百令膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療腎移植手術(shù)后蛋白尿30例

陳武，馬衛(wèi)成，高文波，徐錦龍

(寧波市泌尿腎病醫(yī)院1.藥劑科;2.移植科，315100)

隨著醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展，近年來，同種異體腎移植手術(shù)后移植腎和受者的短期存活率已經(jīng)明顯上升，但是其長期存活率有待繼續(xù)提高。長期存活率的影響因素很多，包括急性和慢性排斥反應(yīng)、高血壓、高脂血癥、鈣神經(jīng)蛋白抑制藥腎毒性等。研究發(fā)現(xiàn)，腎移植手術(shù)后的蛋白尿是影響移植腎功能的獨(dú)立因素之一，能加速腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化［1］，是一個(gè)常見而比較難以處理的問題。2008年7月～2011年6月，筆者采用百令膠囊聯(lián)合厄貝沙坦改善腎移植手術(shù)后患者的蛋白尿，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 在我院就診的同種異體腎移植手術(shù)后患者中，選擇發(fā)生蛋白尿的患者56例。其納入標(biāo)準(zhǔn)為:同種異體腎移植手術(shù)后6個(gè)月以上、1周內(nèi)連續(xù)2次24 h尿蛋白定量＞0.5 g、不伴有少尿或腎功能在近期內(nèi)有明顯減退者(進(jìn)入觀察前3個(gè)月內(nèi)血肌酐水平上升＞44.2 μmol·L－1)、肝功能正常、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞4×109·L－1。排除標(biāo)準(zhǔn)為:發(fā)熱、急性排斥反應(yīng)、尿路感染、糖尿病、移植腎彩色B超顯示移植腎動(dòng)脈狹窄的患者。將56例患者隨機(jī)分為兩組:對照組26例，男15例，女11例，年齡19～58 歲，平均(38.5±7.4)歲;治療組30例，男18例，女12例，年齡17～61歲，平均(40.1±8.2)歲。兩組患者在年齡、性別、移植后病程、平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)、治療前24 h尿蛋白定量及血肌酐(Cr)等方面均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 治療方法 兩組患者手術(shù)后免疫抑制藥均為:潑尼松+鈣神經(jīng)蛋白抑制藥(環(huán)孢素A或他克莫司)+嗎替麥考酚酯。出現(xiàn)蛋白尿后，均采用低鹽、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，蛋白質(zhì)攝入量為每天每千克體質(zhì)量0.8 g，結(jié)合利尿、補(bǔ)鈣、活性維生素D、抗凝等對癥處理措施。免疫抑制不足的患者調(diào)整免疫抑制藥;對于環(huán)孢素A或他克莫司監(jiān)測濃度過高的患者則減少藥物劑量。在此基礎(chǔ)上蛋白尿未見好轉(zhuǎn)者給予下列措施:對照組應(yīng)用厄貝沙坦150 mg，po，qd;治療組則在此基礎(chǔ)上加用百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字 Z10910036)1.0 g，po，tid。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察期6個(gè)月。每個(gè)月檢查24 h尿蛋白定量、血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能(尿素氮和肌酐)，每3個(gè)月行移植腎彩色B超檢查;并觀察藥物的不良反應(yīng)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)［2］。臨床治愈:尿常規(guī)檢查蛋白轉(zhuǎn)陰性，或24 h尿蛋白定量正常;尿常規(guī)檢查紅細(xì)胞數(shù)正常，或尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)正常;腎功能正常。顯效:24 h尿蛋白定量減少≥40%;尿常規(guī)檢查紅細(xì)胞不超過3個(gè)/HP，或尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)正常;腎功能正常。有效:尿常規(guī)檢查蛋白減少，或24 h尿蛋白定量減少＜40%;尿常規(guī)檢查紅細(xì)胞減少不超過5個(gè)/HP或尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少＜40%;腎功能正常或有改善。無效:臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查均無改善或加重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。所得數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 對照組臨床治愈7例，顯效9例，有效6例，無效4例，總有效率84.6%;治療組臨床治愈10例，顯效 11例，有效 7例，無效 2例，總有效率93.3%。治療后兩組都取得了較好的療效，但治療組的效果更明顯(P＜0.05)。

2.2 24 h蛋白定量、腎功能變化情況 見表1。

如表1所示，兩組24 h尿蛋白定量均較治療前有明顯下降(P＜0.05)，但治療組的下降水平要高于對照組(P＜0.05)。兩組患者的血肌酐、尿素氮差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但治療組的下降水平大于對照組。

2.3 移植腎彩色B超檢測結(jié)果 治療前后，兩組患者的移植腎彩色B超檢測結(jié)果均無明顯變化。

2.4 不良反應(yīng) 對照組有1例患者的血肌酐水平升高幅度較大，但未超過治療前水平的30%，繼續(xù)用藥未見其他顯著的不良反應(yīng)。所有患者在治療期間未出現(xiàn)顯著的血壓變化。

表1 治療前后兩組患者的24 h蛋白定量、腎功能變化Tab.1 Comparison of 24 h proteinuria and renal function before and after treatment in the two groups of patients

表1 治療前后兩組患者的24 h蛋白定量、腎功能變化Tab.1 Comparison of 24 h proteinuria and renal function before and after treatment in the two groups of patients

與本組治療前比較，*1P＜0.05;與對照組治療后比較，*2P＜0.05Compared with the same group before treatment，*1P＜0.05;Compared with control group after treatment，*2P＜0.05

3 討論

同種異體腎移植手術(shù)后，蛋白尿是常見的并發(fā)癥之一;蛋白尿是指在腎移植手術(shù)后，患者的尿中出現(xiàn)蛋白，且24 h尿蛋白定量超過150 mg。其原因是多方面的，包括缺血-再灌注損傷、免疫抑制藥物水平不足導(dǎo)致的急性或慢性排斥反應(yīng)、移植后糖尿病、高血壓、新發(fā)或復(fù)發(fā)性腎小球腎炎或鈣神經(jīng)蛋白抑制藥的腎毒性等。在這些因素的作用下，腎小球?yàn)V過膜受到打擊，孔徑屏障開放或電荷屏障消失，毛細(xì)血管通透性增大，血漿蛋白濾過而形成蛋白尿。研究發(fā)現(xiàn)，蛋白尿是慢性腎臟疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，具有小管毒性和系膜毒性，是導(dǎo)致腎小管間質(zhì)纖維化和腎小球硬化的重要因素;持續(xù)性蛋白尿?qū)σ浦材I的長期存活具有顯著的不良影響［3］。理論上來說，對其治療首先是進(jìn)行個(gè)體化治療:免疫抑制不足的患者加強(qiáng)免疫抑制，使用足量的免疫抑制藥物;對于鈣神經(jīng)蛋白抑制藥水平過高、產(chǎn)生腎毒性的患者，則減少藥物劑量或換用其他藥物。但是由于腎移植手術(shù)后蛋白尿的病因復(fù)雜，影響因素多，臨床處理有時(shí)仍很棘手。

目前，血管緊張肽Ⅱ受體拮抗藥在慢性腎臟病中的應(yīng)用很廣泛;此類藥物不僅能降低高血壓，還具有腎臟保護(hù)作用:① 改善腎小球內(nèi)“三高”(高壓、高灌注及高濾過)而發(fā)揮作用;②改善腎小球?yàn)V過膜的選擇通透性;③阻斷腎素-血管緊張肽系統(tǒng)，改善腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué);④抑制有害的細(xì)胞因子，減少腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)蓄積［4］。厄貝沙坦是常用的血管緊張肽Ⅱ受體拮抗藥，能阻斷血管緊張肽Ⅱ受體，改善腎移植手術(shù)后患者早期的腎小球高濾過狀態(tài)，延緩腎病的發(fā)生與發(fā)展，并能抑制緩激肽降解，因此能增加血漿和組織中緩激肽及前列腺素E的含量，使毛細(xì)血管功能恢復(fù)正常。此外，還有抑制系膜細(xì)胞增生、防止基底膜增厚等作用。本研究顯示，厄貝沙坦能夠減少腎移植手術(shù)后患者的尿蛋白，效果較好。但與百令膠囊合用相比，其單用的效果要差。

百令膠囊是由我國自主研發(fā)的100%發(fā)酵冬蟲夏草菌絲體干粉制劑，具有與天然蟲草基本一致的藥理作用。研究發(fā)現(xiàn)，百令膠囊主要含有蟲草素、蛋白質(zhì)、腺苷、麥角醇、蟲草酸和維生素B等，具有抗炎、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抗脂質(zhì)代謝等作用;目前廣泛應(yīng)用于哮喘病、慢性支氣管炎、慢性腎衰竭和預(yù)防腎移植手術(shù)后排斥反應(yīng)的臨床治療［5］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，蟲草菌絲可抑制腎小球的代償性肥大及硬化，能明顯地改善糖尿病大鼠腎臟結(jié)構(gòu)，防止系膜區(qū)擴(kuò)大和基底膜增厚，顯著抗腎小球纖維化，具有調(diào)節(jié)免疫、扶正祛邪的作用。

本研究結(jié)果顯示，患者合用百令膠囊治療后24 h尿蛋白明顯下降，說明百令膠囊能有效降低同種異體腎移植手術(shù)后患者的蛋白尿，并且沒發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，與相關(guān)報(bào)道一致。目前認(rèn)為，其可能的作用機(jī)制包括［6］:①通過提高自由基清除酶的活性，維持體內(nèi)自由基穩(wěn)態(tài)，減少脂質(zhì)過氧化物的生成，提高卵磷脂膽固醇酯酰轉(zhuǎn)移酶的活性，對抗氧化應(yīng)激，從而起到改善脂代謝紊亂、穩(wěn)定和改善腎功能的作用;②降低腎小球?yàn)V過膜通透性和腎小球的跨壁毛細(xì)血管靜水壓，改善腎小球高濾過、高代謝狀態(tài)，促進(jìn)小管上皮再生、保護(hù)腎小管功能，阻止腎臟間質(zhì)炎癥纖維化及腎小球代償性肥大及硬化的發(fā)生;③雙向調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，對網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)及實(shí)質(zhì)器官的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞有明顯的激活作用，延緩并減少溶酶體膜的破裂;④抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖，抑制腎小球的代償性肥大，還能促進(jìn)腎小管細(xì)胞的修復(fù);⑤ 抑制醛糖還原酶的活性:該酶活化后，能使系膜區(qū)膠原合成增多、基底膜增厚、基底膜電荷選擇性和通透選擇性喪失，從而出現(xiàn)蛋白尿。

本研究結(jié)果表明，百令膠囊聯(lián)合厄貝沙坦能顯著減少同種異體腎移植手術(shù)后患者的蛋白尿，治療效果優(yōu)于單用厄貝沙坦。兩者聯(lián)用有效避免了單獨(dú)用藥產(chǎn)生的不良反應(yīng)，還具有調(diào)節(jié)患者的免疫狀況、保護(hù)腎功能的作用;值得臨床應(yīng)用和推廣。

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