幽門螺桿菌感染致急性胃黏膜損傷與相關(guān)細(xì)胞因子關(guān)系的研究進(jìn)展*

侯艷玲 林亞平 史冬梅

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙410007）

1982年澳大利亞學(xué)者Warren和Marshall首先從人胃黏膜中培養(yǎng)出幽門螺桿菌（Hp），它是慢性胃炎、消化性潰瘍的重要致病因子。急性胃黏膜損傷是機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下或胃黏膜接觸某些有害物質(zhì)的急性胃腸黏膜炎癥、糜爛和出血的統(tǒng)稱。表現(xiàn)為黏膜充血、水腫、糜爛、壞死、脫落、淺表潰瘍形成。Hp的脂多糖（LPS）具有內(nèi)毒素特性，可直接造成黏膜屏障損害。另外，Hp的代謝產(chǎn)物以及Hp感染后誘導(dǎo)胃黏膜細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞因子在Hp相關(guān)性胃黏膜病變的發(fā)生過程中可能起重要作用，細(xì)胞因子是由多種細(xì)胞分泌的能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化、調(diào)節(jié)免疫功能、參與炎癥發(fā)燒和創(chuàng)傷愈合等小分子多肽的統(tǒng)稱。Hp感染常常導(dǎo)致促炎癥因子的釋放，進(jìn)而誘發(fā)機(jī)體發(fā)生炎癥。促炎癥因子包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、白介素-8（IL-8）和白介素-6（IL-6）等，它們常被作為重要的炎性反應(yīng)指標(biāo)來判斷急性胃黏膜損傷的炎癥程度。筆者簡(jiǎn)要綜述了近年來關(guān)于細(xì)胞因子與Hp感染后急性胃黏膜損傷的相關(guān)研究，分類列述如下。

1 IL-1與胃黏膜損傷的關(guān)系

IL-1是一種單核因子，可有多種細(xì)胞合成和分泌，并受到多種因素的調(diào)節(jié)，具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，并有致熱和介導(dǎo)炎癥的作用。IL-1有2種類型IL-1α和IL-1β，以IL-1β為主，主要由活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，與IL-1受體（IL-1R）結(jié)合后產(chǎn)生生物學(xué)作用。IL-1β是一個(gè)非常重要的炎癥細(xì)胞因子，是一種多源性、多潛能性細(xì)胞因子，它是一系列炎癥反應(yīng)中最早產(chǎn)生的細(xì)胞因子，在炎癥免疫損傷機(jī)制中起著主要的調(diào)節(jié)作用，同時(shí)具有強(qiáng)大的抑制胃酸分泌作用，在Hp感染的胃黏膜損傷和萎縮性胃炎發(fā)展及胃癌發(fā)生中起重要作用［1］。周世慶等［2］應(yīng)用ELISA法測(cè)定胃潰瘍患者血清IL-1、IL-8的含量。結(jié)果顯示Hp感染的胃潰瘍患者IL-1含量顯著高于無Hp感染的胃潰瘍患者，提示IL-1與Hp感染有密切關(guān)系。江紹偉等［3-4］通過研究發(fā)現(xiàn)1L-1β-511T/T基因型者可能增加Hp后胃黏膜萎縮形成的危險(xiǎn)性。并且還發(fā)現(xiàn)IL-1β-511T/t基因型可能具有增加Hp感染后中國漢族人群發(fā)生胃癌的危險(xiǎn)性。黃祥［5］認(rèn)為IL-1β、IL-6可能參與胃癌的早期形成，Hp感染可能是其過度表達(dá)的機(jī)制之一。廖書勝等［6］發(fā)現(xiàn)有可能通過降低IL-1β mRNA的上增性表達(dá)，而減少炎癥因子的分泌及黏附分子的表達(dá)，從而減少炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，減輕炎癥反應(yīng)及再生腺體的囊性擴(kuò)張，減輕黏膜肌層的破壞，最終促進(jìn)潰瘍愈合和提高潰瘍愈合的質(zhì)量，提示炎癥的發(fā)生發(fā)展與IL-1β表達(dá)量明顯相關(guān)。

2 IL-6與胃黏膜損傷的關(guān)系

IL-6是具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，也是重要的以調(diào)節(jié)免疫為主前炎性細(xì)胞因子，在炎癥反應(yīng)的誘導(dǎo)和延續(xù)中起重要作用，有助于提高機(jī)體的非特異性免疫功能。IL-6主要由T、B淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞合成，在正常情況下，這些細(xì)胞不產(chǎn)生或很少產(chǎn)生IL-6。但在Hp感染后胃黏膜炎癥損傷時(shí)，IL-6大量表達(dá)。研究也表明［7］IL-6是病理情況下導(dǎo)致胃腸黏膜屏障破壞的主要炎性細(xì)胞因子。陳一等［8］研究表明Hp感染胃腸黏膜產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)損傷與IL-6的過量產(chǎn)生有關(guān)。當(dāng)Hp與胃上皮細(xì)胞黏附后，誘導(dǎo)IL-6的分泌，參與胃上皮細(xì)胞的免疫應(yīng)答反應(yīng)，產(chǎn)生炎癥，并且作為局部的一種化學(xué)趨化因子能夠吸引多形態(tài)單核細(xì)胞［9］，單核細(xì)胞是巨噬細(xì)胞的前身，具有明顯的變形運(yùn)動(dòng)，能吞噬、清除受傷、衰老的細(xì)胞及其碎片，被Hp感染而損傷的胃黏膜組織細(xì)胞，不斷的把附近的單核細(xì)胞吞噬、清除，胃黏膜屏障被破壞，從而導(dǎo)致Hp侵入胃黏膜下層，破壞黏膜肌層組織而形成潰瘍，甚者導(dǎo)致胃黏膜穿孔引起出血。IL-6是由單核巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，其除具有免疫增強(qiáng)作用和造血促進(jìn)作用外，還可參與炎癥反應(yīng)，對(duì)于提高炎癥對(duì)機(jī)體的非特異性免疫功能有一定的作用。袁淑芳等［10］研究Hp感染者中，血清及胃黏膜組織中TNF-α、IL-6水平隨Hp感染加重而增加，且隨著Hp根除后TNF-α、IL-6水平明顯下降，與根除前相比有顯著性差異，說明TNF-α、IL-6與Hp感染密切相關(guān)，且參與了胃黏膜損傷的病理過程。

3 IL-8與胃黏膜損傷的關(guān)系

IL-8主要由單核巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞受到LPS或TNF、IL-1等細(xì)胞因子的刺激而產(chǎn)生，IL-8是一種小分子量多肽，有較強(qiáng)的趨化、激活中性粒細(xì)胞作用。作為中性粒細(xì)胞的趨化及活化因子，IL-8被認(rèn)為是涉及Hp感染、導(dǎo)致胃黏膜炎癥反應(yīng)的第2信使，在Hp致病中起重要的中介作用，且不能為血清所滅活，因而能在局部累積，發(fā)揮持續(xù)效應(yīng)，在炎癥的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中有重要意義［11］。其主要生物學(xué)作用是趨化并激活中性粒細(xì)胞，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的溶酶降酶活性和吞噬作用，對(duì)嗜堿性粒細(xì)胞和T細(xì)胞也有一定的趨化作用，從而調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)。TNF-α、IL-1、IL-6誘發(fā)的炎癥反應(yīng)在很大程度上是通過誘導(dǎo)產(chǎn)生以IL-8為主的趨化因子所介導(dǎo)的。已有大量報(bào)道，Hp感染者胃黏膜活檢組織IL-8、TNF-α、IL-6、IL-1β的產(chǎn)生要高于非Hp感染者，活動(dòng)性胃炎IL-8量與上皮表面破壞的程度和胃黏膜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的數(shù)量密切相關(guān)，Hp根除后IL-8表達(dá)水平與中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)均迅速逆轉(zhuǎn)。Hp黏附于胃黏膜時(shí)，可引起胃黏膜產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，并分泌IL-8等主要的細(xì)胞因子，同時(shí)IL-8也可以誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子的表達(dá)［12］。 陳曉等［13］研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染后可誘導(dǎo)胃黏膜炎癥細(xì)胞IL-8合成和釋放，加重局部炎癥。有研究發(fā)現(xiàn)［14］，Hp感染者胃黏膜IL-8水平均高于Hp感染陰性組，Hp根除后IL-8水平則明顯下降。張尤歷等［15］發(fā)現(xiàn)胃竇活動(dòng)性炎癥程度隨著胃黏膜內(nèi)IL-8增加而加重，提示Hp感染在致胃細(xì)胞因子表達(dá)、炎癥遷延中起關(guān)鍵作用。邢承忠等［16］發(fā)現(xiàn)殘胃體部IL-8 mRNA的表達(dá)主要與Hp感染有關(guān)，Hp感染誘導(dǎo)的IL-8表達(dá)的上調(diào)，可能是殘胃慢性炎癥的主要機(jī)制，也是殘胃發(fā)生癌變的重要危險(xiǎn)因素。林源等［17］實(shí)驗(yàn)結(jié)果表現(xiàn)為正常組僅見黏膜底部和黏膜下層極少量IL-8表達(dá)，病變組織IL-8大量表達(dá)。考慮為病變時(shí)局部大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，釋放IL-8等細(xì)胞因子并導(dǎo)致組織損傷。而治療后炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減少，IL-8表達(dá)下降至正常水平，潰瘍亦隨之愈合。提示健胃愈瘍顆?？赡芡ㄟ^抑制炎性細(xì)胞因子IL-8的表達(dá)，增強(qiáng)促潰瘍愈合因子TGFI31的表達(dá)，達(dá)到促進(jìn)潰瘍愈合的目的。黃穎等［18］主要通過降低促炎癥因子IL-8含量，提高胃黏膜SOD含量，增強(qiáng)清除氧自由基的能力，從而促進(jìn)潰瘍愈合。文武等［19］實(shí)驗(yàn)表明Hp可通過以炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-8為介導(dǎo)的致病環(huán)節(jié)參與胃十二指腸疾病的發(fā)生。 有研究顯示［20-23］IL-8、TNF-α 與 Hp 感染密切相關(guān)，Hp 感染時(shí)刺激機(jī)體產(chǎn)生體液及細(xì)胞免疫，可以誘導(dǎo)胃黏膜炎癥細(xì)胞合成IL-1，IL-8、TNF-α、亦能激活中性粒細(xì)胞參與胃黏膜損傷的病理過程。胃粘膜組織IL-8、TNF-α水平明顯高于對(duì)照組，損傷程度隨Hp感染密度增加而加重。結(jié)果還顯示IL-8、TNF-α與感染呈線性正相關(guān)。

4 TNF-α與胃黏膜損傷的關(guān)系

大量研究表明，胃黏膜損傷過程中，TNF是起關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)IL-1、IL-6、血小板活化因子等細(xì)胞因子參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)作用，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)炎癥細(xì)胞能產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，影響炎癥的各個(gè)環(huán)節(jié)。張文禮［24］報(bào)導(dǎo)Hp感染后，胃黏膜組織TNF-α表達(dá)升高，引起胃上皮細(xì)胞過度凋亡的作用，造成胃黏膜上皮細(xì)胞凋亡與增殖平衡失調(diào)，這可能也是Hp引起胃炎的重要機(jī)制。并且提示臨床上可以通過阻斷TNF-α炎癥介質(zhì)，對(duì)Hp感染的慢性活動(dòng)性胃炎的治療提供幫助。炎癥細(xì)胞因子TNF-α具有：（1）增加白細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性，使白細(xì)胞聚集于炎癥反應(yīng)的局部；（2）活化白細(xì)胞，增加其吞噬和殺傷功能；（3）刺激單核巨噬細(xì)胞等合成細(xì)胞因子，包括IL-1、IL-6、IL-8、及TNF-α本身；（4）活化T淋巴細(xì)胞和促進(jìn)B淋巴胞增殖，表面抗原的表達(dá)及抗體的合成。Hp感染可明顯誘導(dǎo)慢性活動(dòng)性胃炎患者胃竇部黏膜組織局部分泌TNF-α蛋白，有研究［25-26］顯示Hp感染后可以使局部細(xì)胞因子TNF-α和IL-1產(chǎn)生增加，并引起胃黏膜細(xì)胞損傷，這可能在Hp在相關(guān)胃炎中起致病作用的機(jī)制，TNF-α蛋白水平可直接反映胃竇部炎癥活動(dòng)程度。在胃黏膜組織中［27］，隨著TNF-α和IL-8的減少，炎性細(xì)胞也減少，潰瘍逐漸愈合。

5 結(jié) 語

目前，炎癥細(xì)胞因子在Hp感染后引發(fā)胃黏膜損傷的發(fā)病機(jī)制中的作用倍受國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，從前面的介紹可以看出細(xì)胞因子與Hp感染后的胃黏膜損傷密切相關(guān)，其相互促進(jìn)或抑制，在Hp致病過程中發(fā)揮作用，炎癥反應(yīng)在胃黏膜防御與修復(fù)中起著重要作用。各種促炎因子和抗炎因子通過不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來決定炎癥反應(yīng)細(xì)胞的生物活性。Hp與細(xì)胞因子關(guān)系的研究將會(huì)深化對(duì)疾病過程的本質(zhì)的理解，揭示生理病理現(xiàn)象的本質(zhì)，有利于研究出更好的治療疾病手段，使細(xì)胞因子應(yīng)用于某些Hp相關(guān)性疾病的治療和預(yù)防。艾灸具有清除幽門螺旋桿菌、保護(hù)胃黏膜、抑制腺體萎縮與增生，影響胃黏膜內(nèi)分泌細(xì)胞，胃腸激素的分泌，改善胃黏膜血流量、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等作用。劉密等［28］通過艾灸足三里、中脘等穴抑制細(xì)胞炎癥反應(yīng)的免疫促炎因子IL-1β、TNF-α和促進(jìn)抗炎因子IL-10，從而達(dá)到其抗胃黏膜損傷作用。目前針灸對(duì)胃黏膜的保護(hù)作用與細(xì)胞因子是否有關(guān)有待進(jìn)一步研究，可以通過進(jìn)一步的研究來探討艾灸對(duì)Hp所致胃黏膜急性炎癥的的預(yù)保護(hù)機(jī)制，還可從細(xì)胞分子水平及受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路深入詮釋針灸對(duì)免疫功能的影響機(jī)制，可能對(duì)炎癥性疾病的防治帶來新的希望，并為最終揭示針灸對(duì)炎癥、腫瘤、自身免疫疾病的調(diào)整作用機(jī)制提供依據(jù)。

［1］Chakravorty M，Ghosh A，Choudhury A，et al.Ethnic differences in allele dist-ribufion for theⅡ28 and IL21 Bgenes in populations from Eastern lndia［J］.Human Biology，2004，76（1）：153-159.

［2］周世慶，顏淑紅.胃潰瘍患者Hp感染與PCNA和IL-1、IL-8檢測(cè)的臨床意義［J］.中華臨床醫(yī)藥雜志（北京），2001，2（8）：33-34.

［3］江紹偉，徐展，高尚民.胃癌高發(fā)區(qū)IL-1基因多態(tài)性、H.pylori感染和胃黏膜萎縮關(guān)系的研究［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2006，14（12）：1565-1567.

［4］江紹偉.IL-1 B-511基因多態(tài)性及幽門螺旋桿菌感染與胃癌的關(guān)系研究［J］.湖北中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，9（3）：31-32.

［5］黃祥.白介素-1β、白介素-6在胃癌組織中的表達(dá)及與幽門螺旋桿菌感染的關(guān)系探討［J］.數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2011，24（3）：354-355.

［6］廖書勝，李家邦，周勇杰.健胃愈瘍顆粒對(duì)胃潰瘍大鼠胃組織白細(xì)胞介素 1β mRNA 表達(dá)的影響［J］.湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2004，24（4）：23-25.

［7］劉建，馬濤，谷俊朝，等.中藥合劑胃腸術(shù)后一號(hào)對(duì)嚴(yán)重腹腔感大鼠腸黏膜屏障的保護(hù)作用［J］.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2005，4（4）：195-198.

［8］陳一，閻曉莉，李華，等.幽門螺桿菌感染患兒血清IL-6、IL-8、IL-10 水平變化［J］.臨床兒科雜志，2003，21（3）：163-165.

［9］王艦，張忠提，趙成海，等.幽門螺桿菌感染對(duì)胃癌患者白介素-6、白介素-8 表達(dá)的影響［J］.短篇論著，2007，27（11）：884.

［10］袁淑芳，張嘉斌.幽門螺旋桿菌感染與腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6 的關(guān)系［J］.世界中醫(yī)藥，2010，5（4）：241-242.

［11］宋澤慶，吳斌.胸腔積液 sIL-2R、IL-6、IL-8 表達(dá)及其臨床意義［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2000，10（6）：60.

［12］Peter H，Stephan G.Gastric cancer［J］.Lancet，2003，362（4）：305-3l5.

［13］陳曉，翁志華，賀立，等.胃黏膜IL-8、G-CSF含量的變化與幽門螺桿菌感染的關(guān)系［J］.醫(yī)學(xué)臨床研究，2005，22（12）：1665-1667.

［14］張雄鷹.老年人幽門螺桿菌感染與 IL-8、TNF-α水平的關(guān)系［J］.中國老年學(xué)雜志，2005，25（12）：1550-1551.

［15］張尤歷，華曄，楊大明.幽門螺桿菌相關(guān)性慢性胃炎及消化性潰瘍胃黏膜白細(xì)胞介素 8 的表達(dá)［J］.中華消化內(nèi)鏡雜志，2005，22（4）：274-275.

［16］邢承忠，郭曉臨.殘胃黏膜幽門螺旋桿菌感染與IL-8 mRNA表達(dá)的關(guān)系［J］.細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2005，21（4）：503-505.

［17］林源，周勇杰.健胃愈瘍顆粒對(duì)消化性潰瘍患者胃黏膜IL-8和TGF-β1表達(dá)的影響［J］.中成藥，2007，29（8）：1105-1108.

［18］黃穎，王娟，王宗柱.四逆瀉心湯對(duì)慢性乙酸胃潰瘍大鼠血清IL-8、胃黏膜 SOD 含量的影響［J］.陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，28（4）：52-53.

［19］文武，蹇貽.胃黏膜內(nèi)細(xì)胞因子與幽門螺旋桿菌感染的關(guān)系［J］.西部醫(yī)學(xué)，2007，19（6）：1043-1045.

［20］張強(qiáng)英，余詠文.小兒幽門螺桿菌感染與白細(xì)胞介素-8含量的關(guān)系［J］.臨床消化病雜志，2004，16（4）：169-170.

［21］童明宏，孫晨光，賀士平.幽門螺桿菌感染患者血清IL-8和TNF-α 的水平變化及臨床意義探討［J］.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2004，19（2）：106-107.

［22］胡蘭英，徐笛，付文.幽門螺旋桿菌感染與白細(xì)胞介素-8和腫瘤壞死因子-α 的關(guān)系［J］.醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)與臨床，2008，19（5）：90-92.

［23］戴自強(qiáng)，江映紅，孫嵐，等.幽門螺桿菌相關(guān)性疾病血清抗Hp IgG IgM 和 IL-8 含量的檢測(cè)及意義［J］.貴州醫(yī)藥，2004，28（4）：314-316.

［24］張文禮.幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎與胃黏膜TNF-α關(guān)系的探討［J］.實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2008，15（4）：1033-1034.

［25］孫燕，劉南植.幽門螺桿菌相關(guān)胃炎中TNF-α和IL-1分泌的原位研究［J］.臨床消化病雜志，2003，15（6）：243-245.

［26］劉占舉.幽門螺桿菌相關(guān)性慢性活動(dòng)性胃炎患者胃竇黏膜組織內(nèi)腫瘤壞死因子分泌水平及mRNA的表達(dá)［J］.鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2006，41（5）：833-835.

［27］陳鏡先，張翠香，鄧志會(huì)，等.核因子-кB的表達(dá)對(duì)TNF-α和IL-8的影響以及對(duì)潰瘍愈合的作用［J］.中國當(dāng)代醫(yī)藥，2010，17（14）：5-8.

［28］劉密，常小榮，嚴(yán)潔，等.艾灸預(yù)處理對(duì)應(yīng)激性胃黏膜損傷大鼠血清 IL-1β、TNF-α 和 IL-10 的影響［J］.中國中醫(yī)急癥，2011，20（6）：26-28.