烷基修飾SBA-15的制備及藥物緩釋性能研究

李 莎， 田金鳳， 張 紅， 劉曉蒙， 高云鵬， 郭 卓

(1.沈陽化工大學材料科學與工程學院，遼寧沈陽110142; 2.沈陽化工股份有限公司，遼寧沈陽110026)

自成功合成有序介孔氧化硅材料M41s以來，其較高的比表面積、規(guī)則且可調(diào)的孔道結(jié)構等獨特的結(jié)構特性，已經(jīng)引起化學、化工和醫(yī)藥等諸多領域的廣泛關注［1－2］.而由于其無毒、較好的生物兼容性以及安全性等優(yōu)點，此類材料已經(jīng)發(fā)展為一種新型的藥物控/緩釋載體材料［3－7］.目前，作為藥物載體的物質(zhì)主要有高分子化合物、有機酸、纖維素以及微粉硅膠等.這些傳統(tǒng)的藥物載體的載藥過程是直接使載體和藥物機械混合，這種方法難于將藥物在載體基質(zhì)上均勻地分散，從而直接影響藥物的釋放速率.而介孔分子篩作為藥物載體的優(yōu)勢在于其表面豐富的硅羥基作為與藥物分子相互作用的活性位點，使藥物分子在介孔分子篩孔道中均勻分散，通過改變介孔分子篩和藥物分子的組裝條件和孔道的各項參數(shù)來調(diào)節(jié)體系的載藥量，并且使藥物得以緩釋或者控釋.徐瑩璞［8］等通過三甲基氯硅烷對150 nm的介孔分子篩球進行不同程度的修飾，從而延長布洛芬藥物的釋放時間.曹淵［9］等合成了介孔分子篩MCM-41和氨丙基修飾的MCM-41-(CH2)3NH2，將利尿藥物氫氯噻嗪分別與兩種材料進行組裝，結(jié)果表明:經(jīng)氨丙基修飾后的MCM-41仍具有六方孔道結(jié)構及較大的載藥量，MCM-41和MCM-41-(CH2)3NH2兩種載藥體系均能緩釋，且釋放速率可以通過氨丙基用量進行調(diào)節(jié).曹淵、王曉［10］等將介孔分子篩MCM-41與丙烯酸(AA)原位聚合，制備了一種MCM-41/PAA新型復合材料.結(jié)果顯示:以抗壓利尿藥物氫氯噻嗪為模型，MCM-41/PAA復合材料具有較高的載藥量，在人工胃液和人工腸液的體外模擬釋藥過程中均具有敏感的pH控釋性，從而可以將這種材料應用于腸道靶向控釋方向.

1998年，Zhao D Y［11］等利用三嵌段的表面活性劑在強酸條件下合成了介孔SBA-15，與MCM-41相比較，介孔SBA-15的孔徑更大，可以達到30 nm以上，而且孔壁也較厚，達到6 nm以上，所以，SBA-15比MCM-41的水熱穩(wěn)定性更好，具有更加優(yōu)異的化學性質(zhì).介孔SBA-15孔道內(nèi)表面也具有豐富的硅羥基，可以進行烷基化修飾，使內(nèi)表面結(jié)合一些官能團，如氨基、巰基等，這些官能團不但可以改變分子篩孔道內(nèi)表面的親疏水性質(zhì)，還可以作為反應位點與許多官能分子反應.

本論文采用三甲基氯硅烷對介孔分子篩SBA-15進行烷基化修飾，以布洛芬為藥物模型，將修飾前后的SBA-15與布洛芬進行組裝，研究不同修飾條件的組裝體在模擬人工腸液中的釋放速率、SBA-15的孔道結(jié)構變化對載藥量的影響以及不同硅烷修飾量對布洛芬緩釋性能的影響.

1 實驗

1.1 試劑和儀器

三嵌段表面活性劑(EO20PO70EO20)(P123): Adrich;正硅酸乙酯(TEOS):A.R.級，質(zhì)量分數(shù)28%，沈陽市東興試劑廠;布洛芬由沈陽藥科大學提供.

Siemens D5005 X射線衍射儀(CuKα);Micromertica ASAP 2010M型等溫吸附儀;AIPHACENTUART FT-IR型紅外光譜儀;Hitachi H-600透射電子顯微鏡;Perkin-Elmer 2400元素分析儀;Lambda 20紫外-可見分光光度計.

1.2 SBA-15的合成［11］

按n(TEOS)∶n(P123)∶n(HCl)∶n(H2O)= 1∶0.013∶6.3∶183的比例，稱取適量模板劑P123(EO20PO70EO20)，溶于去離子水中，完全溶解后加入鹽酸，攪拌下緩慢加入正硅酸乙酯.先將上述混合物在40℃下攪拌20 h，再將其移入聚四氟乙烯襯墊的自升壓反應釜中，100℃烘箱中靜止晶化.反應產(chǎn)物經(jīng)過濾、洗滌、干燥后得到SBA-15原粉.最后將原粉置于馬弗爐中，升溫速度5℃/min，在550℃下焙燒6 h，去除模板劑.煅燒后得SBA-15.

1.3 三甲基氯硅烷修飾SBA-15的合成［12］

分別稱取1 g焙燒后SBA-15，在110℃下干燥24 h，然后分別置于100 mL甲苯中，混合物加熱回流2 h后，分別加入三甲基氯硅烷0.2 g、1 g和2 g，然后繼續(xù)回流攪拌6 h，產(chǎn)物經(jīng)抽濾、甲苯?jīng)_洗后室溫下干燥.烷基修飾后的樣品分別標記為SBA-15(1∶0.2)，SBA-15(1∶1)和SBA-15(1∶2).

1.4 載藥量測定

分別稱取SBA-15、SBA-15(1∶0.2)，SBA-15 (1∶1)和SBA-15(1∶2)各0.1 g于100 mL濃度為0.10 mol/L的10 mL布洛芬標準溶液中，室溫攪拌24 h后，漏斗過濾，準確移取1.0 mL濾液，適當稀釋后，263 nm測定濾液的吸光度，用差減法計算組裝體中布洛芬的含量.載體裝載藥物后，內(nèi)外表面都有可能有藥物布洛芬分子，吸附在外表面的藥物分子無需近一步處理.藥物組裝體分別標記為Ibu/SBA-15、Ibu/SBA-15(1∶0.2)、Ibu/SBA-15(1∶1)、Ibu/SBA-15(1∶2).

1.5 藥物釋放

分別稱取100 mg Ibu/SBA-15、Ibu/SBA-15 (1∶0.2)、Ibu/SBA-15(1∶1)、Ibu/SBA-15(1∶2)，組裝體經(jīng)30 MPa壓片后，室溫下置于100 mL模擬人工腸液中，定時吸取釋放液，紫外法在263 nm測定藥物的殘留量.

2 結(jié)果與討論

2.1 XRD分析

圖1為樣品的小角粉末X射線衍射分析圖譜.圖中曲線(a)為SBA-15，曲線(b)為SBA-15 (1∶1)硅烷修飾，曲線(c)為Ibu/SBA-15，曲線(d)為Ibu/SBA-15(1∶1)組裝體.

圖1 XRD譜圖Fig.1 XRD patterns

圖中SBA-15出現(xiàn)3個明顯的衍射峰，分別歸屬于六方結(jié)構(100)、(110)和(200)晶面的衍射峰，硅烷修飾后SBA-15的強衍射峰依然存在，在組裝藥物分子后，XRD衍射圖譜中均出現(xiàn)3個特征衍射峰，這可以說明硅烷化和組裝藥物分子后，仍然保持介孔孔道結(jié)構的完整性.

2.2 FT-IR分析

圖2分別為 SBA-15、SBA-15(1∶1)、Ibu/ SBA-15和Ibu樣品在波長500～4 000 cm－1范圍的紅外光譜圖.

圖2 SBA-15、SBA-15(1∶1)、Ibu/SBA-15和Ibu的紅外光譜圖Fig.2 Infrared spectra of SBA-15、SBA-15(1∶1)、Ibu/SBA-15 and Ibu

由圖2可知:SBA-15經(jīng)硅烷化后，紅外光譜圖中2 965 cm－2處硅烷化試劑殘基C—H伸縮振動吸收十分明顯，并在785 cm－1處出現(xiàn)Si—C的伸縮振動峰［13］.這說明三甲基氯硅烷已嫁接到介孔的孔壁上.從圖2中還可以看出:在藥物組裝體中，載藥后樣品的紅外光譜圖中，可以觀察到藥物分子季碳原子的伸縮振動峰(1 460和1 520 cm－1)以及烷基 C—Hx的伸縮振動峰2 881和2 968 cm－1).以上紅外光譜分析進一步說明藥物分子已經(jīng)負載到介孔分子篩的孔道中.

2.3 碳元素含量分析

實驗采用后嫁接法，以三甲基氯硅烷為烷基化試劑，用硅烷化試劑的濃度調(diào)節(jié)硅烷化程度.可用碳元素含量分析進一步確定硅烷化程度.結(jié)果見表1.可見調(diào)節(jié)硅烷化試劑的濃度可以有效調(diào)節(jié)硅烷化程度，隨著使用三甲基氯硅烷量的增加，碳元素含量增高，說明介孔表面嫁接硅烷基團量增加，提高硅烷化程度.

表1 MCM-41硅烷化后的元素分析Table 1 Elemental analysis date of silylated MCM-41 samples

2.4 氮氣吸附-脫附曲線

圖3給出了SBA-15、SBA-15(1∶1)和Ibu/ SBA-15(1∶1)N2吸附-脫附等溫線.

圖3 SBA-15、SBA-15(1∶1)和Ibu/SBA-15(1∶1)組裝體的氮氣吸附-脫附等溫線圖Fig.3 Nitrogen adsorption-desorption isotherms of SBA-15，SBA-15(1∶1)和Ibu/SBA-15(1∶1)

從圖3中可以看出:所有樣品的物理吸附等溫線都是Ⅳ型，是典型的介孔固體的吸附，都具有H1型滯后環(huán).根據(jù)BJH模型計算，焙燒過的SBA-15的BET比表面積為1 080 m2g－1，由吸附分支計算其平均孔徑為10.74 nm，孔容為1.18 cm3g－1.組裝藥物分子后，其比表面積、平均孔徑和孔容分別下降為913 m2g－1、7.32 nm和0.58 cm3g－1，說明藥物分子已載入介孔分子篩的孔道中，并保持介孔的孔道結(jié)構.SBA-15 (1∶1)樣品與SBA-15的等溫線的形狀很相似，只是突躍的拐點向較小P/P0方向移動，說明對氮氣的吸附量減少.這是因為經(jīng)過烷基化修飾后，分子篩孔道內(nèi)表面變小.當布洛芬組裝進分子篩孔道之中，使分子篩孔徑尺寸變小，這也說明了Ibu存在于分子篩孔道內(nèi).圖4是SBA-15 (a)和Ibu/SBA-15(1∶1)(b)組裝體的孔徑分布曲線.在SBA-15組裝藥物之前，孔徑大小為10.74 nm，而在組裝藥物分子后，孔徑大小為7.32 nm，孔徑變小，這也說明藥物分子組裝進分子篩孔道之中使分子篩孔經(jīng)變小.

圖4 SBA-15(a)和Ibu/SBA-15(1∶1) (b)組裝體的孔徑分布曲線Fig.4 Pore size distribution curves of SBA-15(a) and Ibu/SBA-15(1∶1)(b)

2.5 TEM

圖5是組裝藥物后 Ibu/SBA-15(1∶1)的TEM圖.從圖5中可以看出:組裝進藥物后，分子篩仍然保持具有規(guī)則排列的孔道結(jié)構.

圖5 Ibu/SBA-15(1∶1)的TEM圖Fig.5 TEM of the Ibu/SBA-15(1∶1)

2.6 藥物的組裝量及釋放性能

未經(jīng)修飾的SBA-15載藥量為28.32%(質(zhì)量分數(shù)，以下同)，硅烷化后樣品 Ibu/SBA-15 (1∶0.2)、Ibu/SBA-15(1∶1)和 Ibu/SBA-15 (1∶2)的載藥量分別為22.45%、20.72%和19.21%.可見經(jīng)三甲基氯硅烷修飾后其載藥量均有所下降，并且隨烷基化程度的提高，其載藥量下降.文獻報道藥物分子在介孔分子篩中的組裝量和介孔的BET比表面積相關，比表面積越大，藥物的組裝量越大［14］.未修飾的SBA-15的BET比表面積為 1 080 m2·g－1，經(jīng)硅烷化后SBA-15(1∶0.2)、SBA-15(1∶1)和SBA-15(1∶2)樣品的比表面積分別下降為984、913和872 m2·g－1.所以，硅烷化后BET比表面積均下降，使藥物分子組裝量下降.

圖6為Ibu/SBA-15、Ibu/SBA-15(1∶0.2)、Ibu/SBA-15(1∶1)和 Ibu/SBA-15(1∶2)組裝體在人工模擬腸液中藥物分子的釋放速曲線.

圖6 Ibu/SBA-15、Ibu/SBA-15(1∶0.2)、Ibu/SBA-15 (1∶1)和Ibu/SBA-15(1∶2)組裝體在人工模擬腸液中藥物分子的釋放速曲線Fig.6 Release ratio of Ibu from the Ibu/SBA-15、Ibu/SBA-15(1∶0.2)、Ibu/SBA-15(1∶1) and Ibu/SBA-15(1∶2)

從圖6中可以看出:這幾個分子篩在前幾個小時釋放藥物的速度都比較快，在8 h時大約都釋放了50%以上，10 h以后藥物釋放變得緩慢.對比SBA-15和烷基化的SBA-15藥物釋放曲線，SBA-15在9 h就達到了70.65%，30 h釋藥量達到85%左右;而烷基化的SBA-15表現(xiàn)出比SBA-15好的緩釋性能，在20 h時，Ibu/SBA-15 (1∶0.2)、Ibu/SBA-15(1∶1)、Ibu/SBA-15(1∶2)的藥物釋放量分別為66.36%，61.86%和52.85%，隨著硅烷化程度的增加，釋放速率變慢.接枝量最大的Ibu/SBA-15(1∶2)10 h的釋藥量為48.96%，24 h時藥物釋放量也只有56.77%，表現(xiàn)出非常好的緩釋性能.釋放曲線中的突釋是由于分子篩經(jīng)過烷基化修飾后，使分子篩的孔道由親水性變成親油性，增強了分子篩與脂溶性藥物布洛芬的作用，這樣就使藥物的釋放速率大大降低，同時，分子篩經(jīng)過修飾后，孔徑變小，孔徑大小可以影響藥物分子的釋放速率，孔徑減小，增加了對藥物分子的空間位阻，因而減緩了藥物分子的釋放速率［12］.

3 結(jié)論

水熱法合成介孔分子篩SBA-15，對SBA-15進行了硅烷化修飾，用XRD、紅外、N2吸附、TEM等表征方法進行表征.然后將布洛芬組裝進烷基化修飾的分子篩中，研究了SBA-15和不同烷基化修飾量SBA-15布洛芬組裝體的釋藥行為，結(jié)果顯示:SBA-15經(jīng)三甲基氯硅烷修飾后，孔徑減小，但仍然具有規(guī)則排列的孔道結(jié)構.這兩種材料的載藥體系均能實現(xiàn)緩釋.修飾后釋藥速率進一步減慢，且隨著三甲基氯硅烷接枝量的增加釋藥速率減慢，可通過三甲基氯硅烷修飾量來調(diào)節(jié)釋放速率.

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