血清淀粉樣蛋白A與腎臟相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

陳月梅 綜述，蔣洪敏 審校

（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 檢驗(yàn)科，湖南 長(zhǎng)沙 410011）

血清淀粉樣蛋白A與腎臟相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

陳月梅 綜述，蔣洪敏 審校

（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 檢驗(yàn)科，湖南 長(zhǎng)沙 410011）

血清淀粉樣蛋白A（Serum amyloid A Protein，SAA）是主要的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，能非常敏感的反應(yīng)炎癥［1］。而在腎移植排斥反應(yīng)和2型糖尿病腎病等腎臟相關(guān)疾病的發(fā)病過(guò)程中均有炎癥反應(yīng)的存在，SAA作為機(jī)體主要的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白在這些疾病的診療中發(fā)揮特殊作用。現(xiàn)就SAA在腎臟相關(guān)疾病中的臨床價(jià)值做一綜述。

1 血清淀粉樣蛋白A概述

在急性炎癥和創(chuàng)傷刺激等急性時(shí)相反應(yīng)中，SAA的水平可在5－6小時(shí)內(nèi)迅速升高約1 000倍，因此SAA是非常敏感的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白［1］，屬載脂蛋白家族中的高度異質(zhì)類蛋白質(zhì)。SAA因是淀粉樣變中主要組成成分淀粉樣A蛋白的血清前體而得名［2］，是由同一簇基因編碼的一組多形性蛋白，代表了一個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量為12 000的家族。在許多慢性炎性反應(yīng)中，亦可見(jiàn)到SAA升高。

SAA基因具有4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的4種人SAA基因（SAA1-SAA4）均在11號(hào)染色體（11p15.1）。SAA家族主要包括急性期SAA（acute phase serum amyloid A，A-SAA）和結(jié)構(gòu)性SAA（constitutive serum amyloid A，C-SAA ）兩種產(chǎn)物。A-SAA由SAA1和SAA2基因編碼，CSAA則由SAA4基因編碼，SAA3基因被證明是假基因。在急性期反應(yīng)中A-SAA是主要的急性反應(yīng)蛋白，在血清中顯著升高，而C-SAA則變化不大。

SAA的表達(dá)調(diào)控有許多因子的參與，其可在肝臟細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、泡沫細(xì)胞等多種細(xì)胞中表達(dá)［3，4］。機(jī)體受炎性刺激發(fā)生急性炎癥時(shí)，活化的單核／巨噬細(xì)胞釋放的白介素-1（IL-1）和腫瘤壞死因子－α（TNF-α）分泌增加，刺激IL-6分泌增加，后者刺激肝臟細(xì)胞使得核轉(zhuǎn)錄因子KB（nuclear transcription factor-B，NF-KB）等轉(zhuǎn)錄因子上調(diào) SAA啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄表達(dá)從而產(chǎn)生SAA，IL-6的刺激作用受糖皮質(zhì)激素的調(diào)控。此外在人脂肪細(xì)胞、人冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈粥樣硬化病灶中的絕大多數(shù)內(nèi)皮細(xì)胞、泡沫細(xì)胞等細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)有SAAmRNA存在，這些細(xì)胞也會(huì)表達(dá)SAA［5］。炎癥反應(yīng)中，SAA能聚集中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞，使其分泌多種促炎性細(xì)胞因子并且使這些細(xì)胞參與炎癥，從而導(dǎo)致炎癥的發(fā)生，充當(dāng)著炎癥前導(dǎo)和免疫刺激的角色［6］。此外，SAA還可通過(guò)免疫相關(guān)感受器TLR4的介導(dǎo)，引起炎性因子一氧化氮（NO）的分泌而導(dǎo)致炎癥的發(fā)生［7］。

游離的SAA進(jìn)入血漿后，能迅速與HDL結(jié)合，在SAA升高的炎癥急性期，HDL可以更迅速地從循環(huán)中被清除。SAA結(jié)合HDL后，經(jīng)由其N(xiāo)端與高密度脂蛋白（HDL）結(jié)合可以置換與HDL結(jié)合的載脂蛋白 A-I（ApoA-I）從而形成急性相時(shí)的SAA／HDL復(fù)合物。SAA還能與低密度脂蛋白片段結(jié)合，據(jù)報(bào)道，SAA／LDL復(fù)合物這一新的標(biāo)志物能直接反映了血管內(nèi)的炎癥活動(dòng)，可能是一個(gè)新的對(duì)穩(wěn)定性冠心病患者預(yù)測(cè)預(yù)后比CRP、載脂蛋白等傳統(tǒng)冠心病危險(xiǎn)因素更敏感的的標(biāo)記物［8］。SAA／HDL復(fù)合物的形成，使得血管上的蛋白聚糖更易于粘附HDL，而導(dǎo)致HDL分子片段被氧化或是被分解，使得HDL失去抗動(dòng)脈硬化作用。

正常 人 血 清 SAA 值 為 0－0.78mg／L［9］。SAA的檢測(cè)方法有ELISA、放免、免疫化學(xué)發(fā)光等。目前多常用ELISA方法，敏感性特異性均高，4－5小時(shí)即可得到結(jié)果，檢測(cè)的SAA血漿濃度可最低至1mg／ml，也可以檢測(cè)高于1 000mg／ml的血漿濃度，并且能定量檢測(cè)分析大樣本量的血樣［10］。

2 血清淀粉樣蛋白A在腎臟疾病中的臨床價(jià)值

2.1 血清淀粉樣蛋白A與腎移植排斥反應(yīng)

器官移植中排斥反應(yīng)的發(fā)生是導(dǎo)移植失敗的主要原因，目前器官移植排斥反應(yīng)的診斷主要依靠患者的臨床表現(xiàn)，這延誤了對(duì)早期移植排斥反應(yīng)的檢測(cè)，使得抗排異治療延遲，嚴(yán)重影響器官移植的成功。SAA是機(jī)體主要的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，其血清水平的測(cè)定是診斷移植排斥反應(yīng)發(fā)生的新指標(biāo)，尤其在診斷腎移植排斥反應(yīng)中具有極大的應(yīng)用前景。A.Hartmann等［11］的研究表明在診斷移植排異和評(píng)估抗排異治療療效時(shí)候，同時(shí)敏感的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，SAA這一指標(biāo)優(yōu)于CRP。

國(guó)內(nèi)盛秀芝［11］等對(duì)SAA在腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)診斷價(jià)值的研究中觀察到與健康對(duì)照組相比，腎移植患者術(shù)后SAA水平顯著升高，在術(shù)后第6-10天達(dá)到峰值，此后下降，血肌酐（Crea，Cr）變化同SAA，但兩者變化有顯著差異，SAA升高顯著于Cr。若腎移植術(shù)后發(fā)生移植排斥反應(yīng)，與未發(fā)生者比較，SAA水平在5天內(nèi)會(huì)顯著升高，此后降低，Cr亦會(huì)在5-10天升高，但升高幅度不大，與SAA的升高有顯著差異。與健康對(duì)照者相比，腎移植患者術(shù)后尿素氮（Bun）與CRP均無(wú)明顯變化。因此腎移植后5天內(nèi)SAA水平顯著升高要警惕腎移植急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，此外可見(jiàn)SAA這一指標(biāo)在診斷急性移植排斥反應(yīng)時(shí)比Cr敏感。CRP與SAA都是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，但是它們?cè)谀I移植排斥反應(yīng)中的變化明顯不同，這可能與免疫抑制劑的使用有關(guān)。因此，急性時(shí)相反應(yīng)蛋白在腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)的監(jiān)測(cè)中，SAA要優(yōu)于CRP。盛秀芝的研究與郭品娥［12］等類似的研究報(bào)道的腎移植術(shù)后SAA1-3天達(dá)高峰有差異，這可能與腎移植例數(shù)較少有關(guān)。由于SAA水平也可在感染時(shí)升高，故必須在排除感染的情況下，SAA的異常顯著升高才對(duì)排異反應(yīng)有重要的診斷價(jià)值［13］。

目前國(guó)內(nèi)對(duì)SAA在腎移植排斥反應(yīng)診斷中的作用的研究還不足，上文提到的兩份研究例數(shù)均沒(méi)超過(guò)10例，因此需要更多大規(guī)模、多中心、隨機(jī)對(duì)照的臨床研究實(shí)驗(yàn)來(lái)論證SAA在腎移植排斥診斷中的價(jià)值，以爭(zhēng)取為臨床診斷腎移植排斥反應(yīng)提供一個(gè)簡(jiǎn)單方便快捷、花費(fèi)少的血清學(xué)指標(biāo)。

2.2 血清淀粉樣蛋白A與2型糖尿病腎病

糖尿病腎?。―N）是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，早期多無(wú)癥狀，以后逐漸出現(xiàn)間隙蛋白尿或微量白蛋白尿，隨病程的延長(zhǎng)出現(xiàn)持續(xù)蛋白尿、水腫、高血壓、腎小球?yàn)V過(guò)率降低，進(jìn)而腎功能不全、尿毒癥，是糖尿病主要的死亡原因之一。Dalla Vestra等的研究顯示急性炎癥因子與DN密切相關(guān)，推測(cè)在DN的進(jìn)程中慢性低度炎癥起到非常重要的作用。在白偉等［14］的研究中，2型糖尿病腎病組SAA水平較單純糖尿病組顯著升高（P＜0.05），單純糖尿病組SAA水平較正常對(duì)照組顯著升高（P＜0.05），2型糖尿病腎病中晚期非透析組SAA水平較正常對(duì)照組、單純糖尿病組、2型糖尿病腎病早中期組顯著升高（均P＜0.01）。證實(shí)了隨著DN患者腎功能的惡化，血清SAA水平逐步增高，并且和尿白蛋白呈顯著正相關(guān)，提示SAA與DN嚴(yán)重程度相關(guān)。盛秀芝等［15］類似的研究顯示早期糖尿病腎病患者血清淀粉樣蛋白A與其尿微量白蛋白具有一定相關(guān)性（r＝0.448），與血糖也具有較低相關(guān)性（r＝0.254），隨著糖尿病腎病患者隨著病程的不斷發(fā)展，SAA會(huì)逐漸增高。因此，SAA可用做糖尿病腎病患者病情嚴(yán)重程度的評(píng)估指標(biāo)，值得臨床推廣使用。

2.3 血清淀粉樣蛋白A與慢性腎臟疾病

慢性腎臟疾?。–KD）患者體內(nèi)存在微炎性反應(yīng)狀態(tài)，患者體內(nèi) TNF-a、IL-1B、IL-6等多種炎性因子異常表達(dá)［16］。在慢性腎臟疾病患者，血清SAA水平也升高，且無(wú)論其透析與否，其血清SAA水平均顯著高于正常人，此外隨著腎功能的逐漸減退，血清SAA水平亦逐漸升高，其升高與年齡、性別、血壓、血紅蛋白等因素?zé)o關(guān)，慢性腎臟疾病患者血清SAA水平的升高可能與 TNF-a、IL-B、IL-6等促炎性反應(yīng)介質(zhì)有關(guān)［17］。在慢性腎臟疾病透析患者中，透析膜和透析液的生物不相容性、透析液中內(nèi)毒素的污染、反復(fù)穿刺瘺管引起的亞臨床菌血癥等更是慢性腎臟疾病透析患者炎性反應(yīng)水平升高的主要原因，上述因素均可激活補(bǔ)體系統(tǒng)和炎性細(xì)胞來(lái)誘導(dǎo)炎性介質(zhì)的釋放，促進(jìn)炎性反應(yīng)［18］。

2.4 血清淀粉樣蛋白A與腎癌

腎癌占成人惡性腫瘤的3%，且有升高趨勢(shì)，行手術(shù)切除是治愈腎癌的唯一方案。但腎癌手術(shù)后易于復(fù)發(fā)并且小腎癌易轉(zhuǎn)移，因此需要尋找敏感的腎癌標(biāo)志物，以期早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，判斷預(yù)后，指導(dǎo)臨床治療。近年研究發(fā)現(xiàn)SAA與腫瘤進(jìn)展有關(guān)，可能對(duì)腫瘤的診斷及療效觀察具有潛在的應(yīng)用價(jià)值［19.20］。在腎癌患者SAA升高者腫瘤特異生存期明顯縮短，單多變量分析均示SAA是獨(dú)立預(yù)后因素［21］。Ramankulov等［22］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于局限性腎癌和正常人，血清SAA濃度沒(méi)有顯著差異，而對(duì)于轉(zhuǎn)移性腎癌患者，血清SAA濃度是正常人的9倍，因此SAA這一血清學(xué)指標(biāo)能用于早期發(fā)現(xiàn)腎癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，以便對(duì)腎癌進(jìn)行監(jiān)控與隨訪。

3 展望

隨著臨床研究的進(jìn)展，因SAA檢測(cè)方法簡(jiǎn)單，可自動(dòng)化大樣本分析，適于臨床應(yīng)用，SAA在腎臟疾病的應(yīng)用價(jià)值不斷被發(fā)現(xiàn)。SAA這一機(jī)體主要的急性期反應(yīng)蛋白可做腎移植排斥反應(yīng)、2型糖尿病腎病、慢性腎臟疾病、腎癌復(fù)發(fā)這些腎臟相關(guān)疾病的診斷監(jiān)測(cè)指標(biāo)，并且能夠評(píng)估2型糖尿病腎病的嚴(yán)重程度。目前臨床對(duì)SAA的基礎(chǔ)研究尚少，對(duì)SAA在腎臟相關(guān)疾病中的具體作用及作用機(jī)制尚不清楚，仍需要大量研究來(lái)發(fā)現(xiàn)SAA在腎臟相關(guān)疾病中的應(yīng)用前景。

［1］Uhlar CM，Whitehead AS.Serum amyloid A，Serum amyloid A，the major vertebrate acute-phase reactant［J］.Eur J Biochem，1999，265（2）：501.

［2］Malle E，Steinmetz A，Raynes TG.Serum amyloid A（SAA）：an acute phase protein and apolipoprotein［J］.Atherosclerosis，1993，102：1316.

［3］Gabay C，Kushner I.Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation［J］.N Engl J Med，1999，340（6）：448.

［4］龔大為，李平，朱大龍.肥胖細(xì)胞因子研究進(jìn)展［J］.中國(guó)糖尿病雜志，2007，15（10）：637.

［5］Meek RL，Urieli-Shoval S，Benditt EP.Expression of apolipoprotein serum amyloid A mRNA in human atherosclerotic lesions and cultured vascular cells：Implications for serum amyloid A function［J］.Proc Natl Acad Sci USA，1994，91：3186.

［6］Murtagh BM，Anderson HV.Inflammation and atherosclerosis in actue coronary syndromes［J］.J Invasive Cardiol，2004，16（7）：377.

［7］Sandri S，Rodriguez D，Gomes E，et al.Is serum amyloid A anendogenous TLR4agonist［J］.Leukoc Biol，2008，83（5）：1174.

［8］Wang L，ColonW.The interaction between apolipoprotein serum amyloid A and high-density lipoprotein［J］.Biochem Biophys Res Commun，2004，317（1）：157.

［9］Uhlar CM，Whitehead AS.Serum amyloid A，the major vertebrate acute phase reactant［J］.Eur Biochem，1999，265（2）：501.

［10］Mattioli AV，Bonetti L，Zennaro M，et al.Acute myocardial infarction in young patients：Nutritional status and biochemical factors［J］.Int J Cardiol，2005，101（2）：185.

［11］A Hartmann，TC Eide，P.Fauchald，et al.Serum amyloid A protein is a clinically useful indicator of acute renal allograft rejection［J］.Nephrol Dial Transplant，1997，12：161.

［12］盛秀芝，蔡 溢，周 杰.血清淀粉樣蛋白A在腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)診斷中的價(jià)值［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2010，14（2）：242.

［13］郭品娥，沈 茜，許 育，等.血清淀粉樣蛋白A在腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)診斷中的作用［J］.上海醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)雜志，2002，17（5）：272.

［14］白 偉，劉建鳳，王艷霞等.2型糖尿病腎病患者血清淀粉樣蛋白 A水平［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2011，12（4）：337.

［15］盛秀芝，蔡 溢， 王濤.血清淀粉樣蛋白A在糖尿病腎病早期診斷中的價(jià)值［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)雜志，2010，5：728.

［16］Kaysen GA.The micminnammatory state in urerIlia：causesand poences［J］.J Am Soc Nephml，2001，12：1549.

［17］鄔碧波，張黎明，梅長(zhǎng)林.慢性腎臟病患者血清淀粉樣蛋白A水平與心血管疾病的關(guān)系［J］.中華腎臟病雜志，2007，23（12）：767.

［18］Schouten WE，GmotemaJ MP，vaJ Hute AJ，et al.Effects of dialyser and dialysate on the acute phase reaction in clinical bicarbonate dialysis［J］.Nephrol Dial rmnsplant，2000，15：379.

［19］劉池波，梁 勇，王海寶，等.胃癌患者中血清淀粉樣蛋白A的測(cè)定及臨床意義［J］.中華胃腸外科雜志，2009，3，314.

［20］陳維真，張 勇，羅 輝.SAA與前列腺癌病理分級(jí)和臨床分期的關(guān)系［J］.當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2010，16（25）：16.

［21］SL Wood，M Rogers，DA Cairns，et al.Association of serum amyloid A protein and peptide fragments with prognosis in renal cancer［J］.British Journal of Cancer，2010，103：101.

［22］Ramankulov A，Lein M，Johannsen M，et al.Serumamyloid A as indicator of distant metastases but not asearly tumor marker in patients with renal eell carcinoma［J］.Cancer Lett，2008，269：85.

1007－4287（2012）07－1334－03

陳月梅（1986－），女，湖南長(zhǎng)沙人，檢驗(yàn)技師，在讀研究生，主要從事臨床檢驗(yàn)工作。

2011－09－25）