fā)生率高到令人難以接受。因此，DFO并不是一種理想的鋁螯合劑。

2 DHPO作為新型鋁螯合劑的優(yōu)點(diǎn)

DHPO最先由艾塞克斯大學(xué)的Robert Hider及其同事合成，2000年首次作為替代DFO的鐵螯合劑進(jìn)入臨床，成為一種有效的治療鐵過多的螯合劑。近年來已有學(xué)者利用Al3+與Fe3+均為三價(jià)金屬離子，且半徑相似的特點(diǎn)，把DHPO作為一種新型鋁螯合劑進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)。

大量的研究表明，DHPO口服能吸收，吸收進(jìn)入體內(nèi)后，鋁與DHPO螯合的穩(wěn)定常數(shù)大于1030，遠(yuǎn)大于鋁與DFO的1023。DHPO能夠?qū)⒀逯械匿X快速的轉(zhuǎn)移出體外，DHPO代謝成葡萄糖醛酸共軛物，此代謝產(chǎn)物與DHPO原形、結(jié)合金屬的DHPO復(fù)合物以尿液形式排出體外。DHPO屬于一種低毒化合物，在1/2LD50具有一定的生殖毒性，但可以在42 d基本恢復(fù)(董懷軍，2009）。因此，DHPO作為新型鋁螯合劑具有口服有效、螯合鋁的效率高、能夠化學(xué)合成、價(jià)格低廉、相對安全、副反應(yīng)少[4]等優(yōu)點(diǎn)。

3 DHPO解毒機(jī)制及作用

3.1 DHPO對鋁染動物抗氧化系統(tǒng)的恢復(fù)作用

研究表明，脂質(zhì)過氧化是鋁毒作用的起點(diǎn)（張忠賢，1999）。谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和超氧化物歧化酶（SOD）為機(jī)體內(nèi)的抗氧化酶，可清除脂質(zhì)過氧化物；丙二醛（MDA）可通過酶系統(tǒng)和非酶系統(tǒng)產(chǎn)生氧自由基，并形成脂質(zhì)過氧化物，使組織細(xì)胞受損傷。人們常用這三項(xiàng)指標(biāo)來反映機(jī)體的脂質(zhì)過氧化水平。

大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鋁可啟動細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化，降低SOD和GSH-Px的活性，造成各種酶類、載體、受體、通道、蛋白損傷，使機(jī)體免疫功能下降（張忠賢，1999；王眾等，2008）。禚金花（2007）研究表明DHPO通過促進(jìn)腦組織中鋁的排出，提高SOD及GSH-Px的活力，降低MDA含量，減少脂質(zhì)過氧化的發(fā)生，恢復(fù)鋁所導(dǎo)致的海馬組織病理改變。董懷軍[9]研究發(fā)現(xiàn)DHPO可以提高抗氧化酶SOD和GSH-Px的活性，清除體內(nèi)的活性氧及其代謝產(chǎn)物，降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，防止氧化應(yīng)激造成的細(xì)胞氧化損傷細(xì)胞發(fā)生老化及引發(fā)凋亡。張雅楠等（2008）對大鼠染鋁8周后分別給予不同劑量的DHPO 2周，測定心肌組織中酶含量，結(jié)果顯示，DHPO能有效的排除大鼠心臟中蓄積的鋁，改善心肌過氧化損傷，恢復(fù)血清心肌酶的活力。可見，DHPO可通過提高機(jī)體抗氧化酶的活性，減少鋁蓄積所導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化發(fā)生，從而降低細(xì)胞損傷程度。

3.2 DHPO對鋁致細(xì)胞凋亡的影響

凋亡是一種主動的細(xì)胞死亡，是動物機(jī)體組織清除受損、衰老或多余細(xì)胞的一種自殺性過程[8]。機(jī)體中，當(dāng)正常細(xì)胞被不正確地啟動了程序性死亡過程而造成細(xì)胞過量死亡，就會引起病理損害。細(xì)胞凋亡過程需要特定的基因調(diào)控以及蛋白的合成，其中Bcl-2家族是重要的抑制凋亡蛋白，Bax是Bcl-2家族中研究最廣泛的促凋亡蛋白。Bcl-2/Bax比值決定細(xì)胞受到凋亡刺激后是否進(jìn)入凋亡狀態(tài)。

鋁的慢性毒作用可以誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，造成嚴(yán)重的神經(jīng)元損失，從而在許多退行性疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用（張勤麗，2005）。研究發(fā)現(xiàn)，DHPO通過排出腦內(nèi)的鋁，降低腦內(nèi)鋁含量，減少有害因素的刺激，使Bcl-2蛋白濃度增加，異源二聚體增多，同時(shí)降低Bax濃度，從而使調(diào)亡趨勢減弱（姚玉娜，2006）。目前，有關(guān)DHPO對鋁致機(jī)體細(xì)胞凋亡的影響和機(jī)制的報(bào)道尚不多見，其具體作用仍有待研究。

3.3 DHPO解毒作用的其他研究

研究顯示，DHPO通過排除體內(nèi)蓄積的鋁，而降低乙酰膽堿酯酶（AchE）的活性，減少乙酰膽堿（Ach）水解，從而改善中樞神經(jīng)遞質(zhì)功能（董懷軍，2005）；李紅彥等（2009）證明，DHPO能夠升高鋁染毒大鼠腦組織中興奮性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的含量，降低抑制性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的含量，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有明顯的保護(hù)作用。

DHPO能夠顯著改善鋁染毒小鼠海馬的病理損害，對于鋁中毒引起的空間記憶能力損傷，亦有一定的恢復(fù)作用（董懷軍，2005）；姚玉娜等（2006）研究研究結(jié)果顯示，DHPO排鋁效果顯著，能夠改善鋁染毒小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力.

在禚金花等（1999）的實(shí)驗(yàn)中，鋁染毒組大鼠脾臟、附睪中的鋁含量均顯著高于對照組，鋁+DHPO低、中、高劑量組顯著低于鋁染毒組。鋁染毒組肝組織鋁含量明顯高于對照組，鋁+DHPO低、中、高劑量組均明顯低于鋁染毒組，鋁+各DHPO劑量組血清中總蛋白含量均顯著高于鋁染毒組[6]。各組腎組織鋁含量亦明顯低于鋁染毒組[7]。

4 展望

綜上所述，鋁對人體的多種組織器官均有不良影響。近幾年研究證明，DHPO可從腦、肝臟、腎臟、脾臟和生殖系統(tǒng)等組織器官奪取鋁，從而對機(jī)體起到保護(hù)作用。但DHPO的合理使用劑量仍未見報(bào)道，其具體作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步完善。因此，如何安全使用DHPO，將對預(yù)防和治療鋁中毒疾病具有廣闊的應(yīng)用前景。

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