新生兒高膽紅素血癥128例臨床分析

劉春枝 馬 超

內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050

新生兒高膽紅素血癥 (簡稱高膽)是新生兒由于血中膽紅素水平增高而出現(xiàn)皮膚、鞏膜等黃染，重者可導(dǎo)致膽紅素腦病引起死亡或出現(xiàn)永久性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如手足徐動(dòng)癥、智力障礙、聽力障礙等，常導(dǎo)致嚴(yán)重后果。由于引起高膽的病因較為復(fù)雜，故明確病因，及時(shí)診治，對防治高膽紅素血癥，降低核黃疸發(fā)生率極為重要。2008年5月至2010年5月我院共收治128例新生兒高膽紅素血癥，現(xiàn)就其臨床診治作一探討，以期能進(jìn)行科學(xué)防治，減少新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本組128例中85% 是以新生兒黃疸入院，15%為24h內(nèi)因窒息、缺氧缺血性腦病或早產(chǎn)兒等入院，同時(shí)在住院期間發(fā)生新生兒黃疸。128例新生兒均符合高膽紅素血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。128例中，男85例，女43例，年齡1/2h～28d。血清總膽紅素 204～256μmol/L，52例 (占40.6%);～307/L 39例 (占30.5%); ～342μmol/L 14例(占10.9%); ～378μmol/L 7例 (占5.5%);410μmol/L 6例 (占 4.7%);～513μmol/L 4例 (占 3.1%);＞ 513 μmol/L 6例 (占4.7%)，出生體重＜1500g 18例，1500～2500g 41例，2500～4000g 60例;＞4000g 9例;日齡＜3天25例，天25例，3～7天58例，7～28天45例;孕周＜37周30例，37～42周84例，＞42周14例;自然分娩患兒89例，剖宮產(chǎn)患兒39例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①生后24h內(nèi)出現(xiàn)黃疸;②血清膽紅素足月兒＞221μmol/L，早產(chǎn)兒＞257 μmol/L，或每日上升超過85μmol/L;③黃疸持續(xù)時(shí)間足月兒＞2周，早產(chǎn)兒＞4周;④黃疸退而復(fù)現(xiàn);⑤血清結(jié)合膽紅素＞34μmol/L，具備其中任何一項(xiàng)者即可診斷為病理性黃疸。

1.3 高膽紅素血癥原因

生后24～48小時(shí)內(nèi)即出現(xiàn)高膽者須除外圍產(chǎn)因素的影響，如母親有妊娠高血壓綜合征，慢性心腎疾病、貧血等或有胎位、胎盤、臍帶的異?；?yàn)榉亲匀环置?(如胎吸、臀位產(chǎn)、胎吸等)，產(chǎn)前使用鎮(zhèn)靜劑等均可致宮內(nèi)窘迫或生后窒息，易并發(fā)吸入綜合征、缺氧缺血性腦病、顱內(nèi)出血。128例中感染41例 (占32.0%，其中肺炎25例，臍炎13例，臍炎合并敗血癥3例);早產(chǎn)兒30例 (占23.4%);頭顱血腫8例 (占6.3%);窒息、缺氧缺血性腦病10例(占7.8%);新生兒硬腫癥2例 (占1.6%);ABO血型不合5例 (占3.9%);G－6PD缺乏癥1例 (占0.8%)。母乳性黃疸15例 (占11.71%)肝炎綜合征13例(10.15%);甲狀腺功能低下1例 (0.8%);其他或原因不明2例 (1.6%).

1.4 治療結(jié)果

根據(jù)患兒黃疸出現(xiàn)時(shí)間、程度及可能的病因，在積極進(jìn)行原發(fā)病治療同時(shí)分別給予:①光療:置于波長425～475nm的藍(lán)光治療箱，嬰兒雙眼用黑色眼罩保護(hù)，以免損傷視網(wǎng)膜，除會(huì)陰、肛門部用尿布遮蓋外，其余均裸露，根據(jù)病情持續(xù)照射時(shí)間10～72 h。②肝酶誘導(dǎo)劑:苯巴比妥每日3mg/kg，分3次口服，共3～5日;③糾正代謝性酸中毒:用5%碳酸氫鈉3～5 ml/kg。④靜脈輸注白蛋白或血漿:輸血漿每次10ml/kg或白蛋白lg/kg。⑤腎上腺皮質(zhì)激素地塞米松0.2mg/kg.次。⑥嚴(yán)重感染或溶血者給靜脈用免疫球蛋白，用法為lg/kg，于24h內(nèi)靜脈滴入，連用3天⑦中藥茵梔黃口服液，0.3ml/次，3次/日。連用5日。128例患兒采取以光療為主的綜合性治療，均取得滿意效果。除3例高膽合并敗血癥外，其余125例均治愈出院。黃疸開始消退時(shí)間為1～3d，黃疸完全消退為6～8d，住院天數(shù)8～15d，平均住院天數(shù)為9.2天。

3 討論

黃疸是新生兒期最常見的臨床癥狀，約60%新生兒可出現(xiàn)不同程度黃疸，尤其是早期新生兒更為多見。新生兒高膽紅素血癥常由多因素所致，由于地區(qū)和診斷條件的不同，發(fā)病原因也存在較大差異［1］。由于新生兒膽紅素代謝特點(diǎn)，大約有50%的足月兒和80%的早產(chǎn)兒可出現(xiàn)肉眼可見的黃疸。一般血清膽紅素濃度足月兒不超過205μmol/L(12mg/dl)，早產(chǎn)兒不超過257μmol/L(15mg/dl)，稱為生理性黃疸［2］。新生兒時(shí)期由于圍產(chǎn)、感染、溶血等因素所致病理性黃疸也不少見，當(dāng)血清膽紅素濃度超過205－256μmol/L時(shí)稱高膽紅素血癥 (簡稱高膽)，且以未結(jié)合膽紅素增高為主。新生兒膽紅素是血紅素的分解產(chǎn)物，約80%來源于血紅蛋白，由于胎兒血氧分壓低，紅細(xì)胞壽命短，以及肝臟和其他組織中血紅素及骨髓紅細(xì)胞前體較多等因素使得新生兒每日生產(chǎn)的膽紅素要明顯高于成人。同時(shí)由于新生兒出生時(shí)常有不同程度的酸中毒，而早產(chǎn)兒白蛋白含量較低，從而影響了血中膽紅素與白蛋白的結(jié)合，使得血中未結(jié)合膽紅素增高。新生兒在胎內(nèi)時(shí)膽紅素通過胎盤由母親肝臟進(jìn)行代謝，生后臍帶結(jié)扎后即失去胎盤的功能，對膽紅素的廓清作用則必須由自身的肝臟來完成，這對于新生兒是一種新的必須的過程，且需要一定的時(shí)間來逐漸適應(yīng)。由于新生兒膽紅素的形成過多或過快，而肝臟處理膽紅素的能力有限，故當(dāng)膽紅素的生成超過肝臟的清除能力時(shí)，膽紅素在血液中就會(huì)蓄積，從而導(dǎo)致新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生。其中大部分黃疸可自然消退，少數(shù)則由于膽紅素的毒性，患兒血中膽紅素異常增高，除出現(xiàn)皮膚、鞏膜等黃染外，重者可導(dǎo)致膽紅素腦病 (核黃疸)［3］，導(dǎo)致神經(jīng)損害和功能殘疾，給社會(huì)和家庭造成極大的危害。從理論上講，膽紅素腦病是完全可預(yù)防的，從50年代人們開始認(rèn)識到該病以來，經(jīng)過了不斷努力，膽紅素腦病盡管已很少見，但仍有發(fā)生［4］，故對新生兒高膽紅素血癥進(jìn)行及時(shí)、安全、有效、廉價(jià)的干預(yù)，避免膽紅素腦病的發(fā)生，減少不必要的醫(yī)療資源浪費(fèi)，是國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界一直努力的方向。國內(nèi)不少資料報(bào)道以黃疸為主訴入院者占同期住院新生兒的首位，可高達(dá)30～50%，而部分重癥患兒常于住院時(shí)已發(fā)生膽紅素腦病而失去治療的時(shí)機(jī)。在一些發(fā)達(dá)國家由于對高危兒進(jìn)行了預(yù)防性治療，雖本癥已很少見，但其病情兇險(xiǎn)，預(yù)后差，病死率仍極高。美國兒科學(xué)會(huì) (AAP)于1994年制定了首個(gè)新生兒黃疸干預(yù)指南［5］，我國在2000年廣州召開的新生兒黃疸與感染學(xué)術(shù)研討會(huì)上，也制訂了我國的黃疸干預(yù)推薦方案［6］。2004年美國兒科學(xué)會(huì)以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)，制定了新的≥35周新生兒黃疸臨床診療指南［7，8］。強(qiáng)調(diào)了母乳喂養(yǎng)、黃疸出現(xiàn)時(shí)間、黃疸高危因素評估、嚴(yán)密隨訪和適時(shí)干預(yù)的重要性。強(qiáng)調(diào)對發(fā)生嚴(yán)重高膽紅素血癥的危險(xiǎn)因素進(jìn)行系統(tǒng)和全面評估、進(jìn)行緊密隨訪和在有指征時(shí)及時(shí)有效地處理的重要性。國內(nèi)對核黃疸尚未引起足夠的重視，如何降低高膽紅素血癥及膽紅素腦病的發(fā)生率，死亡率和致殘率是當(dāng)務(wù)之急。在臨床實(shí)踐中為了盡可能地避免核黃疸的發(fā)生，對疑有高膽紅素血癥的患兒均應(yīng)給予預(yù)防性光療。過去認(rèn)為生理性黃疸多于生后2～3天出現(xiàn)黃疸，4～6天達(dá)高峰，7～10天消退，血清膽紅素濃度平均峰值為103μmol/L(6mg/dl)最高不超過205μmol/L，(12mg/dl)。早產(chǎn)兒黃疸出現(xiàn)略遲，消退也較慢，膽紅素峰值平均為171μmol/L(10mg/dl)，不超過256μmol/L(15mg/dl)，但生理性黃疸程度與許多因素有關(guān)，如東方人較西方人高，母乳喂養(yǎng)兒較人工喂養(yǎng)兒高等。近年來隨著新生兒專業(yè)的迅速發(fā)展，新生兒專業(yè)醫(yī)師隊(duì)伍不斷壯大，對新生兒黃疸的診斷水平有了明顯提高，如開展了微量血和經(jīng)皮膽紅素檢測，對黃疸患兒進(jìn)行細(xì)致觀察和膽紅素監(jiān)測。對高膽紅素血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)的探討近年來國內(nèi)外也有不少報(bào)道，但至今仍無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。我國對新生兒黃疸的隨訪工作還不夠重視，即使是在少數(shù)大城市的大型醫(yī)院，也尚未形成正規(guī)的新生兒黃疸隨訪制度，這也是導(dǎo)致我國目前膽紅素腦病高發(fā)的最重要的因素［9］。建立我國的新生兒黃疸隨訪制度，普及新生兒黃疸相關(guān)防治知識，應(yīng)成為我們新生兒醫(yī)務(wù)工作者的重要責(zé)任。一旦確診即按高膽紅素血癥治療，由于我院也采用了這項(xiàng)措施，在治療128例新生兒高膽紅素血癥患兒中，無核黃疸癥狀出現(xiàn)。用肝酶誘導(dǎo)劑及光療早期干預(yù)新生兒黃疸的對照觀察，說明新生兒黃疸的早期干預(yù)對預(yù)防病理性黃疸的發(fā)生有顯著的意義，從而極大地減少膽紅素腦病的發(fā)生。過去診斷高膽的步驟，多為從肉眼觀察到患兒出現(xiàn)較明顯的黃疸后，再查血膽紅素，不論日齡多少，超過205μmol/L才診為高膽，再進(jìn)一步查找病因，因此尚未達(dá)到早期診斷和防治的目的。一般重癥高膽常發(fā)病較早，多于生后第一天即出現(xiàn)黃疸，此時(shí)膽紅素雖未達(dá)到205μmol/L，但已屬病理性黃疸。足月新生兒病理性黃疸血清膽紅素水平足指標(biāo)達(dá)到≥220.6μmol/L［10］，128例高膽紅素血癥中以感染因素和圍生期因素為主，所以應(yīng)加強(qiáng)感染的防治。同時(shí)要做好婦幼保健及圍生期工作，以減少或避免孕期或產(chǎn)時(shí)并發(fā)癥的發(fā)生，這是降低新生兒高膽紅素血癥發(fā)生的關(guān)鍵所在。對高膽紅素血癥患兒，如果經(jīng)過2～3天的治療而黃疸仍未消退者，應(yīng)考慮是否有溶血病的可能，應(yīng)及時(shí)作相應(yīng)的檢查，以便盡快明確診斷，及早除去誘因，必要時(shí)給予輸血對癥治療。母嬰血型不合所致的新生兒溶血病也是高膽常見原因，其中ABO血型不合是我國新生兒溶血病的主要原因.國外統(tǒng)計(jì)ABO血型不合約占出生數(shù)15%，有臨床癥狀者3%，我國統(tǒng)計(jì)ABO血型不合妊娠占總出生數(shù)的27.7%，其中20%發(fā)病，有臨床癥狀者5%，雖然發(fā)病率遠(yuǎn)較Rh血型不合為高，但過去認(rèn)為本病病情較輕，危害性不大，未引起足夠重視。本組5例ABO溶血病例均使用丙種球蛋白 (IVQG)治療取得良好效果，國外有報(bào)道對光療療效差者加用一次大劑量 (1g/kg)靜脈輸注丙種球蛋白 (IVQG)治療本病，可較快降低膽紅素的成功經(jīng)驗(yàn)，生后監(jiān)測新生兒膽紅素并進(jìn)行預(yù)防性光療等均可減輕病情，減少換血治療。近年來，國內(nèi)外報(bào)道用大劑量靜脈用免疫球蛋白 (IGIV)治療新生兒溶血病取得顯著療效，大量免疫球蛋白進(jìn)入體內(nèi)可與單核巨噬細(xì)胞上的Fc受體結(jié)合，通過阻斷單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的Fc受體而發(fā)揮作用［11］，大劑量IGIV治療新生兒ABO病已被普遍接受［12］。本組128例均以光療為主，無換血者，部分病例加用酶誘導(dǎo)劑和腎上腺皮質(zhì)激素治療均取得良好效果。目前已較廣泛地開展經(jīng)皮測膽紅素檢查技術(shù)，有利于連續(xù)監(jiān)測，不僅起到篩查作用，同樣可預(yù)測高膽紅素血癥，本組有1例為G－6PD缺乏癥的高膽紅素血癥患兒，光療后黃疸消退相對較慢。有人認(rèn)為是由于藍(lán)光照射在氧化分解游離膽紅素的同時(shí)也有激活氧自由基的作用，而在氧自由基清除不足的情況下能使紅細(xì)胞膜受損，因此有G－6PD缺乏癥的高膽紅素血癥患兒黃疸消退速度較慢。故臨床中在光療前如加用了消除自由基和穩(wěn)定紅細(xì)胞的藥物，退黃疸效果較為明顯。國外對所有高危兒生后均進(jìn)行預(yù)防性光療3天，因而很少發(fā)生高膽紅素血癥，核黃疸已極少見［13］。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)新生兒學(xué)組在2011年提出了新生兒黃疸干預(yù)推薦方案［14］。我們使用肝酶誘導(dǎo)劑及光療早期干預(yù)新生兒黃疸的對照觀察，說明新生兒黃疸的早期干預(yù)對預(yù)防病理性黃疸的發(fā)生有極顯著的意義，從而也能減少膽紅素腦病的發(fā)生，值得臨床推廣。有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)新生兒處于低出生體質(zhì)量、低氧血癥、低血糖、高熱、高碳酸血癥等病理狀態(tài)時(shí)，清蛋白與膽紅素聯(lián)合力降低，導(dǎo)致體內(nèi)游離膽紅素增多。因游離膽紅素易通過血腦脊液屏障，與神經(jīng)細(xì)胞聯(lián)結(jié)，發(fā)生核黃疸。故可通過檢測膽紅素/清蛋白 (B/A)值評估膽紅素腦病的危險(xiǎn)因素［15］，比值越低，則膽紅素蛋白聯(lián)結(jié)越牢固;比值越高，則膽紅素蛋白聯(lián)結(jié)越疏松，游離膽紅素水平越高，越易出現(xiàn)膽紅素腦病。近年來由于對母乳性黃疸的認(rèn)識提高和大力提倡母乳喂養(yǎng)，母乳性黃疸的發(fā)病率有所增加，本組病例中4例為母乳性黃疸。關(guān)于母乳性黃疸60年代曾報(bào)道只占母乳喂養(yǎng)者1%，而到80年代則提高到8%，有的資料報(bào)道達(dá)30%，早發(fā)性母乳黃疸可增加喂奶次數(shù)，每2小時(shí)一次，增加腸蠕動(dòng)，血膽紅素＞256μmol/L時(shí)可予光療。晚發(fā)性母乳黃疸，為血膽紅素＞256μmol/L，可暫停喂母乳3天，膽紅素于2～3天后可下降50%，以后再喂母乳，黃疸增高不明顯，直至自然消退。本組病例均采用停止母乳喂養(yǎng)3天的方法來降低血中膽紅素水平。由于母乳性黃疸是新生兒黃疸的重要原因之一，有些專家認(rèn)為黃疸時(shí)應(yīng)終止母乳喂養(yǎng)。但由于母乳喂養(yǎng)不足常伴隨熱卡攝入不足和脫水可使黃疸加重，所以臨床醫(yī)師應(yīng)鼓勵(lì)母親喂哺孩子，每天至少10次左右。通過增加喂哺頻率可降低重癥高膽紅素血癥的發(fā)生率，因而臨床醫(yī)師的建議對于提高母乳喂養(yǎng)的成功率具有十分重要的意義。對于高膽紅素血癥患兒應(yīng)促進(jìn)和支持成功的母乳喂養(yǎng)，建立鑒定和評估新生兒高膽紅素血癥的護(hù)理方案，動(dòng)態(tài)檢測生后24h內(nèi)血清總膽紅素 (TSB)水平或經(jīng)皮膽紅素 (TcB)水平。在患兒出院前，應(yīng)對發(fā)生嚴(yán)重高膽紅素血癥的危險(xiǎn)因素進(jìn)行系統(tǒng)的評估，并應(yīng)對新生兒父母進(jìn)行書面或口頭的新生兒黃疸知識宣教，建立有效的隨訪。對有治療指征的患兒應(yīng)立即進(jìn)行光療，有條件者可行換血治療。128例患兒均輔以微生態(tài)制劑治療，口服媽咪愛每日三次，每次1/3袋，媽咪愛散劑屬微生態(tài)制劑，內(nèi)含乳酸培養(yǎng)物、糞鏈球菌和枯草桿菌，同時(shí)含有多種維生素及微量鋅和礦物質(zhì)鈣，減少膽紅素肝腸循環(huán)，輔助退黃，降低高膽紅素血癥發(fā)生［16］。王金鈺［17］研究顯示，間斷藍(lán)光照射避免了藍(lán)光持續(xù)熱效應(yīng)對患兒體溫波動(dòng)、生理節(jié)奏、生活環(huán)境的長時(shí)間干擾和影響，既能使黃疸消退，又不致發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，有利于疾病的康復(fù)和患兒的發(fā)育成長。

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