整合素αvβ3在體外受精－胚胎移植中的診斷學意義

鄒穎剛，陳 曦，蘇 青，于曉艷，孫 波＊

（1．吉林大學第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科，吉林 長春130041；2．吉林大學白求恩醫(yī)學院2009級白求恩醫(yī)學班；3．吉林大學藥學院）

整合素（integrins）是一類細胞表面的跨膜糖蛋白，屬于粘附分子家族，在生物體細胞中廣泛存在，具備粘附和信號轉(zhuǎn)導兩大基本功能，在胚胎發(fā)育、免疫應(yīng)答、創(chuàng)傷修復(fù)、惡性腫瘤轉(zhuǎn)移等生理病理過程中發(fā)揮重要作用［1，2］。子宮內(nèi)膜容受性是胚胎著床的一個重要因素，是保證受精卵著床、胎兒和胎盤正常發(fā)育的重要環(huán)節(jié)。在不孕癥患者的治療過程中，確定子宮內(nèi)膜的容受狀態(tài)，對體外受精－胚胎移植（IVF－ET）治療方案的制定有重要的指導意義。研究顯示整合素αvβ3可作為評價子宮內(nèi)膜容受性的一個可靠的分子指標，在生殖領(lǐng)域有非常重要的應(yīng)用。

1 整合素αvβ3的組成和分布

整合素是由α、β兩個亞單位以非共價鍵形式連接成的異二聚體分子。α、β亞基結(jié)構(gòu)類似，均由胞外、跨膜、胞內(nèi)三個區(qū)組成。整合素通過特異性識別配體精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸（RGD）三肽序列，介導細胞相互之間，細胞與細胞外基質(zhì)（ECM）之間相作用，而特異性識別上述序列的則是由α、β異二聚體的胞體外域連接成的球形區(qū)域，該球形區(qū)域含有一個二價陽離子結(jié)合域。整合素的配體分為兩大類，一類為細胞外基質(zhì)成分，如Ⅰ型膠原，玻連蛋白，纖連蛋白等，介導細胞與細胞外基質(zhì)間的粘附，另一類是位于細胞表面的膜蛋白，如IC A M 1、IC A M 2、VC A M介導細胞與細胞間的粘附。

目前，共有20種α亞單位，9種β亞單位被發(fā)現(xiàn)，兩類亞基可組合形成20多種整合素。整合素與配體不是一一對應(yīng)的，一種配體可以與多種整合素結(jié)合，一種整合素也可以結(jié)合多種配體。整合素功能主要取決于β亞單位的功能，整合素β3即為其中一大類，整合素β3又分兩種：αIIbβ3和αvβ3，前者僅在巨核細胞和血小板中表達，后者在體內(nèi)分布廣泛，主要在上皮細胞中高表達，子宮內(nèi)膜的整合素β3形式為αvβ3。除αvβ3，宮內(nèi)膜還發(fā)現(xiàn)兩種整合素形式α1β1和α4β1，但通過對可孕和不孕婦女的子宮內(nèi)膜進行比較，表達差別最大的是β3亞單位，提示αvβ3是最理想的評價子宮內(nèi)膜容受性的分子指標［3］。

2 整合素αvβ3與子宮內(nèi)膜容受性

排卵后的5－7天是子宮內(nèi)膜容許胚胎種植的一個短暫時期，被稱為著床窗口期（大多數(shù)學者認為最適合胚胎著床的窗口期，為黃體中期）。多位學者研究證實，整合素β3可以作為子宮內(nèi)膜容受性達到最大的時間標志。Gonzalez［3］等發(fā)現(xiàn)，生殖力正常的女性，子宮內(nèi)膜上皮細胞的整合素β3在增殖期晚期和分泌期表達，著床窗口期表達達到最高峰。Dou［4］等用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT－PCR）分析整合素mRNA含量時也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，整合素β3僅在月經(jīng)周期第19天以后出現(xiàn)在子宮腺上皮和子宮內(nèi)膜上皮，該時間段與人類著床期（周期第21－23天）出現(xiàn)基本一致。

除了人類，一些針對哺乳動物的研究也提示整合素αvβ3與胚胎著床關(guān)系密切。針對羊著床期的研究顯示，胚胎植入期前后（受精后8－17天）αvβ3表達包括蛋白與mRNA逐步提高，蛋白在16－17天時達到最高峰，而mRNA在17天時表達量急劇下降，該過程同時伴有腺體增生和血管密度增加，提示整合素αvβ3可能通過改變子宮內(nèi)膜形態(tài)促進羊胚胎著床［5］。家兔胚泡發(fā)育至第6．5天時，檢測發(fā)現(xiàn)著床處αvβ3蛋白及mRNA表達均較非著床期和正常非孕對照組明顯增高［6］。豬在整個胚胎植入期都有αvβ3表達，在孕后18天表達達到最高峰，孕后12天和18天為中等強度的表達，而此時間段為胚胎植入中期，說明αvβ3在豬的胚胎植入中也起重要作用［7］。大鼠性交后4－5天出現(xiàn)αvβ3表達，且第5天達到最高，而同時給予子宮容受性性抑制劑奧美昔芬的大鼠αvβ3表達不明顯。說明對于大鼠αvβ3同樣是個較好的子宮內(nèi)膜容受性指標，在胚胎植入過程中起重要作用［8］。

一些臨床資料顯示，部分不孕及早產(chǎn)患者，整合素αvβ3表達低或不表達。原因不明性不孕患者在分泌中期（黃體期）子宮內(nèi)膜整合素β3表達水平較低［3］。子宮內(nèi)膜異位（EM）伴有整合素αvβ3缺失的患者妊娠率為10%，而αvβ3存在時，妊娠率則上升到75%。多囊卵巢綜合征患者植入窗期子宮內(nèi)膜αvβ3表達弱，容受性降低［9］。輸卵管也是不孕因素之一，臨床調(diào)查表明，有20%－40%的不孕不育與輸卵管相關(guān)疾病有關(guān)。嚴重的輸卵管炎癥不僅可以上行感染子宮而引起子宮內(nèi)膜本身產(chǎn)生炎癥，而且局部炎癥導致子宮微環(huán)境改變，某些異常的細胞因子、生長因子的分泌影響了整合素αvβ3的水平［10－12］。

整合素αvβ3與IVF－ET成功率也有密切聯(lián)系。Thomas等［13］對66名婦女接受IVF－ET前后子宮內(nèi)膜行整合素αvβ3檢測，結(jié)果顯示，術(shù)后的妊娠期婦女子宮內(nèi)上述兩項表達量顯著高于非妊娠組。楊海燕等人的研究也顯示整合素αvβ3在IVF－ET反復(fù)種植失敗的患者子宮內(nèi)膜表達明顯減弱［14］。整合素β3在胚胎著床期高表達，有助于子宮內(nèi)膜由非粘附狀態(tài)到粘附狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，為胚泡粘附及植入做好準備。

一些學者經(jīng)研究后認為［15－16］，滋養(yǎng)細胞分泌的性激素，如雌孕激素、人絨毛膜促性腺激素共同調(diào)節(jié)αvβ3在子宮內(nèi)膜中的濃度。目前普遍認為孕激素誘導子宮內(nèi)膜表達整合素，而雌激素則抑制整合素表達。這兩種激素對于調(diào)節(jié)女性生理周期有重要作用，同時對整合素β3濃度周期性變化產(chǎn)生影響。Lessey［17］的研究發(fā)現(xiàn)整合素β3在著床期的出現(xiàn)與子宮內(nèi)膜孕激素受體（PR）表達調(diào)節(jié)有關(guān)。非性成熟卵巢去勢大鼠給予孕激素及雌孕激素聯(lián)合作用，可上調(diào)αvβ3的表達［8］。王麗等對于胚胎因素對體外子宮內(nèi)膜整合素β3的研究結(jié)果也提示了，胚胎分泌的多種細胞因子與相應(yīng)受體結(jié)合后，上調(diào)整合素β3的表達，使子宮內(nèi)膜獲得對胚胎的容受性，促進子宮內(nèi)膜容受性的形成［18，19］。子宮內(nèi)膜容受性利于胚胎著床，二者相輔相成。總之，在整合素β3在子宮內(nèi)膜上皮細胞的濃度的周期性變化的調(diào)節(jié)過程中，相互拮抗，共同發(fā)揮作用。雌激素、孕激素在月經(jīng)周期的分泌期（黃體期）分泌增多，二者相互作用由促進分泌中期整合素β3濃度升高，整合素β3促進子宮內(nèi)膜容受性的形成，利于胚胎著床，胚胎與子宮內(nèi)膜同步發(fā)育，相互協(xié)調(diào)，互相促進。

3 整合素αvβ3在IVF－ET中的研究前景

IVF－ET治療不孕癥以來，人類輔助生殖技術(shù)（ART）得到飛速發(fā)展，但胚胎著床成功率提高并不明顯。子宮內(nèi)膜容受性是胚胎著床的一個重要因素，在不孕癥患者的治療過程中，了解子宮內(nèi)膜的容受狀態(tài)，對IVF－ET治療方案的制定有重要的指導意義。判斷子宮內(nèi)膜容受性的金標準是子宮內(nèi)膜活檢，但由于這是一項侵入性檢查而限制了其在IVFET周期中的應(yīng)用。整合素αvβ3是評價子宮內(nèi)膜容受性的一個可靠的分子指標，雖然有研究表明用整合素αvβ3評估子宮內(nèi)膜容受性并不優(yōu)于子宮內(nèi)膜活檢［20］，但如能通過無創(chuàng)手段檢測αvβ3水平，將具有有廣闊的市場前景，推動整合素β3在IVF－ET中廣泛應(yīng)用。

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