肝性腦病的治療近況

彭海風(fēng) 高 坤 趙云閣

（遼寧省阜新市第三人民醫(yī)院肝病科，遼寧 阜新 123099）

肝性腦?。╤epaticencephalopathy，HE）是由于肝臟疾病導(dǎo)致急性或慢性肝細(xì)胞嚴(yán)重受損，發(fā)生肝功能衰竭或失代償性肝硬變等原因廣泛門-體靜脈分流引起血液中的毒性代謝產(chǎn)物不能清除或有毒物質(zhì)沒有經(jīng)過肝臟解毒處理就直接進(jìn)入血液循環(huán)，最后導(dǎo)致以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能發(fā)生障礙的綜合征，臨床上主要表現(xiàn)為神經(jīng)和精神系異常癥狀和體征，涵蓋多種臨床綜合征，包括：肝性昏迷、肝性昏迷先兆、輕微肝性腦病和慢性間歇性門—體分流性腦病等。它是嚴(yán)重的肝臟疾病最常見并發(fā)癥和死亡的重要原因之一。其發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜而且是在多種因素共同作用下發(fā)生的。國內(nèi)外學(xué)者經(jīng)過多年研究，對HE發(fā)病機(jī)制提出多種假說，但目前仍沒有一種理論能夠滿意解釋HE發(fā)病機(jī)制，所以目前HE的治療原則一是預(yù)防治療，防止亞臨床型演變?yōu)榕R床型；二是針對臨床型的表現(xiàn)與病機(jī)采取非特異性綜合性治療，以期取得最佳治療效果。下面就臨床上常用的治療方法和藥物近況報道如下。

1 去除引起HE的誘因

1.1 及時控制細(xì)菌感染。肝硬化患者脾功能亢進(jìn)，機(jī)體免疫功能減退，抵抗力低下，易引起各種感染，故臨床多憑經(jīng)驗用三代頭孢菌素和喹諾酮類控制感染治療，待血培養(yǎng)結(jié)果回報后再調(diào)整用藥。

1.2 避免大量排鉀利尿和排放腹水保持水、電解質(zhì)和酸堿平衡，大量利尿或大量放腹水可致嚴(yán)重脫水、低鉀、低鈉、低鈣、低鎂血癥等，誘發(fā)HE。

1.3 預(yù)防和治療消化道出血、糾正休克、缺氧和腎前性尿毒癥。消化道出血引起低血容量、腸道產(chǎn)氨增多，腸道積血也可腸道產(chǎn)氨增多，均可誘發(fā)或加重肝性腦病。禁食過硬，過辣、過熱、不易消化的食物。

1.4 避免過量蛋白質(zhì)的攝入并保持大便通暢。急性HE患者在首日可禁食蛋白質(zhì)食物，以后可視病情增加，但總量不超過40g/d，并強(qiáng)調(diào)以攝入植物蛋白為主，輔以奶制品，盡量不吃豬、牛、羊肉和蛋類。因為其含甲硫氨酸和芳香族氨基酸較少，含支鏈氨基酸和非吸收纖維較多，有利于維持結(jié)腸正常菌群和酸化腸道，利于通便和氨的排除。

1.5 慎用麻醉、鎮(zhèn)痛、催眠、鎮(zhèn)靜等藥物。因為肝硬化時藥物在體內(nèi)半衰期延長，大腦對有害物質(zhì)的耐受力下降。

2 藥物治療

許多經(jīng)驗治療的目的是減少腸道內(nèi)氨的產(chǎn)生和吸收

2.1 灌腸和導(dǎo)瀉

最常用生理鹽水加食醋保留灌腸或生理鹽水清潔灌腸；也可口服或鼻飼25%硫酸鎂以導(dǎo)瀉。

2.2 非吸收性雙糖

包括乳果糖和乳糖醇（一種乳果糖類似物）。除了有通便的效果外，還能分解生成醋酸降低腸道內(nèi)的PH值，阻止腸粘膜對谷氨酰胺的吸收，減少氨的生成和吸收，是治療HE的一線用藥?？诜┝?0～30mL，每日2或3次，劑量應(yīng)調(diào)整到每日排2次軟便或爛便為度。乳果糖治療后HE患者的神志清醒和改善率可達(dá)70%～80%[1]，常伴有動脈血氨下降和腦電圖改善?？商岣呋颊哒J(rèn)知功能和健康相關(guān)的生活質(zhì)量，故乳果糖是治療HE的一線用藥。

2.3 抗生素

抗生素能夠抑制腸道細(xì)菌的生長，減少氨的產(chǎn)生和其他腸道毒素的生成，使血氨降低，改善HE癥狀。如常用口服不吸收的甲硝唑、新霉素、氟喹諾酮等，此類藥雖然吸收少，但是長期應(yīng)用可引起腎毒性和腸道的二重感染，目前不推薦這類藥物治療HE.近來利福昔明（Rifaximin）為治療HE較為理想的抗生素。它在腸道內(nèi)吸收率＜0.4%，對腸道有害菌有很廣的抗菌譜，很少引起耐藥和不良反應(yīng)，起效快，效果好很受到臨床醫(yī)師的青睞。每日給予1200mg，療程21d，神經(jīng)癥狀顯著改善，血氨濃度明顯下降。Bass[2]對利福昔明進(jìn)行了隨機(jī)雙盲實驗，也證明利福昔明可作為治療HE的一線用藥。

2.4 微生態(tài)制劑

含有乳酸桿菌、雙歧桿菌和糞鏈球菌的活菌制劑，稱為益生菌，益生菌可改變腸道內(nèi)菌群分布，改善宿主微生態(tài)平衡，減少內(nèi)毒素和氨的產(chǎn)生和吸收，起到輔助作用。Malaguarnera等[3]指出雙歧桿菌聯(lián)合低聚果糖能夠降低血氨、提高心理測試成績。益生菌可以長期服用，還可配合寡糖，纖維素等益生原，使療效提高。

2.5 降氨藥物

過去，臨床常用谷氨酸鈉、谷氨酸鉀、精氨酸等，但其療效不確切，其中谷氨酸鈉、谷氨酸鉀僅能暫時性降低血氨，且不易透過血腦屏障，效果差，又可造成堿血癥，無繼續(xù)應(yīng)用價值。精氨酸降血氨也不顯著，只用于糾正堿中毒。近年來有文獻(xiàn)[4]認(rèn)為L-鳥氨酸L-天冬氨酸是目前臨床用于治療HE安全有效的藥物之一。鳥氨酸門冬氨酸參與推動肝臟內(nèi)尿素合成和氨的清除，促進(jìn)肝細(xì)胞能量的生成，兩種氨基酸合用，具有相互促進(jìn)和相互補(bǔ)充的優(yōu)點。

2.6 營養(yǎng)干預(yù)治療

主要目的在于促進(jìn)機(jī)體的合成代謝，抑制分解代謝，保持正氮平衡。給予葡萄糖保證能量的供給，目前共識就是肝硬化患者應(yīng)該接受高蛋白飲食，2006年歐洲腸道內(nèi)外營養(yǎng)社團(tuán)推薦肝硬化患者每日至少食用每公斤體重1.2g的蛋白質(zhì)。血漿和腦內(nèi)支鏈氨基酸減少與芳香族氨基酸增高可能是引起HE的重要原因之一，故補(bǔ)充支鏈氨基酸液可逆轉(zhuǎn)血漿支鏈/芳香族氨基酸比值，同時支鏈氨基酸溶液內(nèi)還含有其他必需氨基酸，可以減少負(fù)氮平衡，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，對血氨濃度影響對肝硬化所至的HE效果較好。對急性肝衰竭HE效果不滿意，對門體分流性腦病的療效尚有爭議；補(bǔ)充大量維生素C可降低pH值，使氨從腦向血液中轉(zhuǎn)移。

3 血液凈化治療

包括血漿置換、血液透析濾過、血液/血漿灌流、持續(xù)血液濾過、白蛋白透析、透析吸附與吸附濾過等，是指具有解毒、代謝等作用的體外裝置及替代肝臟功能的技術(shù)方法，主要用于肝功能衰竭患者輔助治療，以機(jī)械方式清除體內(nèi)所蓄積的代謝產(chǎn)物和毒性物質(zhì)，對肝功能衰竭并發(fā)HE患者的臨床癥狀有明顯改善作用。它是肝功能衰竭患者等待肝移植的過度“橋梁”，也為可逆性肝衰竭肝細(xì)胞再生爭取了時間、創(chuàng)造了條件。但此方法對于躁動不安的患者很難完成治療過程，另外血漿供應(yīng)的不及時，也會影響此方法的臨床廣泛應(yīng)用。

4 肝移植、胎兒肝干細(xì)胞移植、門體分流和堵塞

肝移植已成為幾乎所有終末期肝病的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，一年存活率達(dá)85%～90%，能夠從根本上解決肝功能失代償問題，提高生活質(zhì)量，延長患者生命。但由于供肝短缺而等待肝源的患者又很多，因此導(dǎo)致大量的肝病患者在等待肝移植過程中死亡，同時手術(shù)風(fēng)險、排斥反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)等原因也使此項治療受到限制；而胎兒肝干細(xì)胞移植克服了上訴缺點，而且對終末期肝病患者有較好效果。Khan等[5]通過對動脈注入胎兒肝干細(xì)胞的25例終末期肝硬化患者的研究發(fā)現(xiàn)，胎兒干細(xì)胞能為肝細(xì)胞恢復(fù)活力提供原料，無一患者再發(fā)生HE，但是此方法涉及倫理問題，還未廣泛應(yīng)用于臨床。門體分流和堵塞可采取直接手術(shù)或介入的方法，堵塞門體分流管道或縮小管徑以減少分流，改善HE，以上方法有適應(yīng)癥和條件的可應(yīng)用。

5 其他對癥及輔助治療

5.1 糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)

控制液體入量，建議每日1000 mL液體左右，同時要注意糾正離子紊亂及酸堿平衡失調(diào)。

5.2 保護(hù)腦細(xì)胞功能、防治腦水腫

用冰帽以降低顱內(nèi)溫度、減少能量消耗、保護(hù)腦細(xì)胞功能。Tang等[6]指出降溫治療有效，能夠減輕腦水腫，對Ⅱ級或以上的HE均應(yīng)測顱內(nèi)壓（ICP），若＞2.67kPa以上，提示有腦水腫，就應(yīng)該靜脈內(nèi)緩慢注射山梨醇0.5～1.0g/kg，以后根據(jù)需要可反復(fù)注射。當(dāng)ICP＞8kPa時，用山梨醇無效，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用血液透析，也可考慮靜脈注射甘露醇、高滲葡萄糖等。

5.3 保持呼吸道通暢

對HE有昏迷的患者應(yīng)注意呼吸道的通暢，必要時加用抗生素以預(yù)防性治療。

綜上所述，目前肝性腦病的治療手段很多種，及時恰當(dāng)?shù)闹委?，病情將很快緩解，但都是非特異性的綜合治療，并且療效也很有限。由于肝性腦病的發(fā)病機(jī)制還不完全明確，以上所闡述的各種藥物治療也非常有限，有些還不確定，血液凈化及肝移植在臨床應(yīng)用中由于費(fèi)用昂貴及技術(shù)問題不能得到普及，故進(jìn)一步明確肝性腦病的發(fā)病機(jī)制，找到一條治療肝性腦病的最佳途徑是我們臨床醫(yī)師今后研究的方向。

[1] 姚光弼.臨床肝臟病學(xué)[M].2版.上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社,2011：195

[2] Bass NM,Mullen KD,Sanyal A,et al.Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy[J].N Engl J Med,2010,362(12)：1071-1081.

[3] Malaguarnera M,Gargante MP, Malaguarnera G,et al.Bifidobacterium combined with fructo-oligosaccharide versus lactulose in the treatment of patients with hepatic encephaio-pathy[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2010,22(2)：199-206.

[4] SchmidM,Peck-RadosavljevicM,KonigF,etal.Adoubleblind,randomized,placebo-controlledtrialofintravenous L-ornithine-L-aspartate on postural control in patients with cirrhosis[J].Liver lnt,2010,30(4)：574-582.

[5] KhanAA,Shaik MV,Parveen N,et al.Human fetal liver derived stem cell transplantation as supportive modality in the management of end stage decompensated liver cirrhosis[J].Cell Transplant,2010,19(4)：409-418.

[6] Tang XN,Yenari MA.Hypothermia as a cytoprotective strategy in ischemic tissue injury[J].Ageing Res Rev,2010,9(1)：61-68.