血小板輸注無(wú)效的相關(guān)因素及其干預(yù)措施的研究進(jìn)展

黃 堅(jiān) 陳藝丹

（1 廣西壯族自治區(qū)柳州市紅十字會(huì)醫(yī)院內(nèi)科，廣西 柳州 545001；2 廣西壯族自治區(qū)柳州市紅十字會(huì)醫(yī)院輸血科，廣西 柳州 545001）

隨著科技的發(fā)展，成分輸血以其科學(xué)合理、針對(duì)性強(qiáng)、節(jié)約血資源的優(yōu)勢(shì)被廣泛地應(yīng)用于臨床。血小板輸注對(duì)于因血小板數(shù)量減少或功能缺陷引起的出血具有很好的治療作用。并且已成為各種血液病患者及放、化療患者的一種有效的支持療法。但患者多次輸血、妊娠或行器官移植術(shù)后容易產(chǎn)生血小板相關(guān)抗體，導(dǎo)致血小板輸注無(wú)效，使得臨床出血癥狀不能得到有效地改善。本文結(jié)合近幾年來(lái)國(guó)內(nèi)外的研究進(jìn)展，對(duì)引起血小板輸注無(wú)效的相關(guān)因素以及相應(yīng)的合理應(yīng)對(duì)措施進(jìn)行了綜述如下。

血小板輸注無(wú)效（PTR）是指患者在輸注足量的血小板后，體內(nèi)血小板的計(jì)數(shù)未得到有效地提高，且出血癥狀未有改善。目前，臨床上用于判斷PTR的依據(jù)有血小板的恢復(fù)百分率（PPR）、血小板的計(jì)數(shù)糾正增加指數(shù)（CCI）以及患者出血癥狀是否得到改善。由于輸注后患者出血癥狀的改善程度不容易量化，因此以PPR和CCI作為PTR的量化判斷依據(jù)[1]。計(jì)算公式：PPR= （輸注后的血小板計(jì)數(shù)-輸注前的血小板計(jì)數(shù)）×全血容量/（輸注血小板總數(shù)XP）×100%；CCI=輸注后的血小板增加數(shù)（個(gè)/μL）×體表面積（m2）/輸注血小板總數(shù)（×1011）。如果輸注后1h：CCI＜7.5×109/L，PPR＜30%可判斷為PTR。輸注后24h：CCI＜4.5×109/L，PPR＜20%，亦可判斷為PTR。

1 血小板輸注無(wú)效的相關(guān)因素分析

1.1 非免疫因素分析

1.1.1 輸注血小板的用時(shí)過(guò)長(zhǎng)

血小板的輸注應(yīng)該根據(jù)患者的最大耐受情況盡快地完成輸注，若輸注的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)則效果較差。

1.1.2 血小板自身質(zhì)量的影響

在對(duì)血小板提取、保存、運(yùn)輸?shù)倪^(guò)程中均可能對(duì)血小板的質(zhì)量造成影響。如制備過(guò)程中的離心損傷、血小板制備品的數(shù)量不足、血小板的保存時(shí)間過(guò)久、血小板的保存溫度控制不當(dāng)、存儲(chǔ)過(guò)程中血小板得到激活、白細(xì)胞污染等。

1.1.3 患者發(fā)熱、感染癥狀的影響

當(dāng)發(fā)熱時(shí)，人體會(huì)產(chǎn)生致熱源（如IL-6、IL-1、TNF等），能夠激活體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，從而導(dǎo)致被抗體包裹的血小板被破壞清除，縮短了其存活期。處于感染期時(shí)，血小板所暴露的隱抗原會(huì)吸附IgG抗體，從而使血小板的消耗增加，縮短了其生存期[2]。特別是G-敗血癥對(duì)血小板的破壞更為明顯。

1.1.4 脾腫大

正常人體約有1/3的血小板在脾臟內(nèi)貯留，當(dāng)出現(xiàn)脾亢時(shí)易導(dǎo)致輸注后的血小板過(guò)度地滯留，從而增多血小板的破壞。有研究顯示[3]，對(duì)脾腫大患者給予血小板輸注，血小板的恢復(fù)率降低至20%左右。行脾切除術(shù)后能夠使血小板的恢復(fù)率增高至90%。

1.1.5 彌漫性血管內(nèi)凝血

患者的凝血系統(tǒng)被激活以后，血小板的消耗量大大增加。對(duì)患者予以血小板輸注可能會(huì)形成大量的不牢固微血栓[4]。這些微血栓不但能夠消耗大量血小板，使出血情況進(jìn)一步加重，而且還極易在心、腦血管以及肺部造成栓塞，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。

1.1.6 藥物應(yīng)用的干預(yù)

常見的鎮(zhèn)痛、消炎類藥物常會(huì)引起骨髓毒性非免疫及由于抗體的介入導(dǎo)致的血小板破壞。解熱鎮(zhèn)痛類藥物，如非甾體類的阿司匹林、吲哚美辛、吡羅昔康等，會(huì)干擾血小板的代謝，使血小板的結(jié)構(gòu)、功能遭到破壞。常用的抗生素和抗菌藥物，如青霉素、鏈霉素、頭孢菌素、兩性霉素等，能夠造成由于骨髓毒性或抗體結(jié)合而導(dǎo)致的血小板破壞[5]。

1.1.7 骨髓移植

骨髓移植后，造血細(xì)胞處于恢復(fù)期，機(jī)體易發(fā)生免疫識(shí)別的暫時(shí)性紊亂，抗體的水平有所上升。移植物抗宿主病以及巨細(xì)胞病毒感染能夠使血小板相關(guān)免疫球蛋白（如PAIgG）的水平得到明顯提高，從而加快了循環(huán)中對(duì)血小板的清除速度。

1.2 免疫因素分析

1.2.1 與ABO血型抗原不合

在濃縮的血小板制品中混有紅細(xì)胞，且血小板自身表面也存在ABH抗原。ABH抗原主要是分布于血小板GPIb和血小板GHI上。隨著與患者自身ABO血型抗原不合的血小板輸注次數(shù)的增加，血小板的輸注失效率也逐漸上升。同時(shí)，如果當(dāng)患者體內(nèi)的ABO抗體的效價(jià)＞64時(shí)，輸入與患者自身ABO血型抗原不合的血小板也容易導(dǎo)致輸注失效。研究顯示[6]，輸入與自身ABO血型抗原相合的血小板時(shí)，出現(xiàn)的輸注失效率約為15%，而如果輸入不合的血小板時(shí)，輸注失效率則升高至50%。

1.2.2 抗HLA-Ⅰ類抗體的影響

血小板的表面有著復(fù)雜的抗原系統(tǒng)，包括相關(guān)抗原和特異性抗原。HLA-Ⅰ類抗原是主要的血小板相關(guān)抗原，是引發(fā)產(chǎn)生抗HLA-Ⅰ類抗體，導(dǎo)致血小板輸注無(wú)效的主要影響因素,占免疫因素的80%[7-9]。HLA-Ⅰ類的抗原性較強(qiáng)，輸注與HLA抗原不合的血小板制品易導(dǎo)致血小板發(fā)生同種免疫反應(yīng)，從而使血小板輸注無(wú)效。

1.2.3 抗-HPA抗體的影響

抗-HPA抗體是一種同種血小板抗體，由于輸血、骨髓移植等免疫刺激而產(chǎn)生，常與HLA抗體共存。國(guó)內(nèi)各地血液中心的血小板抗原基因檢測(cè)結(jié)果顯示：HPA-3、HPA-15的不配合率及同種免疫發(fā)生率較高。在血小板表面抗原的HPA-15數(shù)量少，且會(huì)隨著冷凍時(shí)間的增加而減少，因此如果檢測(cè)時(shí)不是取用新鮮的血小板而是長(zhǎng)時(shí)間冷凍保存的則很有可能漏檢。HPA-3抗原的不穩(wěn)定性同樣會(huì)造成檢測(cè)困難[10]。由于同一地域、同一種族間有高頻率的HPA等位基因存在，所以受血者與供血者出現(xiàn)不相合情況的可能性較小，由于血小板的抗-HPA抗體導(dǎo)致的血小板輸注無(wú)效極其少見，占免疫因素的1.7%[11]。

2 干預(yù)措施

對(duì)于引起血小板輸注無(wú)效的非免疫性因素，可以通過(guò)去除及控制相關(guān)的因素而得到有效解決。如保證血小板制品的可靠質(zhì)量，根據(jù)患者情況盡快完成輸注，控制感染發(fā)熱癥狀，行脾臟切除術(shù)，禁服干擾藥物等。對(duì)于免疫性因素導(dǎo)致的輸注無(wú)效，主要采取以下干預(yù)措施：

2.1 采用除去白細(xì)胞的血小板制品

血液中的HLA抗原主要存在于白細(xì)胞上，因此在向患者輸注含白細(xì)胞的血小板后往往會(huì)產(chǎn)生HLA引起的同種免疫反應(yīng)。采用過(guò)濾技術(shù)，不但能夠去除白細(xì)胞，而且能夠維持血小板的形態(tài)功能正常，保證血小板高回收率[12]。早在1989年美國(guó)已推廣輸注與ABO血型相合的去白細(xì)胞血小板。目前，我國(guó)國(guó)內(nèi)也已廣泛推廣應(yīng)用去白細(xì)胞血液制品。研究表明[13]，經(jīng)白細(xì)胞過(guò)濾器處理后，血小板制品中的白細(xì)胞含量達(dá)到5×106以下，使HLA抗體的產(chǎn)生概率降至17%，無(wú)效率降至7%。起到了有效預(yù)防同種免疫反應(yīng)發(fā)生，降低血小板輸注失效率的作用。

2.2 進(jìn)行紫外線照射

對(duì)血小板制品進(jìn)行紫外線照射能夠使具免疫活性的淋巴細(xì)胞以及抗原呈遞細(xì)胞滅活。通過(guò)對(duì)射線劑量的控制，能夠很好地抑制細(xì)胞的抗原性但對(duì)血小板的正常功能不影響，進(jìn)而降低、預(yù)防同種免疫反應(yīng)的發(fā)生。

2.3 利用γ射線照射

對(duì)血小板制品進(jìn)行γ射線照射（控制劑量為20～30Gy）[14]，能夠破壞血小板表面存在的HLA同種抗原，從而降低同種免疫反應(yīng)的發(fā)生。

2.4 應(yīng)用免疫球蛋白

對(duì)患者進(jìn)行大劑量的免疫球蛋白的靜脈注射，能夠封閉血小板表面的抗體，能夠有效地降低由于免疫因素而引發(fā)的血小板輸注無(wú)效[15]。但是，靜注免疫球蛋白的醫(yī)療花費(fèi)高，療效時(shí)間較短，因此不適宜常規(guī)使用。

2.5 對(duì)血小板進(jìn)行交叉配型

造成血小板輸注無(wú)效的原因有很多，為了解決由于同種免疫反應(yīng)所導(dǎo)致的輸注無(wú)效，選取與ABO血型抗原、HLA、HPA交叉配型均相合的血小板進(jìn)行輸注是較為經(jīng)濟(jì)適用的措施[16-18]①HLA配合試驗(yàn)。是指確定受血者的HLA血型后，找出與之配型相合的血小板提供者。通過(guò)該方法能夠有效地避免由于HLA同種免疫而引起的血小板輸注無(wú)效。但是，此法帶有一定的使用局限性。應(yīng)用此方法需要建立大樣本的供血者數(shù)據(jù)庫(kù)，并且容易將那些雖然與受血者的HLA配型有差異但依然存在有效性的血小板排除。當(dāng)臨床患者對(duì)供血者的血小板反應(yīng)率達(dá)70%以上時(shí)，只能應(yīng)用此法。②抗體特異性的預(yù)測(cè)法。在進(jìn)行血小板輸注前，對(duì)受血者HLA抗體的特異性進(jìn)行檢測(cè)，選擇缺失與受血者KLA抗體相應(yīng)抗原的血小板進(jìn)行輸注。③血小板的交叉配型試驗(yàn)。此法較HLA配合試驗(yàn)更為經(jīng)濟(jì)適用，操作方便，易被醫(yī)務(wù)人員所接受。但是，相容血小板的輸注僅能保證當(dāng)次使用的有效性，不能夠完全保證再次輸注時(shí)刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體。目前，國(guó)內(nèi)的上海、深圳等多個(gè)血液中心已經(jīng)建立了基因型的供血者血小板數(shù)據(jù)庫(kù)，為有效解決血小板輸注無(wú)效提供了有利的平臺(tái)。

2.6 使用免疫抑制劑

合理地應(yīng)用免疫抑制劑對(duì)于逆轉(zhuǎn)同種免疫反應(yīng)有一定地效果[19]，但是用藥后至少2周才會(huì)發(fā)生抗體的減少，因此，不宜用于需要血小板的支持療法見效快的患者。

2.7 血漿置換

對(duì)于行腎移植術(shù)后有免疫反應(yīng)產(chǎn)生的患者，采用血漿置換與免疫抑制聯(lián)合治療的方法，使同種抗體得到清除。應(yīng)用葡萄糖球菌蛋白A加血漿行免疫吸附后，進(jìn)行血小板的輸注，受血者的血小板輸注無(wú)效情況將得到明顯好轉(zhuǎn)[20]。

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