氟喹諾酮類藥的藥理特點(diǎn)

王明強(qiáng)

（桂陽縣人民醫(yī)院，湖南 郴州 424400）

氟喹諾酮類藥物是指C-6位上接上了氟原子的第三代喹諾酮藥物，與前兩代相比，其在藥物代謝動(dòng)力學(xué)和臨床應(yīng)用方面都得以擴(kuò)大。由于β-內(nèi)酰氨類和氨基糖苷類藥物的耐藥性的不斷增加，氟喹諾酮類藥物得到越來越廣泛應(yīng)用[1-3]。為使在臨床上正確地使用氟喹諾酮類藥物，本文就它們的藥理特點(diǎn)做一簡單的綜述。

1 抗菌譜廣

1.1 革蘭陽性球菌和革蘭陰性桿菌

本類藥物抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，屬于快速殺菌藥。對(duì)革蘭陽性球菌，具有強(qiáng)烈的抗菌作用，對(duì)革蘭陰性桿菌，包括綠膿桿菌在內(nèi)具有強(qiáng)大的殺菌作用，對(duì)金黃色葡萄球菌及產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌、鏈球菌、軍團(tuán)菌也有良好抗菌作用；某些品種對(duì)結(jié)核桿菌、支原體、衣原體及厭氧菌也有作用，但抗菌活性較對(duì)腸桿菌科細(xì)菌差。環(huán)丙沙星、妥蘇沙星、氧氟沙星、培氟沙星、司帕沙星等均具有殺菌作用，其中以環(huán)丙沙星為最強(qiáng)，諾氟沙星對(duì)革蘭陽性球菌幾乎無效。本類藥物對(duì)多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌有良好的殺滅作用，其中以環(huán)丙沙星為最強(qiáng)，依次為司帕沙星、妥蘇沙星、左氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、依諾沙星、諾氟沙星。本類藥物對(duì)奈瑟菌屬的作用以司帕沙星的活性為強(qiáng)，并且強(qiáng)于頭孢噻肟，頭孢他啶等。本類藥物對(duì)流感嗜血桿菌的抗菌活性依次為：司帕沙星＞環(huán)丙沙星＞氧氟沙星＞培氟沙星。

1.2 其他菌屬

本類藥物對(duì)綠膿桿菌的抗茵，厭氧菌，結(jié)核分枝桿菌，衣原體和支原體有很強(qiáng)的抗菌活性。

2 抗菌作用機(jī)制

2.1 DNA回旋酶

本類藥物主要通過抑制細(xì)菌內(nèi)的DNA回旋酶，使細(xì)菌不能合成mRNA和蛋白質(zhì)，DNA不能復(fù)制，進(jìn)而影響染色體的形成，使細(xì)菌最終不能分裂和死亡，因而被稱為為快速殺菌劑。

2.2 改變細(xì)胞壁糖肽的構(gòu)成

喹諾酮類藥物通過改變細(xì)胞壁多糖肽的成分，使糖肽降解而出現(xiàn)菌體溶化裂解。

2.3 誘導(dǎo)DNA和SOS修復(fù)

喹諾酮類藥物通過誘導(dǎo)DNA和SOS修復(fù)，使藥物在發(fā)揮抑制DNA回旋酶的同時(shí)，引起DNA的錯(cuò)誤復(fù)制，從而造成基因突變變和細(xì)菌死亡。

3 氟喹諾酮類藥物的耐藥機(jī)制

3.1 改變藥物的作用靶點(diǎn)

基因突變引起靶酶DNA螺旋酶的改變，使細(xì)菌DNA螺旋酶A亞單位發(fā)生突變，使喹諾酮類藥物與酶的親和力下降，以致阻滯藥物和酶相結(jié)合。DNA螺旋酶又常稱為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，是一個(gè)四聚體，由2個(gè)A亞基和2個(gè)B亞基組成，分別由gyrA和gyrB編碼，DNA螺旋酶催化DNA逆向超螺旋，當(dāng)喹諾酮類藥物抑制此酶活性時(shí)，將阻止DNA復(fù)制、修復(fù)、轉(zhuǎn)錄，染色體分離及其他功能，從而達(dá)到殺菌目的。這是主要的耐藥機(jī)制。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的改變，產(chǎn)生對(duì)藥物的低水平耐藥。當(dāng)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ、Ⅳ均發(fā)生變化，則耐藥程更大。

3.2 降低細(xì)胞膜膜通透性

這是由于腸桿菌科中的大腸埃希菌，粘質(zhì)沙雷菌，陰溝桿菌，肺炎克雷伯君，等的外膜膜孔蛋白的減少或缺失，影響了細(xì)菌膜對(duì)藥物的通透性，致使細(xì)菌對(duì)藥物的攝入減少，從而產(chǎn)生耐藥性，這與細(xì)菌低藥物濃度行有關(guān)。在革蘭陽性菌中，對(duì)喹諾酮類藥物的膜通透性了解還不夠，但金黃色葡萄球菌的細(xì)胞質(zhì)膜存在著對(duì)喹諾酮類藥物的流出泵，使藥物流出細(xì)胞增加，導(dǎo)致細(xì)菌體內(nèi)藥物濃度下降，使喹諾酮類藥物在細(xì)菌體內(nèi)蓄積減少而產(chǎn)生耐藥性。因本類藥物作用機(jī)制獨(dú)特，并且與其他藥物無交叉耐藥現(xiàn)象，因而可以和β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類等藥物聯(lián)合應(yīng)用，以增強(qiáng)其抗菌作用。

3.3 質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性

近年來發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌具有質(zhì)粒攜帶耐藥性基因，除此之外也發(fā)現(xiàn)其他細(xì)菌具有質(zhì)粒攜帶耐藥性基因，命名為qnr。

3.4 主動(dòng)排出系統(tǒng)

細(xì)菌細(xì)胞膜上的一類蛋白質(zhì)，在能量的支持下，可將藥物選擇性或非選擇性地排出細(xì)胞。在多種細(xì)菌中都已發(fā)現(xiàn)各種各樣的主動(dòng)排出系統(tǒng)，對(duì)革蘭陰性桿菌研究得最為詳盡。由于膜蛋白可將許多不同結(jié)構(gòu)的抗生素主動(dòng)排出菌體，從而容易造成細(xì)菌的多重耐藥，膜蛋白的活性要依賴跨膜的質(zhì)子梯度。在臨床分離的耐藥株中，已發(fā)現(xiàn)旋轉(zhuǎn)酶突變與排出性耐藥機(jī)制共同存在，多重耐藥機(jī)制在同一菌株中的同時(shí)存在，容易產(chǎn)生對(duì)藥物的高耐藥性。

4 抗生素后效應(yīng)

抗生素后效應(yīng)（PAE）是指抗生素或抗菌類藥物作用于細(xì)菌一段時(shí)間后撤藥，血藥濃度已低于MIC值時(shí)，細(xì)菌生長繁殖受抑制的作用仍可持續(xù)一段時(shí)間的現(xiàn)象。本類藥物應(yīng)用于機(jī)體后，體內(nèi)血藥濃度已低于MIC值時(shí)仍有1～6h的抗菌活性，這可以幫助臨床減少給藥次數(shù)，減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)，而不影響療效。

5 藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

5.1 口服吸收良好

本類藥物無論口服或非口服均可達(dá)到滿意的血藥濃度，并且胃腸道反應(yīng)少。但本類藥物可整合多價(jià)陽離子，使其吸收減少。因而，當(dāng)本類藥物與抗酸藥物含金屬離子的藥物合用時(shí)，需間隔2～4h。

5.2 體內(nèi)分布廣

本類藥物體內(nèi)分布廣，幾乎可以到達(dá)機(jī)體的任何組織器官，如胃腸道、呼吸道、泌尿道生殖道、漿膜腔和骨組織。這與其與血漿蛋白的結(jié)合率低有關(guān)。

5.3 多數(shù)藥物通過肝臟代謝轉(zhuǎn)化或經(jīng)由腎臟排泄

本類藥物經(jīng)由肝臟或腎臟排泄，因而奔雷藥物適用于泌尿系統(tǒng)，腸道的感染。根據(jù)品種不同而差別較大，部分以原形由腎臟或膽汁排泄。兼有上述二種途徑排泄的藥物的半衰期短，如環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星，而司帕沙星、雙氟沙星主要由腎臟以原形排出，半衰期長。

6 毒不良反應(yīng)少

本類藥物的毒不良反應(yīng)輕，總發(fā)生率在5%左右，主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、上腹部不適、食欲減退及便秘等。部分患者可出現(xiàn)頭昏、頭痛、失眠、情緒不安等神經(jīng)精神癥狀，少數(shù)患者有中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，如興奮，驚厥。極個(gè)別患者可有皮膚瘙癢、皮疹或過敏反應(yīng)，光敏反應(yīng)，軟骨損傷，肝、腎炎，心臟毒性。由于本類藥可進(jìn)入乳汁并且主要作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶故而不宜用于哺乳期婦女、孕婦及骨骼發(fā)育不成熟兒童；因其具有神經(jīng)精神作用，不宜用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患和癲癇患者。

綜上所述，氟喹諾酮類藥物由于其作用廣泛，組織利用率高，耐藥率低，不良反應(yīng)少，是臨床值得推廣使用的藥物。可廣泛應(yīng)用于呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道感染、皮膚軟組織感染、骨骼系統(tǒng)感染及外科傷口感染。

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[2]郭根和,潘葳,蘇德森,等.離子對(duì)高效液相色譜法同時(shí)測(cè)定魚類中四種喹諾酮類藥物的殘留[J].色譜,2005,23(4):401-403.

[3]李眉.氟喹諾酮類藥物分析方法進(jìn)展[J].藥物分析雜志,1998,18(6):56.