抗弓形蟲(chóng)藥物及機(jī)理研究進(jìn)展＊

蒲元華，王艷華，王 萌，張德林

弓形蟲(chóng)?。═oxoplasmosis）是一種危害十分嚴(yán)重的人獸共患寄生蟲(chóng)病，分布廣泛，呈世界性分布，可在人、牛、羊、豬、雞、貓等多種動(dòng)物之間傳播，給人類健康和畜牧業(yè)發(fā)展帶來(lái)了嚴(yán)重的危害。最新血清學(xué)調(diào)查表明，全世界有30%的人群弓形蟲(chóng)感染呈陽(yáng)性[1]，我國(guó)弓形蟲(chóng)血清學(xué)陽(yáng)性率為7.88%，其中貴州省高達(dá)16.81%[2]。孕婦患弓形蟲(chóng)病可能會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎，并有30%～46%的概率將弓形蟲(chóng)病傳染給胎兒[3]，導(dǎo)致胎兒先天性異常。因此，對(duì)弓形蟲(chóng)病的防治具有重要意義。傳統(tǒng)的抗弓形蟲(chóng)藥物包括磺胺嘧啶、乙胺嘧啶等，但毒副作用大、復(fù)發(fā)率高、根治效果差。近年來(lái)，人們一直在研究毒副作用小、療效顯著的治療藥物，通過(guò)對(duì)弓形蟲(chóng)的生理結(jié)構(gòu)和代謝途徑的研究，目前取得了許多重要的研究進(jìn)展，研制出一系列新型藥物?，F(xiàn)在臨床上使用的藥物包括人工合成的抗菌藥、抗生素類藥物、其他的化學(xué)制劑、中藥以及新型的生物制劑。與此同時(shí)，一些新的聯(lián)合用藥包括中西藥聯(lián)合、西藥與生物制劑聯(lián)合等，也具有良好的治療效果。隨著研究的深入，人們將更加了解弓形蟲(chóng)的生化反應(yīng)途徑，從而找到新的藥物靶點(diǎn)，研制出更多更好的新型藥物。本文就抗弓形蟲(chóng)藥物及機(jī)理研究進(jìn)展作一綜述。

1 人工合成抗菌藥

1.1 磺胺類藥 磺胺類藥物治療弓形蟲(chóng)病的主要機(jī)理在于，其結(jié)構(gòu)與弓形蟲(chóng)葉酸代謝循環(huán)中的對(duì)氨基苯甲酸相似，可競(jìng)爭(zhēng)性地與二氫葉酸合成酶結(jié)合，抑制酶的活性，阻礙二氫葉酸的合成，從而達(dá)到抗弓形蟲(chóng)的作用，由于乙胺嘧啶（pyrimethamine）和甲氧芐啶（trimethoprim）是二氫葉酸還原酶抑制劑，也可阻斷弓形蟲(chóng)葉酸代謝途徑，所以它們可與磺胺類藥物復(fù)配使用。常用的是磺胺嘧啶（sulfapyridine，SD）與乙胺嘧啶復(fù)配，抗弓形蟲(chóng)效果顯著，并把它們作為抗弓形蟲(chóng)藥物實(shí)驗(yàn)的對(duì)照藥物。此外，磺胺嘧啶、磺胺二甲基嘧啶（sulphadimidine）、甲氧芐啶與磺胺甲惡唑（sulfamethoxazole）復(fù)配也具有抗弓形蟲(chóng)效果[4]。黃兵等[5]通過(guò)研究得出磺胺氯吡嗪鈉（sulfachloropyrazine sodium）具有良好的抗弓形蟲(chóng)效果，小鼠平均存活天數(shù)和腹腔速殖子減少率均優(yōu)于阿奇霉素（azithromycin），但其用于抗弓形蟲(chóng)病的推薦劑量與用藥療程還有待深入研究。然而，磺胺類藥物不能根治且易復(fù)發(fā)，對(duì)弓形蟲(chóng)包囊無(wú)效，在對(duì)磺胺嘧啶、乙胺嘧啶治療的弓形蟲(chóng)病患者隨訪調(diào)查中，Iaccheri[6]發(fā)現(xiàn)有40%的病人經(jīng)常出現(xiàn)胃腸疾病，一些患者還出現(xiàn)過(guò)敏、白細(xì)胞減少及溶血性貧血，孕婦服用后胎兒出現(xiàn)黃疸樣癥狀，甚至胎兒畸形。

1.2 喹諾酮類抗菌藥 喹諾酮類藥物對(duì)治療弓形蟲(chóng)病有一定效果，其主要機(jī)制是抑制DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。Anquetin G等[7]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)曲伐 沙 星 （trovafloxacin）、格 帕 沙 星 （grepafloxacin）、加替沙星（gatifloxacin）、莫西沙星（moxifloxacin）具有很好的體外抗弓形蟲(chóng)活性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)其活性完全依賴于C－6的氟，C－5的甲基團(tuán)和C－7的氮雜環(huán)，而C－3的羧酸基團(tuán)是活性非必需基團(tuán)。弓形蟲(chóng)的尖形頂端（apicoplast）在其質(zhì)體型脂肪酸合成過(guò)程中具有重要作用，環(huán)丙沙星（ciprofloxacin）能以它為作用靶點(diǎn)，從而發(fā)揮抗弓形蟲(chóng)作用[8－9]。

1.3 其他合成抗菌藥物 甲氧芐啶（trimethoprim）、2，4－二氨基－5－[2－甲氧－5－（ε－羧基烷氧）芐基]嘧 啶 類 ｛2，4－diamino－5－[2－methoxy－5－（omegacarboxyalkyloxy）benzyl]pyrimidines｝同系物、雙氫三嗪類（dihydrotriazine）藥物和甲硝唑（metronidazole）均對(duì)治療弓形蟲(chóng)病有較好的效果。甲氧芐啶抑制二氫葉酸還原酶，導(dǎo)致四氫葉酸生成減少，因而阻止弓形蟲(chóng)核酸合成，與磺胺藥合用可雙重阻斷四氫葉酸合成，二者合用產(chǎn)生顯著的協(xié)同效應(yīng)。2，4－二氨基－5－[2－甲氧－5－（ε－羧基烷氧）芐基]嘧啶類和雙氫三嗪類藥物的作用機(jī)理與甲氧芐啶相同。趙艷軍等[10]用甲硝唑治療兒童弓形蟲(chóng)病，并進(jìn)行療效觀察，結(jié)果有效率高達(dá)97.9%，療效與磺胺嘧啶相當(dāng)，且毒副作用低于磺胺嘧啶，因此可考慮用甲硝唑代替磺胺嘧啶與乙胺嘧啶聯(lián)合使用，可能會(huì)取得較好效果。

2 抗生素類

2.1 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 該類藥物的作用機(jī)理主要是抑制弓形蟲(chóng)速殖子生長(zhǎng)和繁殖，同時(shí)殺滅弓形蟲(chóng)滋養(yǎng)體和包囊。許麗芳等[11]通過(guò)研究紅霉素（erythromycin）、阿奇霉素（azithromycin）等四種抗生素在體外抗弓形蟲(chóng)的效果，結(jié)果紅霉素可抑制弓形蟲(chóng)生長(zhǎng)繁殖，但對(duì)弓形蟲(chóng)的作用效果與劑量大小有關(guān)；阿奇霉素具有明顯的殺滅速殖子的作用，并且抗蟲(chóng)能力強(qiáng)于紅霉素，但對(duì)細(xì)胞的毒性較大。在實(shí)際應(yīng)用中，阿奇霉素單獨(dú)使用或與干擾素、復(fù)方新諾明（cotrimoxazole）等聯(lián)合使用，丁貞英等[12]就通過(guò)阿奇霉素與這幾種藥聯(lián)合使用治療284例弓形蟲(chóng)患者，治愈率達(dá)到91.9%，取得了良好的效果，同時(shí)降低了其細(xì)胞毒性。Shunsuke T[13]等證明由于阿奇霉素有較好的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，所以治療胎兒先天性弓形蟲(chóng)病的副作用也較少，是治療該病的首選藥。

2.2 四環(huán)素類 經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期研究，發(fā)現(xiàn)四環(huán)素類藥物對(duì)弓形蟲(chóng)具有很強(qiáng)的抑制和殺滅作用，并且毒副作用低。美濃霉素（minocin）就對(duì)弓形蟲(chóng)的速殖子有很好的殺滅作用，從而使腦內(nèi)包囊數(shù)明顯減少，但美濃霉素?zé)o殺滅包囊的作用，舒衡平等[14]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明了這一點(diǎn)，并且延長(zhǎng)作用時(shí)間不能提高療效，將美濃霉素與其他藥物聯(lián)合使用，殺滅效果更加顯著。

2.3 抗真菌類藥物 弓形蟲(chóng)體內(nèi)存在許多潛在的藥物靶點(diǎn)，Sonda S等[15]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，弓形蟲(chóng)的鞘脂合成途徑可能是一個(gè)藥物靶點(diǎn)，用金擔(dān)子素A（aureobasidin A）進(jìn)行體外抗弓形蟲(chóng)活性實(shí)驗(yàn)，其能夠抑制弓形蟲(chóng)的鞘脂合成，取得了很好的抗弓形蟲(chóng)效果，同時(shí)對(duì)動(dòng)物細(xì)胞無(wú)毒副作用。

3 其他類化學(xué)藥物

3.1 抗病毒藥物 利托那韋（ritonavir）和那非那韋（nelfinavir）是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，其作用機(jī)理是抑制弓形蟲(chóng)的天冬氨酸蛋白酶，此酶在弓形蟲(chóng)復(fù)制過(guò)程中具有重要作用。Derouin F等[16]研究表明低濃度的利托那韋和那非那韋對(duì)抑制弓形蟲(chóng)生長(zhǎng)就有很好的效果，半數(shù)抑制濃度（IC50）分別為5.4mg／mL和4.0mg／mL，而磺胺嘧啶的IC50為2.5mg／mL，三者作用相當(dāng)。雙脫氧肌苷（dideoxyinosine，ddI）是一種抗人類免疫缺陷病毒藥物，Sarciron ME等[17]用2mg／mL的ddI治療已經(jīng)感染弓形蟲(chóng)3個(gè)月的小鼠，在連續(xù)治療30d以后，解剖發(fā)現(xiàn)腦組織中包囊數(shù)明顯減少，其治療效果需進(jìn)一步研究。

3.2 阿托伐醌（atovaquone） 它是羥基1，4－萘喹啉，是輔酶Q的同系物，作用部位是弓形蟲(chóng)線粒體的細(xì)胞色素b，通過(guò)抑制電子傳遞阻止吡啶的合成，實(shí)際上是抑制了吡啶合成所需酶的活性[18－19]。阿托伐醌在低濃度的情況下就能對(duì)弓形蟲(chóng)速殖子和緩殖子有很好的殺滅作用，并且能夠減少小鼠體內(nèi)弓形蟲(chóng)包囊數(shù)。Monique BP等[20]將阿托伐醌與利福平聯(lián)合使用治療感染弓形蟲(chóng)的小鼠，取得了很好的治療效果，證明其是預(yù)防弓形蟲(chóng)病的可用方案。Dunay IR等[21]以小鼠為模型，研究阿托伐醌在防止弓形蟲(chóng)病復(fù)發(fā)方面的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它比其他藥物更加有效。此外，阿托伐醌還用來(lái)?yè)尵染哂邪滩〉墓蜗x(chóng)患者，大約一半患者的病情有所好轉(zhuǎn)[22]。

4 中 藥

4.1 單味中藥

4.1.1 青蒿 在體外青蒿素（artemisinin）及其衍生物能在弓形蟲(chóng)生長(zhǎng)繁殖的多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮抑制作用，同時(shí)降低其對(duì)宿主細(xì)胞的侵染力，并表現(xiàn)出很高的殺滅活性，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示青蒿素類藥物能顯著殺滅弓形蟲(chóng)包囊，延長(zhǎng)接蟲(chóng)小鼠的存活時(shí)間[23－24]。青蒿素：Chang HR[25]發(fā)現(xiàn)青蒿素能減少小鼠體內(nèi)弓形蟲(chóng)感染數(shù)及細(xì)胞內(nèi)密度。青蒿素衍生物：蒿甲醚（artemether）作用于弓形蟲(chóng)細(xì)胞膜、線粒體及細(xì)胞核，廣泛損壞膜系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，減少棒狀體和致密顆粒數(shù)目，使超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變[26]；尹衛(wèi)東等[27]通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)探討了雙氫青蒿素（dihydroartemisinin）抗弓形蟲(chóng)作用機(jī)制，表明其抗蟲(chóng)機(jī)制是通過(guò)破壞弓形蟲(chóng)速殖子細(xì)胞結(jié)構(gòu)引起超微結(jié)構(gòu)的改變 ，導(dǎo)致蟲(chóng)體崩解，從而達(dá)到治療作用；王京燕等[28]在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)：青蒿琥酯（artesunate）的鈉鹽青蒿酯鈉對(duì)弓形蟲(chóng)具有良好的抑制作用，青蒿酯鈉3μL／mL即可抑制弓形蟲(chóng)對(duì)HeLa細(xì)胞的感染性以及蟲(chóng)體的分裂增殖。青蒿提取物：歐陽(yáng)顆等[29]發(fā)現(xiàn)青蒿醇（artemisinol）提取物可抑制弓形蟲(chóng)在組織培養(yǎng)中的繁殖，產(chǎn)生抗弓形蟲(chóng)作用。

4.1.2 其他單味藥 陳光等[30]研究得出大蒜素可以抑制弓形蟲(chóng)速殖子的活力、對(duì)宿主細(xì)胞的感染力、在細(xì)胞內(nèi)的增殖，并且無(wú)明顯的毒副作用，最適宜濃度為80μg／mL。在體外樺褐孔菌的提取物樺褐孔菌水煎劑、多糖、白樺脂醇均能抑制弓形蟲(chóng)的生長(zhǎng)和繁殖，多糖組的效果最好[31]。文秋嘉等[32－33]確定了胡桃楸皮提取物（juglans mandshurica maxim extract，JMME）對(duì)弓形蟲(chóng)的作用，發(fā)現(xiàn)JMME能夠提高小鼠腹腔巨噬細(xì)胞（mouse peritoneal macrophages，MPM）吞噬弓形蟲(chóng)的能力，當(dāng)其濃度大于30 μg／mL時(shí)的抑蟲(chóng)效果優(yōu)于乙酰螺旋霉素，但具有劑量依賴性。葛璞等[34]用香菇多糖（lentinan，LTN）預(yù)處理小鼠，然后感染弓形蟲(chóng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞上清液中白介素－12（IL－12）、γ－干擾素（IFN－γ）的含量顯著升高，一氧化氮表達(dá)水平增強(qiáng)，說(shuō)明香菇多糖能夠激發(fā)小鼠Th1型免疫應(yīng)答的建立，對(duì)抗弓形蟲(chóng)感染。云芝糖肽（coriolus versicolor polysaccaropeptide，CVP）或靈芝（ganoderma lucidum，GL）與螺旋霉素（spiramycin）合用，具有潛在的抗弓形蟲(chóng)感染的效果[35]。

4.2 主要復(fù)方中藥 李德華等[36]以抗弓形蟲(chóng)散（由常山、白頭翁、青蒿、苦參、烏梅、大黃、甘草等14味中藥組成）治療弓形蟲(chóng)感染者95例，有效率達(dá)95.8%，對(duì)照組（95例）使用阿奇霉素治療，有效率為86.3%，說(shuō)明抗弓形蟲(chóng)散療效顯著。復(fù)方中藥制劑常青膠囊為一種新型抗弓形蟲(chóng)藥物，它的藥物成分為青蒿、天麻、炙黃芪、草薢、檳榔或草果，張蔚等[37]研究其體外抗弓形蟲(chóng)速殖子的效果，并和螺旋霉素、乙胺嘧啶及阿奇霉素作比較，結(jié)果常青膠囊體外抗弓形蟲(chóng)作用優(yōu)于傳統(tǒng)臨床抗弓形蟲(chóng)藥物，殺蟲(chóng)效果與劑量呈正相關(guān)。扶正清毒方（黨參、黃芪、茯苓、白術(shù)、甘草、黃芩、蒲公英、金銀花、地丁、天葵子、苦參、花椒、丹皮）能增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，有效地殺滅弓形蟲(chóng)，治療育齡期婦女弓形蟲(chóng)感染，取得較好的效果[38]，PCR技術(shù)檢測(cè)弓形蟲(chóng)DNA為陰性。

4.3 中西醫(yī)結(jié)合 張忠平等[39]通過(guò)中西醫(yī)結(jié)合治療生育婦女弓形蟲(chóng)感染，495例弓形蟲(chóng)感染者按2∶1的比例分為中西醫(yī)結(jié)合治療組和傳統(tǒng)西藥對(duì)照組。治療組采用中藥參芪湯（人參9g、黃芪9g、龍眼肉9g、黃苓6g、板蘭根6g、甘草3g）和西藥β－轉(zhuǎn)移因子同時(shí)服用；對(duì)照組采用乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）和β－轉(zhuǎn)移因子同時(shí)服用，結(jié)果中西醫(yī)結(jié)合治療的有效率為96.03%，西藥組的有效率為77.77%，說(shuō)明中西醫(yī)結(jié)合是治療弓形蟲(chóng)病的有效方法，對(duì)治療弓形蟲(chóng)病有指導(dǎo)意義。

5 新型生物制劑

5.1 酶抑制劑 研究表明，抑制弓形蟲(chóng)體內(nèi)各種酶的活性能有效地抑制和殺滅弓形蟲(chóng)。Szajnman SH等[40]研究得出二膦酸鹽（bisphosphonate）化合物能抑制法尼焦磷酸合酶從而阻止弓形蟲(chóng)繁殖，其中不含氮的二膦酸鹽有很高的藥物活性，IC50僅為5 μmol／L～10μmol／L。易德保等[41]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)絲氨酸蛋白酶抑制劑（aprotinin）、半胱氨酸蛋白酶抑制劑（cystatin）和天冬氨酸蛋白酶抑制劑 （pepstatin）均能影響體外培養(yǎng)弓形蟲(chóng)的發(fā)育，其中天冬氨酸蛋白酶抑制劑的效果最顯著。弓形蟲(chóng)組蛋白脫乙酰基酶抑制劑（histone deacetylase inhibitor，HDI）具有很好的抗弓形蟲(chóng)活性，該制劑能誘導(dǎo)弓形蟲(chóng)從速殖子轉(zhuǎn)化為緩殖子，并且組蛋白脫乙?；甘枪蜗x(chóng)基因表達(dá)和階段轉(zhuǎn)換的重要調(diào)控子[42]，所以這種抑制劑能影響弓形蟲(chóng)基因的表達(dá)。而人類的p38促分裂原活化蛋白激酶抑制劑（p38mitogenactivated protein kinase inhibitor）可以阻止細(xì)胞內(nèi)弓形蟲(chóng)復(fù)制，并能夠保護(hù)被致死性弓形蟲(chóng)感染的小鼠[43]。

5.2 抗菌肽（antimicrobial peptides） 抗菌肽是生物體內(nèi)經(jīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種具有生物活性的小分子多肽，目前已發(fā)現(xiàn)數(shù)種具有抗弓形蟲(chóng)作用的抗菌肽。趙瑞君等[44]在家蠅幼蟲(chóng)血淋巴中分離純化出2種對(duì)弓形蟲(chóng)速殖子有殺傷作用的抗菌肽，但效果有所不同，觀察發(fā)現(xiàn)抗菌肽可使小鼠腹腔液中弓形蟲(chóng)速殖子蟲(chóng)體膨脹，表面凹凸不平，細(xì)胞將崩解。程璟俠等[45]在家蠅蛹血淋巴中得到的抗菌肽對(duì)弓形蟲(chóng)速殖子也有殺傷作用。司進(jìn)等[46]采用生物靶向的方法，研究爪蟾抗菌肽（magainin）抗弓形蟲(chóng)的效果，發(fā)現(xiàn)有一定的作用，為弓形蟲(chóng)病的生物治療提供了方向。

6 展望未來(lái)

當(dāng)前，治療弓形蟲(chóng)病的重點(diǎn)和難點(diǎn)是殺滅和清除病人體內(nèi)的弓形蟲(chóng)包囊，防止復(fù)發(fā)，徹底治愈弓形蟲(chóng)病。西藥單用會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生較大毒副作用，實(shí)踐證明，聯(lián)合用藥的治療效果較好，毒副作用低，可廣泛運(yùn)用于治療弓形蟲(chóng)病。中藥可提高機(jī)體的免疫力，毒副作用小，特別是青蒿素類藥物可殺滅弓形蟲(chóng)包囊，其作用機(jī)制將成為未來(lái)研究的重點(diǎn)；復(fù)方中藥在臨床上也具有良好的效果，尤其是中西醫(yī)結(jié)合對(duì)治療弓形蟲(chóng)病具有指導(dǎo)作用。由于現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們逐步了解弓形蟲(chóng)生理結(jié)構(gòu)和代謝途徑，這對(duì)新藥的研制提供了很大的幫助，也誕生了新型的生物制劑，如酶抑制劑、抗菌肽、細(xì)胞活素類物質(zhì)等，為以后治療弓形蟲(chóng)病提供了重要思路與方向。

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