豐富環(huán)境與腦卒中康復(fù)

李嫻，謝斌

腦卒中后功能的恢復(fù)是康復(fù)重要目標(biāo)。腦損傷后，大腦皮質(zhì)廣泛區(qū)域會(huì)發(fā)生許多生理學(xué)、解剖學(xué)變化，腦卒中后肢體運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)包括受損運(yùn)動(dòng)區(qū)域的重組和非受損大腦半球的改變[1]?；谀X的可塑性研究，感覺(jué)輸入、經(jīng)歷、學(xué)習(xí)以及腦損傷的反應(yīng)可以改變大腦皮質(zhì)代表區(qū)及皮質(zhì)地圖[2]。腦損傷后各種形式的積極再訓(xùn)練可以促進(jìn)腦組織重組和功能恢復(fù)。不同的訓(xùn)練方式，如運(yùn)動(dòng)再學(xué)習(xí)、強(qiáng)制性使用、減重平板步行訓(xùn)練等都被證實(shí)符合“使用-依賴性”皮質(zhì)重組的可塑論。近年來(lái)，實(shí)驗(yàn)研究顯示，研究對(duì)象所處環(huán)境的變化可引起神經(jīng)細(xì)胞間聯(lián)系的改變，表現(xiàn)為樹突分化的不同、突觸聯(lián)系的再適應(yīng)、長(zhǎng)時(shí)程強(qiáng)化效應(yīng)(LTP)、軸突的延伸和新突觸聯(lián)系的建立[3]。因此環(huán)境被認(rèn)為是影響損傷大腦可塑性的一個(gè)重要因素。許多實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證實(shí)，豐富環(huán)境可引起腦卒中后動(dòng)物分子、細(xì)胞和行為學(xué)的改變，顯著改善功能性結(jié)果。本文將參照“國(guó)際功能分類”(ICF)模型，從結(jié)構(gòu)、活動(dòng)兩個(gè)層面總結(jié)豐富環(huán)境對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦卒中后康復(fù)的作用及豐富環(huán)境理念在臨床中的應(yīng)用。

1 豐富環(huán)境的定義

豐富環(huán)境被定義為[4]：能促進(jìn)感覺(jué)、認(rèn)知及行為能力提高的居住條件，是與標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境相對(duì)而言。它是一個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，主要通過(guò)在動(dòng)物飼養(yǎng)環(huán)境中增加身體活動(dòng)、學(xué)習(xí)經(jīng)歷、軀體感覺(jué)及視覺(jué)輸入、社交活動(dòng)實(shí)現(xiàn)。標(biāo)準(zhǔn)與豐富環(huán)境在不同實(shí)驗(yàn)室的設(shè)置不盡相同，其中標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境通常包括寢具、可自由獲取的食物與水、筑巢的材料等；而豐富環(huán)境應(yīng)該包括社會(huì)交際、身體活動(dòng)及學(xué)習(xí)機(jī)會(huì)的增加[4]。

豐富環(huán)境的兩大重要特征是環(huán)境的復(fù)雜性與環(huán)境的新穎性。環(huán)境的復(fù)雜性要求實(shí)驗(yàn)環(huán)境中內(nèi)設(shè)物品能提供視覺(jué)、軀體感覺(jué)和觸覺(jué)等多方面的刺激；而構(gòu)造環(huán)境的新穎性則可通過(guò)改變物品或者物品擺放的位置等，在空間構(gòu)建方面給予認(rèn)知更多的刺激。

2 豐富環(huán)境對(duì)身體結(jié)構(gòu)的影響

2.1 分子水平 豐富環(huán)境可以引起與突觸功能與細(xì)胞重塑相關(guān)的基因表達(dá)改變。

缺血是一種腦內(nèi)基因表達(dá)的強(qiáng)誘導(dǎo)因素，可迅速誘導(dǎo)大腦皮質(zhì)、海馬回、紋狀體及丘腦內(nèi)80多種基因表達(dá)，一般在缺血后1～4 h到達(dá)高峰，24 h內(nèi)恢復(fù)至基線水平[5]。腦缺血后早期出現(xiàn)的基因轉(zhuǎn)錄因子對(duì)延遲神經(jīng)元的損傷及在恢復(fù)期均起著重要作用。

研究表明，飼養(yǎng)于豐富環(huán)境中的健康大鼠，其神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3(NT-3)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)及神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)基因A(NGFI-A)的表達(dá)增加[6]，說(shuō)明豐富環(huán)境可以激活重塑相關(guān)性基因。而在局部缺血的大鼠實(shí)驗(yàn)中，豐富環(huán)境并不能改變梗死體積或使丘腦萎縮延遲，說(shuō)明豐富環(huán)境可能在缺血部位以外的神經(jīng)功能重塑中起作用。

NGFI-A為鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，與細(xì)胞凋亡相關(guān)。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，長(zhǎng)時(shí)間的NGFI-A表達(dá)可使急性缺血后神經(jīng)元的退化減弱[5]。NGFI-A也參與神經(jīng)元的重塑過(guò)程。Dahlqvist等對(duì)局部腦缺血后2～30 d大鼠腦內(nèi)NGFI-A mRNA表達(dá)的動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)，缺血后20 d內(nèi)，飼養(yǎng)于豐富環(huán)境中的大鼠大腦皮層及海馬結(jié)構(gòu)CA1及CA3亞區(qū)NGFI-A mRNA表達(dá)均減少，但30 d時(shí)其表達(dá)增加；而飼養(yǎng)于標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境的大鼠，缺血后第3天即出現(xiàn)NGFI-A mRNA表達(dá)的增加[7]。早期NGFI-A mRNA表達(dá)減少可能起著重要的保護(hù)作用，能避免局部腦損傷后與后期神經(jīng)元損傷相關(guān)的損傷局灶遠(yuǎn)處的過(guò)度興奮。

研究表明，BDNF能增強(qiáng)皮層海馬環(huán)路突觸的效能，被認(rèn)為在活動(dòng)依賴性神經(jīng)元重塑中起重要作用[3]。但在標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境飼養(yǎng)組大鼠觀察到的BDNF基因表達(dá)的繼發(fā)性增高卻未出現(xiàn)在豐富環(huán)境飼養(yǎng)組大鼠。缺血后2～12 d，與標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境飼養(yǎng)大鼠相比，豐富環(huán)境組同側(cè)與對(duì)側(cè)皮質(zhì)的BDNF基因表達(dá)都明顯偏低[8]。BDNF與突觸活動(dòng)有關(guān)，由于突觸的興奮與抑制功能失衡，可使腦缺血病灶鄰近的皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)興奮過(guò)度。腦缺血后1周，不僅在梗死的周圍可記錄到興奮過(guò)度，而且在對(duì)側(cè)半球也能檢測(cè)到[9]。有人指出，這種興奮性過(guò)度的現(xiàn)象既有害處(妨礙信息傳入過(guò)程)，也有益處(促進(jìn)適應(yīng)和有利于恢復(fù))。處于豐富環(huán)境中的大鼠早期BDNF基因表達(dá)的降低可能與抑制早期過(guò)度興奮相關(guān)。

豐富環(huán)境可影響突觸的傳遞。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，豐富環(huán)境可促進(jìn) N-甲基-D-天冬氨酸鹽(NMDA)及α-氨基-3-羧基-5-甲基異惡唑-4-丙酸(AMPA)受體亞單位的釋放增加[10]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的快速突觸傳遞主要由谷氨酸介導(dǎo)的興奮性突觸完成，即突觸前釋放的谷氨酸作用于突觸后的離子型谷氨酸受體，產(chǎn)生快與慢的興奮性突觸后電位。離子型谷氨酸受體主要是NMDA受體(NMDAR)及AMPA受體，兩者的功能型均分布在興奮性突觸的突觸后致密區(qū)(PSD)。AMPA受體主要的功能是介導(dǎo)快速的突觸傳遞，為神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行正常信息傳遞所必須；而NMDA受體的激活主要是觸發(fā)不同形式的突觸可塑性，包含LTP的誘導(dǎo)。

豐富環(huán)境可使突觸后致密蛋白95(PSD-95)表達(dá)增加，PSD-95與環(huán)境所致環(huán)境-依賴性突觸形成相關(guān)。PSD-95是興奮性突觸PSD重要的錨蛋白之一，與NMDAR亞型NR2B結(jié)合最為緊密。NR2B影響NMDAR的結(jié)構(gòu)和功能，是最重要的調(diào)節(jié)亞單位結(jié)構(gòu)，也是腦缺血引起神經(jīng)元興奮性損傷的最主要成分，與學(xué)習(xí)記憶關(guān)系最為密切[11]。PSD-95通過(guò)與NMDAR相互作用，將其耦聯(lián)在突觸可塑性及學(xué)習(xí)、記憶的調(diào)控通路上。Xu等的試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境引起大鼠空間記憶能力提高的同時(shí)，伴隨著頂葉皮層及海馬區(qū)域磷酸化NMDAR1及PDS-95表達(dá)的增加[12]。

2.2 細(xì)胞學(xué)水平 形態(tài)學(xué)上，豐富環(huán)境可改變大腦皮質(zhì)的質(zhì)量及厚度。成熟腦組織中，樹突棘是興奮性谷氨酸鹽突觸的突觸后目標(biāo)，突觸重塑的重要區(qū)域[13]。對(duì)健康大鼠，豐富環(huán)境可以增加樹突分支、樹突棘和突觸的數(shù)量[14]。單獨(dú)飼養(yǎng)的動(dòng)物則有相反的效果[15]。夠物訓(xùn)練能選擇性改變大鼠的運(yùn)動(dòng)軀體感覺(jué)前肢皮層的椎體神經(jīng)元Ⅱ/Ⅲ層的樹突分支[16]。豐富環(huán)境能同時(shí)增加Ⅱ/Ⅲ和Ⅴ/Ⅵ層的樹突棘數(shù)量，說(shuō)明在豐富環(huán)境中的自由活動(dòng)可以導(dǎo)致樹突棘普遍的刺激。施以大腦中動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)后，在豐富環(huán)境飼養(yǎng)的大鼠缺血對(duì)側(cè)Ⅱ/Ⅲ層椎體神經(jīng)元的樹突棘比標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境組多，Ⅱ/Ⅲ層神經(jīng)元與其他皮質(zhì)區(qū)域有更多的聯(lián)系，因此認(rèn)為Ⅱ/Ⅲ層皮層橫斷面聯(lián)系中的突觸重塑是皮層功能重構(gòu)的基礎(chǔ)[17]。

研究表明，豐富環(huán)境改變了突觸聯(lián)合的結(jié)構(gòu)性參數(shù)。PSD是中樞突觸結(jié)構(gòu)可塑性的重要因素。PSD是突觸后膜上的一種電子致密性細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，含有多種蛋白質(zhì)和酶，如受體蛋白、微管蛋白、肌動(dòng)蛋白、神經(jīng)絲蛋白和各種類型的蛋白激酶。這些蛋白質(zhì)和酶數(shù)量的變化可引起PSD厚度的改變，PSD形態(tài)的變化反映突觸后膜上受體與離子通道的變化，從而在功能上影響突觸的傳遞效率。Zhang等的研究表明，學(xué)習(xí)與記憶功能的損害與PSD厚度的減少、突觸間隙的增寬相關(guān)[18]。大腦中動(dòng)脈結(jié)扎可引起PSD厚度減少、突觸間隙增寬及突觸活躍區(qū)域減少，但是阻塞后暴露于豐富環(huán)境中可抑制上述變化，表現(xiàn)為突觸傳遞功能的增強(qiáng)[12]。

豐富環(huán)境還可使梗死大腦的神經(jīng)發(fā)生增加，并促使這些新形成的細(xì)胞集成功能性回路。神經(jīng)發(fā)生及新神經(jīng)細(xì)胞的產(chǎn)生是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育固有的特征，在成熟哺乳動(dòng)物的大腦中，神經(jīng)發(fā)生只出現(xiàn)在一些特定的區(qū)域，如海馬區(qū)及腦室下區(qū)。許多成年物種，包括靈長(zhǎng)類動(dòng)物及人類的海馬都被證實(shí)存在神經(jīng)發(fā)生：細(xì)胞增殖在齒狀回的亞粒狀區(qū)域產(chǎn)生，多能祖細(xì)胞群在粒狀細(xì)胞層及門區(qū)邊界之間存在，它們持續(xù)分化產(chǎn)生大部分神經(jīng)元及星型膠質(zhì)細(xì)胞和小突膠質(zhì)細(xì)胞。

研究表明，海馬的神經(jīng)發(fā)生對(duì)空間學(xué)習(xí)及記憶起著重要作用。Takagi等發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致海馬細(xì)胞缺血損傷的短暫性前腦性缺血可引起亞粒狀細(xì)胞區(qū)細(xì)胞增殖增加，這些增殖的細(xì)胞遷移至粒狀細(xì)胞層，成為成熟的神經(jīng)元[19]。Komitova等研究了皮層缺血與環(huán)境刺激對(duì)齒狀回增殖細(xì)胞的存活與分化方向的影響：6月齡皮層梗死大鼠在梗死后1周內(nèi)，用BrdU標(biāo)記分化的細(xì)胞，5周后，患側(cè)BrdU標(biāo)記的細(xì)胞為對(duì)照組的5～6倍，大約80%的新細(xì)胞為神經(jīng)元；不同的飼養(yǎng)環(huán)境下新形成的神經(jīng)元無(wú)差別，但是星型膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量有差別[20]。星型膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元功能的發(fā)揮起重要作用，標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境組星型膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生較少，新生神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞/神經(jīng)元的比例降低；而豐富環(huán)境則可使損傷同側(cè)星型膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生增加，星型膠質(zhì)細(xì)胞/神經(jīng)元比例正?；?。

Komitova等對(duì)豐富環(huán)境下卒中大鼠室下區(qū)的神經(jīng)發(fā)生進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)大腦中動(dòng)脈結(jié)扎5周后，標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境飼養(yǎng)的缺血大鼠室下區(qū)細(xì)胞增殖比無(wú)缺血大鼠少，豐富環(huán)境則可以使細(xì)胞增殖正常化，同時(shí)增加神經(jīng)干細(xì)胞、成神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量，增殖的細(xì)胞向梗死區(qū)遷移[21]。對(duì)卒中后第1周運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練及豐富環(huán)境對(duì)室下區(qū)神經(jīng)發(fā)生影響的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，跑步訓(xùn)練可減弱前腦損傷所致的神經(jīng)干細(xì)胞、祖細(xì)胞的增殖作用，而對(duì)細(xì)胞凋亡和神經(jīng)遷移無(wú)明顯影響，并無(wú)功能的提高；而豐富環(huán)境對(duì)患側(cè)室下區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞、祖細(xì)胞的增殖無(wú)減弱作用，同時(shí)可增加對(duì)側(cè)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和神經(jīng)祖細(xì)胞數(shù)，大鼠功能改善[22]。

豐富環(huán)境可增加移植的干細(xì)胞向損傷區(qū)域轉(zhuǎn)移。有學(xué)者將移植外源性神經(jīng)干細(xì)胞的腦梗死大鼠放入豐富環(huán)境中飼養(yǎng)，并給予每周1次滾籠訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)豐富的環(huán)境和一定的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以使移植的神經(jīng)干細(xì)胞存活增加，并大多遷移至缺血部位；而且大鼠的神經(jīng)功能比對(duì)照組明顯改善[23]。還有實(shí)驗(yàn)將胚胎新皮質(zhì)細(xì)胞植入皮質(zhì)損傷的動(dòng)物，移植細(xì)胞可與宿主組織形成解剖與功能的組合，但是只有在移植后將動(dòng)物飼養(yǎng)在豐富環(huán)境中，才能觀察到大鼠行為的改善[24]。若在大鼠大腦中動(dòng)脈阻塞后1周進(jìn)行移植，豐富環(huán)境可改善功能性結(jié)果，同時(shí)減輕皮質(zhì)損傷后的繼發(fā)性丘腦萎縮；若3周后進(jìn)行移植，豐富環(huán)境中移植與無(wú)移植組的功能結(jié)果無(wú)差別，但是依然優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境組[25]。

3 豐富環(huán)境對(duì)活動(dòng)與參與的影響

3.1 不同豐富環(huán)境因素成分的效果 豐富環(huán)境包括社會(huì)交際、身體活動(dòng)、學(xué)習(xí)機(jī)會(huì)的增加。在結(jié)構(gòu)層面，F(xiàn)aherty等利用Golgi-Cox分析研究豐富環(huán)境不同成分對(duì)神經(jīng)元生長(zhǎng)的作用：豐富環(huán)境組大鼠海馬CA1區(qū)及齒狀回細(xì)胞有顯著的形態(tài)學(xué)改變，而通過(guò)隨意使用轉(zhuǎn)輪而增加身體活動(dòng)機(jī)會(huì)組并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)形態(tài)學(xué)的改變[26]，說(shuō)明CA1及齒狀回的形態(tài)學(xué)改變與環(huán)境相關(guān)而不是因?yàn)榛顒?dòng)的增加。Risedal等將大鼠大腦中動(dòng)脈結(jié)扎后，分別置于獨(dú)處環(huán)境、運(yùn)動(dòng)環(huán)境、社交環(huán)境及豐富環(huán)境，4周后通過(guò)水平旋桿試驗(yàn)測(cè)試大鼠的功能情況，發(fā)現(xiàn)豐富環(huán)境及社交組對(duì)功能性提高效果優(yōu)于獨(dú)處及運(yùn)動(dòng)組[27]。

3.2 空間記憶能力 Xu等人的實(shí)驗(yàn)顯示，在Morris水迷宮測(cè)試中，豐富環(huán)境組大鼠逃跑線路長(zhǎng)度比標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境組減少；在進(jìn)一步的探索性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境組大鼠在原本設(shè)有逃跑平臺(tái)的象限中停留的時(shí)間比例比標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境組長(zhǎng)[12]，說(shuō)明豐富環(huán)境可增強(qiáng)空間記憶的保留。

3.3 上肢功能 腦卒中可導(dǎo)致上肢及手指功能的缺失。有研究顯示，大鼠局部腦缺血后僅暴露于豐富環(huán)境中，對(duì)上肢及手指功能的恢復(fù)無(wú)作用。Biernaskie等研究大腦中動(dòng)脈缺血15 d后豐富環(huán)境與5 d/周限制性使用相結(jié)合對(duì)大鼠功能恢復(fù)的影響，結(jié)果顯示，兩者的結(jié)合可使得大鼠在前肢及足趾操控靈巧性測(cè)試(階梯技巧性-夠物及穿越平衡木測(cè)試)分?jǐn)?shù)在4周后顯著提高[28]，提示患側(cè)上肢夠物的技巧在豐富環(huán)境介入4周后有顯著的提高，而標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境組大鼠無(wú)技巧性提高。

3.4 卒中后步態(tài) 步態(tài)不僅代表著下肢運(yùn)動(dòng)功能，同時(shí)反映認(rèn)知功能，特別是執(zhí)行功能。腦卒中后步態(tài)具有時(shí)間上的不對(duì)稱性，包括步行速度下降、跨步長(zhǎng)縮短。對(duì)人類來(lái)說(shuō)，步態(tài)異常不僅減弱了步行能力，而且可能導(dǎo)致不平衡和跌倒。Wang等用CatWalk自動(dòng)態(tài)步行分析系統(tǒng)對(duì)卒中后步態(tài)的縱向分析發(fā)現(xiàn)，大腦中動(dòng)脈缺血后4 d，大鼠患側(cè)前爪強(qiáng)度、最大接觸面積及爪與水平線所成角度減小，然而同側(cè)爪雙重支撐時(shí)間增加，前爪與后爪的相對(duì)位置也發(fā)生改變，說(shuō)明腦卒中影響感覺(jué)運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，降低肢體的協(xié)調(diào)性；暴露于豐富環(huán)境4周則可使上述癥狀改善[29]，說(shuō)明豐富環(huán)境有助于腦卒中步態(tài)的康復(fù)。

3.5 豐富環(huán)境介入時(shí)間 有研究發(fā)現(xiàn)，感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層電解損傷后的大鼠，第1周健側(cè)肢體的限制性使用可以使神經(jīng)元的損傷擴(kuò)大，影響功能的恢復(fù)；當(dāng)限制性使用在損傷后第2周開始，盡管沒(méi)有神經(jīng)元損傷的擴(kuò)大，但大鼠的功能依然減弱[30]。這種現(xiàn)象被稱為使用依賴性腦損傷擴(kuò)大，與損傷早期在損傷皮質(zhì)周圍組織興奮性遞質(zhì)NMDA所介導(dǎo)的突觸后活動(dòng)加強(qiáng)，而抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的活性減弱有關(guān)。Humm等發(fā)現(xiàn)，前肢代表區(qū)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層損傷后7 d，大鼠健側(cè)肢體限制性使用可以引起腦損傷加重；然而在大鼠體內(nèi)注射NMDA受體抑制劑MK-801可抑制此改變[31]，證實(shí)NMDA與使用依賴性損傷相關(guān)。

上述研究中，豐富環(huán)境一般在腦缺血損傷后24 h介入，沒(méi)有觀察到梗死體積的增加。豐富環(huán)境不包含任何強(qiáng)制性訓(xùn)練項(xiàng)目，動(dòng)物可以兩側(cè)肢體同時(shí)使用。實(shí)驗(yàn)顯示，當(dāng)動(dòng)物的健側(cè)肢體無(wú)任何限制，在損傷24 h后開始的豐富環(huán)境與運(yùn)動(dòng)結(jié)合的訓(xùn)練盡管會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷面積增大，但對(duì)功能恢復(fù)無(wú)負(fù)面影響[30]。對(duì)于腦卒中患者來(lái)說(shuō)，早期的活動(dòng)是卒中發(fā)生后6周內(nèi)能不能出院的獨(dú)立影響因素。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Komitova等的實(shí)驗(yàn)顯示，無(wú)論是大鼠腦卒中后2 d還是7 d，暴露于豐富環(huán)境5周均可致大鼠的功能提高[21]。而另一實(shí)驗(yàn)讓大鼠在大腦中動(dòng)脈缺血后15 d才從標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境轉(zhuǎn)移到豐富環(huán)境中，豐富環(huán)境依然能顯著提高功能[32]。

3.6 年齡對(duì)豐富環(huán)境效果的影響 衰老是導(dǎo)致腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一；年齡的增長(zhǎng)也伴隨著運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和認(rèn)知功能的減退。Buga等研究了豐富環(huán)境對(duì)年長(zhǎng)大鼠功能恢復(fù)的影響，3～4月齡(年輕組)及19～20月齡(年長(zhǎng)組)的大鼠用于研究：腦卒中可嚴(yán)重影響大鼠的行為，在標(biāo)準(zhǔn)飼養(yǎng)環(huán)境下，年輕大鼠的行為表現(xiàn)一般在卒中后2 d就開始提高，而年老大鼠的功能恢復(fù)一般要延遲3～5 d后才開始，最終也只能恢復(fù)到年輕大鼠的75%；在豐富環(huán)境下進(jìn)行恢復(fù)訓(xùn)練的大鼠，延遲恢復(fù)的時(shí)間可縮短，同時(shí)功能性測(cè)試結(jié)果提高[33]。他們的實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，在年老大鼠組，豐富環(huán)境起效時(shí)間為1～4周不等，總的來(lái)說(shuō)，復(fù)雜性越高的任務(wù)，豐富環(huán)境起效時(shí)間越延遲：前肢放置及身體本體感覺(jué)在前1～2周即得到恢復(fù)，而神經(jīng)病理學(xué)狀態(tài)、疲勞旋桿、輻射臂狀迷宮、自發(fā)性行為、斜板等難度較大的試驗(yàn)，需3～4周后才能得到恢復(fù)；而對(duì)年輕組，豐富環(huán)境引起的功能性恢復(fù)一般在1～2周就會(huì)出現(xiàn)。

4 豐富環(huán)境理念在臨床中的應(yīng)用

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，缺血后豐富環(huán)境介入可影響功能性結(jié)果，但人類的隨機(jī)對(duì)照研究至今還沒(méi)有開展。相對(duì)于人類，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室環(huán)境是一種剝奪性環(huán)境。由于人類生活環(huán)境的多樣與復(fù)雜性及人文倫理的因素，界定標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境與豐富環(huán)境存在困難。但是隨著現(xiàn)代技術(shù)的進(jìn)步，如目前虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)可提供多形、交互及現(xiàn)實(shí)的3D環(huán)境，同時(shí)參數(shù)是可控的，可調(diào)整適合不同的患者，在臨床試驗(yàn)中，是否可以通過(guò)科技嚴(yán)格控制環(huán)境的因素，從而探索豐富環(huán)境對(duì)腦卒中的康復(fù)的作用呢？此外，功能性神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展使得對(duì)大腦在各種因素影響下的可塑性改變進(jìn)行非損傷性探索的可能性增加。腦電圖描記術(shù)(EEG)從頭皮電極記錄電活動(dòng)，腦磁波描記術(shù)(MEG)記錄電場(chǎng)變化引起的磁場(chǎng)改變。這兩種方法允許毫秒級(jí)的時(shí)間精確度但是空間分辨率欠缺，有利于記錄接近感興趣區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)的信號(hào)。功能性磁共振成像(fMRI)與正電子放射斷層掃描術(shù)(PET)通過(guò)記錄代謝或血液動(dòng)力學(xué)的信號(hào)改變分析大腦功能區(qū)聯(lián)系的改變[34]，具有良好的空間分辨率，可用于探索腦卒中后大腦皮質(zhì)圖的改變。

臨床上，康復(fù)環(huán)境的設(shè)置應(yīng)能促進(jìn)身體、社會(huì)及認(rèn)知的刺激。有研究顯示，康復(fù)單元里的患者每天大部分時(shí)間都在獨(dú)處與不活動(dòng)中度過(guò)，而不是在做有利于康復(fù)的活動(dòng)[35]。表明目前康復(fù)環(huán)境的設(shè)置給予患者的刺激欠缺，不利于改善功能，營(yíng)造了一種不活動(dòng)的氛圍。Tinson指出，目前很多康復(fù)單元的結(jié)構(gòu)模式，如限制性程序及缺乏家庭和全體工作人員的參與，導(dǎo)致了腦卒中患者活動(dòng)的缺乏[36]。

康復(fù)環(huán)境的設(shè)計(jì)不僅包含物理設(shè)計(jì)，如內(nèi)設(shè)實(shí)物及位置的安排，還包括組織結(jié)構(gòu)，如溝通系統(tǒng)、服務(wù)的執(zhí)行常規(guī)及規(guī)則。改變環(huán)境內(nèi)在因素可以影響身體活動(dòng)。Sommer通過(guò)觀察一組住在社會(huì)公共機(jī)構(gòu)的老年女性，注意到在休息區(qū)內(nèi)若椅子與墻相對(duì)排列，她們之間發(fā)生對(duì)話的幾率很少；若椅子與椅子相對(duì)，則她們之間交流的幾率會(huì)增加。Van Biervliet等通過(guò)改變膳食提供方式，進(jìn)行增加機(jī)構(gòu)中智力遲鈍人士進(jìn)餐時(shí)間對(duì)話幾率的嘗試，發(fā)現(xiàn)用大桌子提供食物比用獨(dú)立餐盤能增加進(jìn)餐時(shí)間對(duì)話的幾率[37]。說(shuō)明控制環(huán)境的設(shè)置，可以改變功能性結(jié)果。

卒中單元(stroke unit,SU)是針對(duì)腦卒中患者綜合性治療和康復(fù)的醫(yī)療單元。狹義的卒中單元是指在醫(yī)院的一定區(qū)域，由神經(jīng)?？漆t(yī)師、專業(yè)護(hù)士、物理治療師、心理醫(yī)師、語(yǔ)言康復(fù)師和社區(qū)全科醫(yī)師組成的有機(jī)整體，對(duì)腦卒中患者進(jìn)行全面的藥物治療、肢體功能康復(fù)、語(yǔ)言訓(xùn)練、心理康復(fù)和健康教育，是能改善住院腦卒中患者醫(yī)療管理模式、提高療效的系統(tǒng)。廣義的卒中單元是把患者的管理延續(xù)到出院后的社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心的治療、康復(fù)、教育、社會(huì)保健，形成卒中管理的社會(huì)系統(tǒng)。急性期卒中單元的特點(diǎn)主要包括[38]：①急性期的內(nèi)科治療計(jì)劃、早期活動(dòng)及制定康復(fù)計(jì)劃；②小組形式的護(hù)理、康復(fù)方式，患者及家屬參與其中；③強(qiáng)調(diào)早期活動(dòng)，患者在發(fā)病后24 h內(nèi)開始活動(dòng)；④PT、OT、ST訓(xùn)練以與普通病房患者相似的強(qiáng)度進(jìn)行；⑤給予患者鼓勵(lì)，關(guān)注動(dòng)機(jī)、刺激及心理支持，讓患者以小組的形式進(jìn)行訓(xùn)練。Indredavik等研究了206例急性期腦卒中患者，102例在卒中單元中治療，104例在普通病房，卒中單元患者6周后出院的比例較普通病房高，而且發(fā)現(xiàn)卒中單元患者24 h內(nèi)開始活動(dòng)這一要素是促使卒中單元顯示優(yōu)越性的關(guān)鍵要素[38]。

腦卒中患者出院后自我管理(self-management)能力是提高長(zhǎng)期生存率的關(guān)鍵。而人的自我效能(self-efficacy)主要通過(guò)熟練的操作、成功的經(jīng)歷、體驗(yàn)他人的經(jīng)歷產(chǎn)生同感、言語(yǔ)的鼓勵(lì)及生理上的反饋信息達(dá)到[39]。因此對(duì)出院后患者的康復(fù)強(qiáng)調(diào)針對(duì)個(gè)人的訓(xùn)練計(jì)劃、腦卒中患者之間的經(jīng)驗(yàn)交流(互助組的設(shè)立)、對(duì)腦卒中患者出現(xiàn)的不適給予適當(dāng)?shù)慕忉?健康教育、保健的介入)。對(duì)瑞典2001年～2005年登記在冊(cè)的105043例卒中患者跟蹤至2007年1月的大型調(diào)查研究顯示，卒中單元可降低卒中后3個(gè)月的死亡率、住院時(shí)間，并提高患者的長(zhǎng)期生存率[40]。

康復(fù)治療技術(shù)上，運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知及感知的多感覺(jué)整合治療方法例如行為觀察(action observation)、虛擬現(xiàn)實(shí)(virtual reality)、音樂(lè)療法(music therapy)等也逐漸被應(yīng)用于腦卒中康復(fù)中。行為觀察療法要求患者在執(zhí)行一項(xiàng)任務(wù)之前先觀察完成動(dòng)作的正常行為后再實(shí)踐。有人認(rèn)為這種療法包含感知刺激。它是基于“鏡像神經(jīng)元”的發(fā)現(xiàn)而提出的。鏡像神經(jīng)元最初在猴的運(yùn)動(dòng)前區(qū)皮質(zhì)腹側(cè)和頂下小葉發(fā)現(xiàn)，在人類也發(fā)現(xiàn)了相似的鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)，即在觀察一種行為時(shí)可以募集與真正執(zhí)行這種行為相同的運(yùn)動(dòng)代表區(qū)活動(dòng)。Ertelt等對(duì)8例大腦中動(dòng)脈梗死導(dǎo)致上肢功能缺陷的腦卒中患者進(jìn)行了為期4周的行為觀察療法，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組功能與訓(xùn)練前及用幾何符號(hào)替代行為觀察的對(duì)照組相比較均有顯著的提高；fMRI研究顯示，行為觀察可使雙側(cè)腹外側(cè)運(yùn)動(dòng)前皮質(zhì)、顳上回、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)及對(duì)側(cè)緣上回的活動(dòng)增加[41]。

虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)可通過(guò)軟件模仿現(xiàn)實(shí)環(huán)境，患者通過(guò)人機(jī)交互的形式進(jìn)行訓(xùn)練，給予患者反饋的刺激。虛擬現(xiàn)實(shí)系統(tǒng)具有沉浸、交互和想象3大特征。在計(jì)算機(jī)模擬的虛擬環(huán)境中，用戶會(huì)有身臨其境之感，通過(guò)傳感設(shè)備接受來(lái)自該環(huán)境的信號(hào)。與此同時(shí)，計(jì)算機(jī)可以精確記錄用戶的信息，并據(jù)此對(duì)虛擬環(huán)境進(jìn)行調(diào)整，實(shí)現(xiàn)人機(jī)交互作用。You等應(yīng)用fMRI和標(biāo)準(zhǔn)化的運(yùn)動(dòng)測(cè)試來(lái)評(píng)估腦卒中患者采用虛擬現(xiàn)實(shí)系統(tǒng)訓(xùn)練前后，興趣區(qū)偏重指數(shù)的變化和運(yùn)動(dòng)恢復(fù)的程度，結(jié)果表明采用虛擬現(xiàn)實(shí)系統(tǒng)對(duì)腦卒中患者進(jìn)行功能訓(xùn)練，可以引起患側(cè)和健側(cè)的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)重組，這在腦卒中患者的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)過(guò)程中起著重要作用[42]。

音樂(lè)療法是一種多模式的刺激，研究表明，聽音樂(lè)可以激活大腦與感覺(jué)、注意、記憶相關(guān)的結(jié)構(gòu)，同時(shí)刺激復(fù)雜性認(rèn)知及多感覺(jué)的整合。有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，半側(cè)視野忽略的患者聽他們喜歡的音樂(lè)可提高視覺(jué)的知覺(jué)，同時(shí)增加與情緒和注意力相關(guān)區(qū)域的活動(dòng)，這種改變不會(huì)出現(xiàn)在聽到不喜歡音樂(lè)及寂靜的時(shí)候[43]。一個(gè)以社區(qū)為基礎(chǔ)的康復(fù)項(xiàng)目，通過(guò)8周的節(jié)律性音樂(lè)與專業(yè)康復(fù)訓(xùn)練方法相結(jié)合的訓(xùn)練，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組患者活動(dòng)范圍與靈活性增加，積極情緒出現(xiàn)得更多，人際交往的頻率和質(zhì)量更高[44]。

限制性運(yùn)動(dòng)療法(constraint-induced movement therapy，CIMT)，通過(guò)手套限制健側(cè)肢體的使用，同時(shí)加強(qiáng)患側(cè)肢體的使用，它通過(guò)剝奪患者生活環(huán)境的自然組成部分而增加患側(cè)肢體的使用。Wolf等對(duì)222例輕～中度腦卒中后3～9個(gè)月的患者應(yīng)用了6 h/d、5 d/周、共2周CIMT，患者功能改善優(yōu)于常規(guī)康復(fù)方法，并且獲得的功能改善在2年的跟蹤過(guò)程中一直保留[45]。溫博等對(duì)5例后遺癥期腦卒中患者進(jìn)行上肢動(dòng)作研究量表評(píng)價(jià)，同時(shí)在CIMT治療前后對(duì)患者進(jìn)行fMRI掃描，結(jié)果顯示CIMT治療后，患側(cè)上肢運(yùn)動(dòng)功能顯著改善，fMRI檢查顯示患側(cè)運(yùn)動(dòng)區(qū)手部支配區(qū)域激活范圍明顯局限化，激活強(qiáng)度增強(qiáng)，臨近激活區(qū)域明顯減少，對(duì)側(cè)代償激活區(qū)域范圍縮小[46]。說(shuō)明CIMI可誘發(fā)大腦皮質(zhì)功能的重塑。

5 展望

盡管目前關(guān)于豐富環(huán)境的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)都在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行，但它為我們提供了豐富環(huán)境和大腦可塑性及康復(fù)訓(xùn)練效果相關(guān)性的理論基礎(chǔ)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中許多康復(fù)環(huán)境設(shè)置與常人的生活環(huán)境是分離的，而且由于人類生活環(huán)境的復(fù)雜性及多變性，使其臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)較困難。但豐富環(huán)境的組成是多因素的，已有臨床研究證實(shí)，對(duì)患者采用小組形式的學(xué)習(xí)可以提高他們的日常社會(huì)交際能力；在練習(xí)中加入競(jìng)爭(zhēng)與協(xié)作的成分能激發(fā)患者學(xué)習(xí)的積極性；支持性早期出院(Early Supported Discharge)以與保健系統(tǒng)配合及強(qiáng)調(diào)在家庭環(huán)境進(jìn)行康復(fù)為特點(diǎn)的訓(xùn)練計(jì)劃，與傳統(tǒng)卒中單元相比，可顯著提高功能結(jié)果和減少在機(jī)構(gòu)康復(fù)的時(shí)間[47]。我們可以在控制較好的條件下，結(jié)合現(xiàn)代科技的發(fā)展，有可能開展如康復(fù)介入的時(shí)間、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的強(qiáng)度、康復(fù)場(chǎng)所的設(shè)置、病房的布局、患者訓(xùn)練的組織形式等方面的研究，建立腦卒中患者康復(fù)訓(xùn)練中豐富環(huán)境與腦可塑性的聯(lián)系。

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