100例激素依賴性特發(fā)性血小板減少性紫癜患者中醫(yī)證候的多元統(tǒng)計分析

陳 瑤，李 達

(廣東省中醫(yī)院血液科，廣州 510120)

特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是一種免疫介導(dǎo)的以外周血小板破壞增多引發(fā)的常見出血性疾病。糖皮質(zhì)激素是治療的首選藥物，但隨著劑量減撤，部分對激素有效的患者血小板下降而使疾病反復(fù)并逐漸呈現(xiàn)激素依賴，從而明顯影響患者的生活質(zhì)量。由于患者對目前常規(guī)的克服依賴手段，如有創(chuàng)的脾切除、毒副作用明顯的細胞毒性藥物、價格昂貴的促血小板生長因子及靶向療法等不易接受，目前尚未很好地解決激素依賴問題。

中醫(yī)院血液專科接診的患者多數(shù)來自西醫(yī)院服用激素而依賴，均系難以接受上述療法，特此尋求中醫(yī)藥介入予以克服。因此，對中醫(yī)演變規(guī)律和證候分布情況有總體把握，然后在辨病與辨證論治的思想指導(dǎo)下進行遣方用藥是中醫(yī)藥介入激素依賴性ITP治療的必經(jīng)之路。但是目前國內(nèi)的相關(guān)研究數(shù)據(jù)缺如。本研究利用流行病學(xué)調(diào)查、數(shù)理統(tǒng)計等方法，嘗試從較為客觀的角度來探索目前激素依賴性ITP的臨床中醫(yī)辨證分型規(guī)律，以及分析激素與中醫(yī)證型之間的關(guān)系，從而為中醫(yī)治療提供新思路。

1 研究對象

1.1 診斷標準

參照張之南主編《血液病診斷及療效標準》(第三版)[1]“特發(fā)性血小板減少性紫癜”的診斷標準及2009年于中華血液學(xué)雜志發(fā)表的《免疫性血小板減少癥的命名、定義與療效評價的標準化——關(guān)于ITP國際工作組報告》的分型標準[2]，擬定激素依賴性ITP的診斷標準。

1.2 納入標準

(1)根據(jù)診斷標準診斷為激素依賴性ITP患者;(2)除外丙球沖擊及血小板輸注且未曾接受激素以外的治療(包括免疫抑制劑、脾切、美羅華等)。

1.3 排除標準

(1)合并嚴重感染尚未控制、嚴重的肝、腎功能損害、心腦血管疾病及精神病患者;(2)妊娠期及哺乳期女性;(3)資料不完整者。

1.4 一般情況

本研究共收集自2005年起廣東省中醫(yī)院門診(含大德路總院及各分院)、血液科住院部中符合納入標準、不符合排除標準的患者共100例，其中男性26例，女性74例，男女比例為1∶2.85;年齡最大80歲，最小4歲，平均年齡37.41歲，中位年齡為32歲。

2 步驟與方法

2.1 前期準備

依據(jù)文獻調(diào)研、專家咨詢制定證候信息采集表。

2.2 病例采集

對門診及住院部病例資料進行整理與分析，填寫證候信息采集。

2.3 建立數(shù)據(jù)庫

采用EpiData3.1軟件建立數(shù)據(jù)庫，進行數(shù)據(jù)錄入，核查后鎖定數(shù)據(jù)庫。

2.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件包對中醫(yī)四診資料進行公因子提取后，方差最大化正交旋轉(zhuǎn)與樣品聚類相結(jié)合的方法進行歸類，得出中醫(yī)證型分類。

2.5 數(shù)據(jù)分析

根據(jù)統(tǒng)計結(jié)果并結(jié)合臨床資料，由臨床專家根據(jù)聚類結(jié)果判別中醫(yī)證型，分析激素依賴與中醫(yī)證型之間的關(guān)系，進而初步認識激素依賴性ITP的中醫(yī)證型。

3 結(jié)果

3.1 對紫癜的描述

對所收集的100例病例中出現(xiàn)紫癜及僅表現(xiàn)血小板減少、無紫癜的患者各占50%，其中斑色鮮紅的占7%，斑色紫暗的占39%，斑色淡紅的占3%，斑色發(fā)黑的占1%。

3.2 對中醫(yī)觀察指標的因子分析

對觀察表中非重復(fù)的除舌脈及紫癜顏色以外的73個中醫(yī)觀察指標進行因子分析。第一輪由統(tǒng)計軟件自動篩除樣本量不足的9個觀察指標。

對剩余的64個中醫(yī)觀察指標進行公因子提取，第1次初始提取22個公因子時，累積貢獻率(累計方差%)為76.606%，特征根最小值為1.013，旋轉(zhuǎn)后最小特征根1.276。再對原始公因子進行最大化正交旋轉(zhuǎn)，將原始變量的信息在各因子上的分布進行重新組合，使各因子的含義更加清楚。第一輪公因子提取共篩除22個觀察指標，對剩余的38個中醫(yī)觀察指標進行第2輪公因子提取，具體提取方法與第1輪相同。提取17個公因子，累積貢獻率(累計方差%)為77.476%，旋轉(zhuǎn)后最小特征根1.239。

綜合上述統(tǒng)計結(jié)果，對觀察表中除舌脈及紫癜顏色外的觀察指標進行兩輪因子分析后，將其降維為17個因子，分別給予命名F1～F17。

3.3 對中醫(yī)證候觀察指標進行聚類分析

對所提取的因子F1～F17、紫癜顏色、舌脈等三部分觀察指標選用系統(tǒng)聚類中的樣本聚類分析法，類間距離用Ward離差平方和法進行聚類分析。發(fā)現(xiàn)當聚為11類時，病例分布相對較為平均，將各類別與相對應(yīng)的公因子所包含的證候群進行組合。由于第5～11類病例數(shù)均少于3，例數(shù)過少，統(tǒng)計誤差較大，考慮第1～4類所累計病例比例已為89%，遂僅對此4類別進行分析。

3.4 對統(tǒng)計結(jié)果的分析

參照2002年中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局關(guān)于《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]中特發(fā)性血小板減少性紫癜中醫(yī)證型以及《中華人民共和國國家標準·中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》[4]對相關(guān)證候的描述，并遵循醫(yī)學(xué)“一元論”的思想，由臨床專家對上述統(tǒng)計結(jié)果的中醫(yī)證候觀察指標逐一進行分析，共聚類出肝陰虛證、肝陰虛化火證、肝郁氣滯證、脾氣虛證、脾陽不足證、腎陰虛證、血瘀證、風濕襲表證等證候群。其中77%的病例聚類出現(xiàn)脾氣虛證候，70%為肝陰虛證，66%為血瘀證，15%為腎陰虛證，12%為脾陽不足證，11%為肝郁氣滯證和風濕襲表證，8%為肝陰虛化火證。

4 討論

4.1 發(fā)病年齡與性別的比例

男女比例為1∶2.85，女性的發(fā)病率明顯高于男性，而發(fā)病年齡主要分布于15歲～46歲階段。綜合年齡性別因素，激素依賴性ITP患者多發(fā)于育齡期女性。

4.2 血小板減少與紫癜的發(fā)生

在本研究的100例患者中，紫癜的發(fā)生率為50%，另外一半患者僅表現(xiàn)為血小板下降而未出現(xiàn)紫癜，與2007年維琴察會議中國際工作組提出許多患者僅表現(xiàn)為血小板減少而無出血體征，應(yīng)以血小板減少癥代替血小板減少性紫癜的意見相符[5]。

緣何ITP為出血性疾病，臨床一般以皮膚瘀點瘀斑、鼻出血、牙齦出血、月經(jīng)過多甚至內(nèi)臟出血為主要表現(xiàn)。根據(jù)文獻研究，大多中醫(yī)同道認為其屬于“血證”，根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)再進一步歸屬“紫斑”、“鼻衄”、“齒衄”、“崩漏”等范疇，治療亦大多按照“血證”的治療原則進行。本研究表明，半數(shù)患者僅表現(xiàn)為血小板減少而無紫癜等出血體征，提示激素依賴性ITP患者跳出“血證”范疇、開拓新的辨證論治方案是有必要的。

4.3 中醫(yī)證型分布規(guī)律

綜合分析統(tǒng)計結(jié)果并結(jié)合臨床實踐，可總結(jié)出激素依賴性ITP的中醫(yī)證型分布規(guī)律如下。

4.3.1 虛證類證候分析 本研究結(jié)果中，虛證證型主要以肝、腎陰虛、脾氣虛為主，并向陽虛證過渡，出現(xiàn)脾陽虛。參照2002年中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局關(guān)于《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》中，ITP血熱妄行、陰虛血熱、氣虛不攝、瘀血內(nèi)阻等四大證型診斷標準，本研究的肝腎陰虛及脾氣虛證候與其一致，符合主流辨證中ITP的證候特點。同時，本研究虛證的結(jié)果也是符合文獻研究中對激素應(yīng)用及對中醫(yī)證型變化影響的總結(jié)。激素乃助陽之品，大劑量或長期應(yīng)用后機體會出現(xiàn)陰虛火旺之證;“少火生氣，壯火食氣”，在陰虛的前提下易出現(xiàn)氣陰兩虛;但隨著激素的撤停，外來之助陽之品減少且陰損及陽，最終導(dǎo)致陰陽兩虛并以陽虛為主的寒熱錯雜之勢。

但是，本研究未聚類出腎陽虛結(jié)果，提示激素依賴性ITP患者群體中，激素對其證候影響處于早中期階段，仍以氣陰兩虛為主。然而，聚類出現(xiàn)的證候群已經(jīng)開始向陽虛證候轉(zhuǎn)化，雖然表現(xiàn)為脾陽虛為主，但已出現(xiàn)畏寒肢冷、腰酸齒松、頭暈耳鳴等腎陽虛的端倪。腎陽乃一身陽氣之本，“五臟之陽氣，非此不能發(fā)”，腎陽充盛，臟腑形態(tài)官竅得以溫煦，其功能活動得以促進和推進，各種生理功能得以正常發(fā)揮。因此，中醫(yī)認為固護腎陽至關(guān)重要，提示激素依賴性ITP患者在激素減撤過程中，應(yīng)預(yù)見性地關(guān)注可能出現(xiàn)的腎陽不足證候而提前干預(yù)。

4.3.2 實證類證候分析 本研究結(jié)果中，實證類證型涉及瘀血、濕邪、氣滯、血熱證候，其中以血瘀證為主。瘀由火熱傷絡(luò)、絡(luò)傷血瘀，或氣虛血瘀、瘀傷血絡(luò)。從事中醫(yī)血液病學(xué)臨床30余年的天津中醫(yī)藥大學(xué)戴錫孟教授認為，ITP患者血瘀既是出血之因，又是病理產(chǎn)物，貫穿于疾病發(fā)展過程的始終[6]。本研究結(jié)果顯示，激素依賴性ITP患者瘀象明顯，66%的病例聚類出現(xiàn)血瘀證證候，半數(shù)出現(xiàn)紫癜的患者斑色紫暗的占78%，且不同程度出現(xiàn)面色黧黑、舌暗等典型的血瘀癥狀，提示在治療方面應(yīng)加大對活血化瘀藥物應(yīng)用的關(guān)注。

4.3.3 情志因素帶來的肝郁證候 本研究四大類別的聚類結(jié)果中，都出現(xiàn)情緒低沉、善太息、乳房、兩脅脹悶不適等癥狀。根據(jù)本研究對激素依賴性ITP患者發(fā)病年齡與性別的統(tǒng)計，本病好發(fā)于育齡期女性。此類人群多因病情的反復(fù)發(fā)作、激素帶來的滿月臉、水牛背等影響外觀的不良反應(yīng)，容易產(chǎn)生情緒波動過激，導(dǎo)致肝郁氣滯的證候。

正常情志活動的產(chǎn)生依賴于五臟精氣充盛，氣血運行暢達，而肝主疏泄，調(diào)暢氣機，促進和調(diào)節(jié)氣血運行，因而在情志活動、保持心情舒暢方面發(fā)揮著重要作用。況且“見肝之病，知肝傳脾”、“肝木乘脾土”、“脾虛肝侮”等，肝郁容易出現(xiàn)脾虛證候。肝、脾乃ITP發(fā)病的主要臟腑，肝脾調(diào)和，則血藏于肝、統(tǒng)于脾，氣血調(diào)達血循脈中。況且，根據(jù)西醫(yī)學(xué)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)與中醫(yī)“肝”、“脾”關(guān)系的研究[7]，不良情志等心理應(yīng)激可導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂、生理生化改變、免疫功能異常而引起多種心身疾病。

因此，情志因素帶來的肝郁證候是不容忽視的，根據(jù)中醫(yī)的醫(yī)理和中西醫(yī)結(jié)合對神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)與中醫(yī)“肝”、“脾”關(guān)系的理論，對“肝脾”的調(diào)和之法，不僅可有助于患者走出情志影響，對本病的療效也能有顯著的提高，是激素依賴性ITP跳出多年來立足“血證”框條值得開拓的方向。

[1]張之南.血液病診斷及療效標準[M].3版.北京:科學(xué)出版社，2007:172-173.

[2]Provan D，Stasi R，Newland AC，et al.Intemational consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia[J].Blood，2010，1(14):168-186.

[3]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2002:180-182.

[4]中國中醫(yī)藥管理局.中華人民共和國國家標準·中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社，1997.

[5]楊仁池.免疫性血小板減少癥的命名、定義與療效評價的標準化——關(guān)于ITP國際工作組報告的解讀[J].中華血液學(xué)雜志，2009，30(3):215-216.

[6]田翠時，戴錫孟，于志峰.戴錫孟治療特發(fā)性血小板減少性紫癜經(jīng)驗[J].遼寧中醫(yī)雜志，2006，33(7):784-785.

[7]陳家旭，楊維益.神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)研究概況及其與中醫(yī)肝臟關(guān)系的探討[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，1995，18(4):7-8.