特發(fā)性肺纖維化發(fā)病機制的研究進展

孔 勤，陳民利

(浙江中醫(yī)藥大學動物實驗研究中心/比較醫(yī)學研究中心，杭州 310053)

特發(fā)性肺纖維化發(fā)病機制的研究進展

孔 勤，陳民利

(浙江中醫(yī)藥大學動物實驗研究中心/比較醫(yī)學研究中心，杭州 310053)

特發(fā)性肺纖維化是指以肺泡上皮細胞損傷、成纖維細胞大量增生和細胞外基質(zhì)聚集增多為病理特征且病因不明的一類慢性間質(zhì)性肺疾病。由于病因不清，目前發(fā)病率約為16.3/100，000，且缺乏有效診療手段和治療藥物。肺纖維化對人體健康危害極大，愈后困難，存活率較低。因此加深對纖維化機制的闡明對于了解疾病的發(fā)生、發(fā)展和防治就顯得十分必要，更是人類對健康的迫切要求。本文就近幾年關于特發(fā)性肺纖維化發(fā)病機制的研究進展作一簡要綜述。

特發(fā)性肺纖維化;炎癥反應;上皮細胞;成纖維細胞;機制

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)又稱為隱源性致纖維化性肺泡炎(cryptogenic fibrosing alveolitis，CFA)，是一種慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病，以普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)為特征性病理改變且病因不明。主要表現(xiàn)為成纖維細胞灶(fibroblastic foci)的出現(xiàn)導致大量細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)沉積，膠原積聚，肺泡結構破壞，最終導致正常肺組織結構的破壞，是一種慢性、進行性、不可逆轉(zhuǎn)也是最常見的一種致命性肺疾?。?］。臨床表現(xiàn)為進行性呼吸困難并伴有刺激性干咳，肺功能為限制性通氣障礙，病情一般持續(xù)惡化，最終因呼吸衰竭而死亡。流行病學研究顯示，IPF發(fā)病率呈不斷上升趨勢，目前約為16.3/100，000，且3年內(nèi)急性惡化發(fā)生率為20.7%［2，3］。由于發(fā)病機制不清，目前也沒有確切有效的治療方法，因此明確IPF的發(fā)病機制對于尋找有效的治療靶點是十分重要的。

研究已知肺纖維化主要是肺組織受損后修復調(diào)節(jié)失控、重建異常所引起的病變，在這過程中，一系列細胞因子和生長因子等表達異常、炎癥反應、血管增生和重建、纖維蛋白溶解障礙、基質(zhì)金屬蛋白酶以及外界環(huán)境等因素導致的氧化應激都參與肺纖維化的發(fā)病過程。由此造成上皮細胞缺損、成纖維細胞增生和ECM積聚等主要病變，最終結果是成纖維細胞替代了行使正常功能的肺泡上皮細胞(alveolar epithelial cells，AECs)，導致了纖維化的發(fā)生。以下就近年IPF研究較充分的發(fā)病機制作一簡要綜述。

1 炎癥反應(inflammation)與IPF

長期以來，炎癥在肺纖維化發(fā)病機制中的作用是最有爭議的，過去IPF一直被認為是一種和慢性炎癥相關的損傷反應，認為炎癥是AECs受損后機體發(fā)生的應激反應［4，5］，致病因素隨呼吸道進入肺部并直達肺泡，進而直接作用于肺泡或通過激活炎性細胞和淋巴細胞等進一步損傷。不管人類肺纖維化還是實驗動物纖維化的模型，其發(fā)生都表現(xiàn)出與肺部慢性炎癥有著一定的關系。在肺部損傷的早期階段都會伴隨著粒細胞、淋巴細胞和巨噬細胞(macrophage，Mφ)的浸潤［6］。這些免疫細胞被認為是許多細胞因子的來源，可直接或間接激活成纖維細胞進而導致肺纖維化的發(fā)生。如IL-17A作為一種促炎細胞因子可參與機體的各種免疫反應，Mi等發(fā)現(xiàn)IL－17A可通過依賴和非依賴轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor-beta，TGF-β)機制來參與肺纖維化的發(fā)生發(fā)展［7］。雖然許多炎性細胞在纖維化疾病中的確切機制目前并不明確，尤其是在IPF中，但中性粒細胞和 Mφ似乎都起著重要的介導作用［8］，除此以外，被激活的間質(zhì)細胞本身也具有很強的趨化單核細胞和中性粒細胞的活性，因為其能夠產(chǎn)生炎性趨化因子和細胞因子，這些細胞能夠有效的招募和激活炎癥細胞游離到損傷部位進而發(fā)揮下一步的作用。另外，中性粒細胞具有釋放高濃度氧自由基和蛋白酶作用，而這又將對上皮細胞產(chǎn)生進一步的損傷，這可能是 IPF發(fā)病機制之一［9］。實驗研究表明，在肺損傷早期，肺組織活體檢查或支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中，對抗外來刺激的第一反應原——中性粒細胞和Mφ有明顯浸潤現(xiàn)象，且與肺纖維化的程度密切相關［10］。

在整個IPF發(fā)生過程尤其是早期的炎癥階段，諸多細胞因子也參與其中。從某種意義上說，肺纖維化的發(fā)生是從上皮細胞受損、炎癥細胞浸潤和細胞因子網(wǎng)絡調(diào)控失衡而開始的。對IPF患者肺組織研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β在肺纖維化早期主要是由肺泡巨噬細胞分泌，當出現(xiàn)成纖維細胞灶時，大量增生的Ⅱ型肺泡上皮細胞(TypeⅡalveolar epithelial cell，AT-Ⅱ)過度表達TGF-β，目前是肺纖維化研究熱點和治療藥物開發(fā)的靶點之一，且TGF-β是現(xiàn)在已知最強的促ECM積聚誘導因子，尤其是 TGF-β1。早在幾十年前，Sime PJ等研究人員使用腺病毒使大鼠氣道上皮細胞中過表達TGF-β1，發(fā)現(xiàn)大鼠支氣管周圍有纖維化發(fā)生且ECM急劇增多，另外纖維連接蛋白表達上調(diào)［11］。近十年研究表明，TGF-β可以促使上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenehymal transition，EMT)［12－15］和成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化，進而導致 ECM積聚;為了探究 TGF－β和 Mφ在IPF發(fā)病中的作用，Murray等條件性過表達小鼠TGF-β和抑制Mφ，給予博來霉素后，發(fā)現(xiàn)此小鼠膠原積聚減少，明顯表現(xiàn)出抗纖維化作用［16］。研究表明用特異TGF－β抑制劑也可明顯下調(diào)肺纖維化相關指標，如 α－平滑肌肌動蛋白(alpha-smooth muscleactin， α-SMA)，纖維連接蛋白等［17］。Degryse等進一步確認了 TGF-β信號在上皮－間質(zhì)通路中的重要作用，發(fā)現(xiàn)特異缺失 TGF-β受體2(TGF－βR2)的小鼠在給予博來霉素后，上皮細胞成活率顯著提高，成纖維細胞數(shù)量下降和總膠原含量降低［18］。同時 TGF－β還可刺激成纖維細胞合成ECM、抑制基質(zhì)蛋白酶的酶解、抑制肌成纖維細胞凋亡，這些作用都會進一步導致肺纖維化的發(fā)生。

此外，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factoralpha，TNF-α)在 IPF中作為一種強有力促纖維化因子而存在，AECs受損時會釋放出 TNF-α;在博來霉素誘導的纖維化模型中，其表達顯著升高［19］。且較早研究表明硅石粉誘導的肺纖維化中，受損的AECs會釋放出 TNF-α，肺組織中 TNF mRNA含量也大量升高，用TNF抗體或者TNF拮抗劑可以明顯的抑制膠原積聚和纖維化的發(fā)生［20］。但最近的一項研究發(fā)現(xiàn)TNF-α可以促進博來霉素誘導的肺纖維化消除并能明顯減輕炎癥細胞浸潤，其機制可能與調(diào)節(jié)和改善肺組織微環(huán)境有關［21］。此外，Borthwick 等研究發(fā)現(xiàn) TNF-α 可以抑制 EMT［22］，推測TNF－α發(fā)揮不同作用可能與實驗中纖維化的誘導方法有關。Sandra等研究發(fā)現(xiàn)在無炎癥情況下調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T-cell，Treg)促進肺纖維化的發(fā)生是通過分泌血小板源生長因子(plateletderived growth factor-beta，PDGF-β)來實現(xiàn)的［23］。PDGF在肺泡巨噬細胞、支氣管上皮細胞和肌成纖維細胞中都有表達，PDGF受體由 α和β兩類亞單位構成。研究表明PDGF是強烈的間質(zhì)細胞趨化物，可刺激成纖維細胞增殖與 ECM沉積［24］。M.Kishi等進一步研究發(fā)現(xiàn) PDGF發(fā)揮促纖維化作用是通過 PDGF-α和 β起作用的，且特異性阻斷PDGF-β受體可能更有利于纖維化的消除［25］。

此外，結締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)一直被認為是一種和組織纖維化密切相關的細胞因子之一。在IPF患者體內(nèi)檢測出CTGF含量有增高跡象，包括肺組織和BALF，主要集中在增生的AT-II和被激活的成纖維細胞中，且CTGF過表達的大鼠會有輕微和短暫的纖維化跡象產(chǎn)生，但這一過程需要組織金屬蛋白酶抑制劑－1的參與［26］。Alapati等研究發(fā)現(xiàn)支氣管肺發(fā)育不良的新生大鼠肺組織中CTGF表達增加;且在高氧環(huán)境中會出現(xiàn)肺性高血壓等癥狀，當給予CTGF單克隆抗體之后，癥狀明顯減輕，這提示CTGF在這一發(fā)病環(huán)節(jié)中起著一定的作用［27］。Wu等發(fā)現(xiàn)呼吸道上皮細胞CTGF過表達小鼠肺泡壁增厚且肺泡毛細血管形成受阻，同時α－SMA和纖維連接蛋白表達上調(diào)、膠原積聚增多，這提示CTGF過表達可以破壞肺泡形成并誘發(fā)纖維化的發(fā)生［28］。同樣的，趨化因子在IPF發(fā)病過程中也扮演著十分重要的角色。Russo等研究特異趨化因子結合蛋白(evasin－1)對博來霉素誘導的肺纖維化作用時，發(fā)現(xiàn)CCL3和巨噬細胞炎性蛋白－1α(macrophage inflammatory protein－1α，MIP－1α)顯著降低，除此之外，淋巴細胞數(shù)量和 TNF－α、TGF－β含量等亦有下降［29］。綜上所述，細胞因子可能是以某種網(wǎng)絡通路來參與IPF的發(fā)生，他們各自有著自己的特點但又彼此相互關聯(lián)、相互作用，共同在IPF的過程中發(fā)揮著不同的作用，但由于發(fā)病機制的復雜，我們還需要在細胞因子相互作用的問題上加以更深的研究。

然而近年研究表明炎癥反應并不是IPF發(fā)生所必需，而只是在早期發(fā)揮了一定的推動作用。有研究表明，長期應用強效抗炎和免疫抑制藥物并不能減輕肺組織損傷程度和減緩病程［30，31］;另外，炎癥反應程度和肺纖維化嚴重程度并不具有相關性［32］，且機體在缺乏免疫抑制時仍然可以通過效應T細胞(effector T-cell，Teff)發(fā)揮促纖維化作用［23］。研究表明，炎性細胞的浸潤并非是IPF主要病理學特征;相反，早期以炎癥較為明顯的間質(zhì)性肺疾病，如過敏性肺炎，后來往往并不發(fā)展為肺纖維化。這些研究結果都表明炎癥并不是IPF發(fā)生的原發(fā)性機制，故近年有學者提出新的假說，即IPF的發(fā)生是與炎癥無關的、獨立于炎癥之外的一種異常修復反應。但目前也沒有充足的證據(jù)來說明炎癥是完全不參與肺纖維化的發(fā)生發(fā)展，且對損傷和修復失調(diào)的機制也沒有完全闡明，即目前排除炎癥不參與肺纖維化的發(fā)生還為時尚早。

另一方面，對于炎癥的作用有爭議反映了我們對IPF成因和機制認識的不完全。有學者認為［33］炎癥反應發(fā)生的時間可能決定其在IPF發(fā)病中的作用，早期時炎性細胞的浸潤可激活 TGF－β等因子釋放并隨后促進纖維化的發(fā)生［34］;疾病后期出現(xiàn)炎性細胞有抑制細胞增殖和清除細胞碎片等效應，這些機制可有效的幫助組織修復，此時的炎癥反應發(fā)揮了抗纖維化的作用而且這也是組織正常修復的一個階段。我們的工作也表明了在誘導實驗性肺纖維化時，一開始給予抗炎藥進行干預，結果發(fā)現(xiàn)炎性細胞浸潤明顯較少，肺泡結構基本正常，有一定的緩解纖維化癥狀。綜上，我們對于炎癥在IPF中的機制研究雖然取得了一定的成果，但仍然有許多問題沒有解決，可能和炎癥反應是一種非特異性的固有免疫方式有關，明確炎癥在IPF發(fā)病過程中的確切機制對于IPF的預后和治療有著很積極的意義。

2 肺泡上皮細胞(alveolar epithelial cell，AECs)損傷與IPF

AECs在IPF發(fā)病中的作用一直廣受關注。對肺纖維化患者和實驗動物模型超微結構研究表明AECs的損傷是IPF發(fā)病的最初病變［35］。肺泡－毛細血管屏障是實現(xiàn)肺表面氣體交換的場所，該屏障主要由I型肺泡上皮細胞(type I alveolar epithelial cell，AT-I)、毛細血管內(nèi)皮細胞及其基底膜所組成，當受到外界刺激時，屏障系統(tǒng)就會啟動損傷修復機制來幫助基底膜等的重建，恢復該屏障的完整性。其中最重要的環(huán)節(jié)就是通過AECs的遷移、增殖和分化來使受損的AECs迅速再上皮化以恢復其正常結構和功能。但關于AECs是如何遷移以及通過恰當?shù)男盘柾緩絹韺崿F(xiàn)這一行為，目前這一機制并不清楚，有學者認為AECs是使用一種相當保守的信號和細胞骨架遷移來實現(xiàn)的。

但在IPF中，這一修復機制出現(xiàn)紊亂，AECs表現(xiàn)出AT-I損傷，AT-II增生肥大，進而造成肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant)異常表達和肺泡塌陷。

肺表面活性物質(zhì)主要由AT-II產(chǎn)生，主要功能是降低肺泡液－氣界面的表面張力而使肺泡回縮力減小，同時增加肺順應性。肺表面活性物質(zhì)中約含有10%的蛋白成分，其中有四種特異性肺表面活性物質(zhì)結合蛋白(surfactant-associated protein，SP)，分別為SP-A、SP-B、SP-C和SP-D。最近研究結果表明SP-A在調(diào)節(jié)肺組織炎癥反應、細胞凋亡和上皮細胞完整性方面具有重要作用［36］。研究人員用野生型(wild type，WT)小鼠和 SP-A敲除小鼠(SPA－/－)分別給予博來霉素刺激誘導肺損傷，結果發(fā)現(xiàn)SP-A－/－小鼠具有更高的死亡率;同時炎性細胞浸潤程度也較深，亦有肺水腫出現(xiàn)。體外檢測細胞凋亡情況也發(fā)現(xiàn) SP-A－/－小鼠在博來霉素刺激后AECs凋亡率明顯高于WT小鼠。King等通過直接和間接誘導肺損傷 WT小鼠和 SP-D－/－小鼠，發(fā)現(xiàn)SP-D－/－小鼠IL－6和 TNF－α水平顯著低于 WT小鼠，粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子(granulocytemacrophage colony stimulating factor，GM-CSF)水 平低于WT小鼠5倍［37］。由此提示在間接肺損傷時期，SP-D抑制炎癥反應和外周單核細胞的遷移可能是通過GM-CSF途徑實現(xiàn)的。Sisson等腹腔注射給予白喉毒素受體失活的轉(zhuǎn)基因小鼠白喉毒素以特異性造成AT-II損傷，結果發(fā)現(xiàn)羥脯氨酸含量顯著上升且大面積組織損傷并伴有肺泡萎縮的現(xiàn)象，進而導致肺纖維化的發(fā)生［38］。最新研究發(fā)現(xiàn)條件性敲除小鼠AECs中蛋白酪氨酸磷酸酶家族中的Shp2(Src homology 2 domain-containing tyrosine phosphatase，Shp2)后，小鼠肺表面活性物質(zhì)顯著下降、板層小體減少、AECs凋亡增加并伴有纖維化跡象［39］。此外，研究發(fā)現(xiàn) SP-D－/－小鼠肺組織中有較高的炎性細胞浸潤和促纖維化因子(TGF－β1和PDGF-AA)，且來源于骨髓中的纖維細胞有著較高的CXCR4［40］。以上都提示 AECs功能結構及肺表面活性物質(zhì)在肺纖維化的發(fā)病過程中有著重要作用，但目前來說研究主要是集中在體外動物實驗水平上，且模型較為單一，我們需要更多的基礎和臨床研究去證實這一機制，但這些工作對于我們研究IPF是至關重要的。

在AECs損傷修復過程中，不可避免的會引起血管的破裂和血溶物的外滲，這個環(huán)節(jié)可提供一個短暫的ECM積聚過程使修復開始，參與凝集反應的啟動劑和抑制劑緊密調(diào)節(jié)著損傷部位的纖維蛋白含量。在通常情況下，AECs需消除纖維蛋白屏障進而遷移到裸露的損傷部位進行修復反應;相反的，在IPF發(fā)生過程中，研究發(fā)現(xiàn)肺組織中有著高濃度的促凝物質(zhì)，更重要的是，AECs似乎也起著增加促凝物質(zhì)和抗纖維蛋白溶解的作用，這一作用提示AECs的促凝作用可能會進一步引發(fā) IPF的發(fā)生。且近年對中藥丹參中提取的酚酸類成分－丹酚酸A(salvianolic acid A，SAA)的研究發(fā)現(xiàn)其可以顯著抑制血小板的聚集和血栓形成，猜測其是否可能阻止血液中的纖維細胞與內(nèi)皮細胞的接觸，進而抑制其遷移到肺泡內(nèi)部起到緩解纖維化的作用［41，42］。研究發(fā)現(xiàn)Kubo等在研究抗凝血藥物對IPF患者的作用時發(fā)現(xiàn)添加抗凝藥組患者3年存活率顯著提高(63%vs.35%);兩組患者急劇加重的發(fā)生率是相當?shù)模眲〖又鼗颊咧兴劳雎是耙唤M明顯高于后一組(71%vs.18%)［43］。此外，在動物和人的纖維化肺組織中發(fā)現(xiàn)凝血因子X表達上升，尤其在支氣管和 AECs中［44］。這些機制的發(fā)揮均需要通過AECs內(nèi)部一系列信號來實現(xiàn)，其中比較重要的有蛋白酶激活受體(proteinase-activated receptors，PARs)，尤其是PAR1。同時研究發(fā)現(xiàn)在IPF患者中PAR1表達增高，而缺失 PAR1的小鼠可有效抵抗博來霉素誘導的肺纖維化［45］;此外，PAR1在肺成纖維細胞中激活后可上調(diào)PDGF、CTGF的水平并促進膠原合成和肌成纖維細胞的分化［46］。

3 成纖維細胞(fibroblast)/肌成纖維細胞(myofibroblast)與IPF

成纖維細胞被認為是IPF發(fā)病過程中最主要的效應細胞，是CTGF家族中最多能的細胞，能分化成多種細胞表型，參與機體絕大多數(shù)組織和器官的修復重建。在正常生理情況下，體內(nèi)有一系列調(diào)控因子對其生長進行精確調(diào)控保證ECM和膠原的合成與降解處與平衡狀態(tài)。一旦有許多微小刺激持續(xù)激活AECs，受損部位則產(chǎn)生大量細胞因子，誘導成纖維細胞遷移增殖。

在IPF發(fā)展過程中，與之發(fā)展關系最密切、最重要、最明顯的肺組織形態(tài)學特征就是成纖維細胞灶的出現(xiàn)，其實 IPF的組織病理學標志表現(xiàn)為 AECs下有許多散在的被激活的成纖維細胞和肌成纖維細胞，深入于ECM之中。該病灶代表著活動性的纖維化區(qū)域，緊接著之后就會表現(xiàn)出ECM的異常積聚過程和隨后的肺組織結構破壞。有研究發(fā)現(xiàn)成纖維細胞灶的形成被認為是 IPF發(fā)病的前兆因素［47］，但具體損傷的肺薄壁組織中成纖維細胞的激活和成纖維細胞灶的形成機制仍需要去研究。正常情況下，損傷修復的消退應該包括通過凋亡等形式使肌成纖維細胞數(shù)目降低，但問題是這一過程并不發(fā)生在IPF患者身上，盡管有實驗表明來源于IPF的成纖維細胞在體外有自發(fā)凋亡過程［48］。這一復雜機制目前并不清楚，或許和細胞因子、生長因子以及ECM在肺泡微環(huán)境中的相互作用有關，從而促進了肌成纖維細胞在體內(nèi)的持續(xù)存在。另外，金屬蛋白酶組織抑制因子(tissuein hibitors of met alloproteinases，TIMP)和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix met alloproteinases，MMPs)的失衡會使 ECM降解異常，這些都可促進纖維化的過程，總的來說即抗纖維化與抑纖維化之間的抗衡關系失調(diào)。

在肺損傷早期，肌成纖維細胞主要功能是分泌ECM來修復損傷的組織;在晚期，這些細胞就會通過前面提到的凋亡等途徑而逐漸減少;相反，如果這些細胞和細胞灶持續(xù)增多和存在，就會產(chǎn)生一系列的負面作用，一方面是對AECs的正常再上皮化產(chǎn)生阻礙;另一方面是會造成ECM的紊亂和積聚。體外實驗研究表明，IPF來源的成纖維細胞能夠產(chǎn)生血管緊張素誘導AECs的凋亡，這一過程在體內(nèi)也有可能會發(fā)生。另外，肌成纖維細胞還可合成明膠酶A和B，這是兩種MMP，它可降解基底膜，并導致AECs修復紊亂，同時也可促進成纖維細胞和肌成纖維細胞的遷移。

對于肺組織中成纖維細胞的來源現(xiàn)今沒有統(tǒng)一的定論，但學者們普遍認為其主要來源于以下三方面:(1)肺組織中原有一些成纖維細胞通過活化增殖而來，這也是成纖維細胞來源最主要的一方面;(2)通過EMT途徑而來的，即指上皮細胞在特定的生理和病理情況下向間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化的現(xiàn)象，這一概念首先是由 Greenberg G和 Hay于1982年提出［49］。且有研究發(fā)現(xiàn)丹酚酸 B(salvianolic acid B，SAB)有通過 TGF－β抑制此過程的發(fā)生［50］;但Rock等最新研究表明肺纖維化中許多間質(zhì)細胞并不是來源于EMT［51］，這與以往的研究不相符，原因可能是研究所用細胞標記物不同以及某些基因在原代細胞、細胞系和體內(nèi)的表達會發(fā)生變化，亦或許是纖維化的誘導方法不同，畢竟 EMT來源的成纖維細胞只是少數(shù);(3)來源于骨髓中纖維細胞的分化，這些骨髓間充質(zhì)干細胞都具有成纖維細胞樣表型。此外，近年有研究報道內(nèi)皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)化(endothelial-mesenchymal transition，EndoMT)亦可能是成纖維細胞來源之一［52］。當肺纖維化發(fā)生時，這些途徑都會啟動，造成肺組織中成纖維細胞積聚增多，從而導致纖維化的發(fā)生。

4 結語

由于IPF發(fā)病機制的不明確給現(xiàn)今的治療帶來了很大的困難，但通過實驗研究我們可以發(fā)現(xiàn)有許多潛在的靶點值得去關注，由于肺泡及AECs受到損傷，機體需進行損傷修復，炎癥反應亦參與其中，一旦損傷修復過度或者異常，就會引起一些趨化、激活成纖維細胞的細胞因子的釋放，成纖維細胞異常增殖并伴有大量ECM的積聚，最終導致IPF的發(fā)生。我們對于這些分子機制和發(fā)病途徑的理解不斷的在變化發(fā)展，同時我們也深知IPF的復雜，這需要我們做更多的工作、加以更深的了解以得到系統(tǒng)的認知。

通過諸多相關動物實驗和分子生物學的研究，目前已開發(fā)或正在研究的治療IPF藥物也正是針對以上的靶點，如抗炎或免疫抑制類藥物、細胞因子抑制劑、成纖維細胞增殖抑制劑等等。還有一些針對ECM、AECs自我更新等潛在途徑的治療藥物目前也在研究。值得一提的是，我國的傳統(tǒng)中醫(yī)藥在這一方面也發(fā)揮著獨特作用，其有著不良反應較少、耐受性好等優(yōu)勢，同時在中藥中發(fā)現(xiàn)了許多可以緩解纖維化的成分，但由于成分之復雜，分子機制缺少或不足，這也是限制中藥發(fā)展和走向國際的瓶頸之一。但需要注意的是目前的藥物只是單一針對特定靶點的，此外，由于IPF的異質(zhì)性可能會使IPF的適應能力增強，單一藥物并不能起到很好的治療作用，或許聯(lián)合用藥治療可產(chǎn)生不同的效果，而且目前也沒有一種藥物可以終止或逆轉(zhuǎn)IPF的發(fā)生。唯一可以延長病人存活時間的方法就是肺移植。此外，一些新的治療手段如利用干細胞重建纖維化的肺組織或者microRNA特異性的基因沉默也逐漸被人們所研究，且特異性的基因敲除已經(jīng)通過諸多動物實驗得到驗證了，轉(zhuǎn)基因動物已經(jīng)成為生命科學研究領域的一種重要手段。不管如何，IPF是一種破壞性極大的疾病，我們需要比目前更好的治療策略，更多的努力來探求更好的治療方法來克服這一疾病。

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Advances in Research of Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis

KONG Qin，CHEN Min-li
(Laboratory Animal Research Center，Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou 310053，China)

Idiopathic pulmonary fibrosis is one of a group of chronic interstitial lung diseases of unknown causes，and is characterized by alveolar epithelial cell injury，abnormal proliferation of fibroblasts and excessive deposition of extracellular matrix.There are limited therapeutic options，poor prognosis，low long-term survival rate and is associated with increasing incidence since the pathogenic mechanisms are elusive.This demands a better understanding of the molecular mechanisms underlying the pathogenesis.It is most essential to know the onset and progression of this disease，especially in relevance to human health.In this paper，we reviewed the advances in research of idiopathic pulmonary fibrosis.

Idiopathic pulmonary fibrosis;Inflammation;Epithelial cells;Fibroblast;Mechanisms

R33

A

1671-7856(2012)08-0074-07

10.3969.j.issn.1671.7856.2012.008.017

2012-06-05

浙江省科技專項(2006C17019);浙江省衛(wèi)生高層次創(chuàng)新人才培養(yǎng)工程項目。

孔勤(1988－)，男，碩士研究生，研究方向:中藥藥理學。

陳民利(1963－)，女，碩士，教授，研究方向:實驗動物與比較醫(yī)學，E-mail:minlichen01@yahoo.com.cn。