冠通方對冠脈裸金屬支架植入術(shù)后再狹窄和血清TNF-α的影響*

蘇毅強 王 強 易自剛 何勁松

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

冠通方是根據(jù)中醫(yī)藥學(xué)理論并結(jié)合西醫(yī)機理及藥理學(xué)研究成果所創(chuàng)制的防治冠心病冠狀動脈內(nèi)支架植入術(shù)后再狹窄的中藥復(fù)方，其用于臨床已取得較好的療效。本研究旨在通過動態(tài)觀察冠通方對冠脈裸金屬支架植入術(shù)后再狹窄和血清腫瘤壞死因子（TNF）-α水平的影響，探討其抗支架植入術(shù)后再狹窄的作用機理。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標準：（1）年齡40～70歲，有心絞痛癥狀，經(jīng)冠脈造影（CAG）證實缺血性心臟病或心肌梗死符合支架植入術(shù)治療的患者；（2）CAG證實單支或多支病變（靶病變狹窄≥70%），并成功植入冠脈內(nèi)支架的患者；（3）未參加藥物或其他醫(yī)療裝置的臨床實驗。排除標準：（1）依從性差者；（2）嚴重的心律失常者；（3）嚴重心、肺功能不全者；（4）有肝、腎、血液、免疫系統(tǒng)等器官、系統(tǒng)疾病者；（5）并發(fā)炎癥感染或腫瘤性炎癥者。

1.2 臨床資料 觀察病例均為2006年1月至2009年12月廣西中醫(yī)學(xué)院附屬瑞康醫(yī)院冠脈內(nèi)裸金屬支架植入術(shù)成功的冠心病患者，共120例。隨機雙盲分為兩組。冠通方組60例，男性42例，女性18例；平均年齡66.80歲；病程2個月至13年，平均5.70年。對照組60例，男性41例，女性19例；平均年齡66.30歲；病程3個月至11年，平均5.30年。兩組資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）

1.3 治療方法 兩組冠脈造影均應(yīng)用X線數(shù)字血管造影儀（GE公司OEC9800，美國），復(fù)查采取與首次介入治療時相同體位角度。所用球囊與支架為上海微創(chuàng)公司生產(chǎn)，根據(jù)冠脈病變程度由2位以上手術(shù)者共同決定，選擇與之相匹配的球囊與支架。相關(guān)的血液生化檢查由醫(yī)院檢驗科完成。按Judkins法行冠脈造影。術(shù)前72 h常規(guī)服用腸溶阿司匹林100 mg，每日1次；氯吡格雷75 mg，每日1次；介入治療術(shù)前即刻動脈給肝素3000 IU，冠脈成形術(shù)前加用肝素5000 IU，每延長1 h加用肝素1000 IU；急診冠脈介入術(shù)前2 h予氯吡格雷300 mg，腸溶阿司匹林100 mg；術(shù)后24 h靜脈泵入肝素600～800 IU/h，24 h后予皮下注射低分子肝素1支，每日2次，連用3～5 d。冠脈內(nèi)支架植入成功的標準：支架植入時充分打開，殘余狹窄＜20%，血流達到TIMI 3級。對照組予口服腸溶阿司匹林100 mg，每日1次；波立維75 mg，每日1次；阿托伐他汀20 mg，每晚頓服；倍他樂克12.5～25 mg，每日2次。冠通方組在對照組治療基礎(chǔ)上，于支架植入當(dāng)日開始服用冠通方煎劑（由三七、丹參、地龍、瓜蔞、生曬參、絞股藍、陳皮、麥冬組成），每日1劑，水煎分2次溫服，連服1個月。1個月后隔日服1劑，服用5個月。兩組療程均為6個月。

1.4 觀察項目 每月門診復(fù)查1～2次，觀察治療后心絞痛復(fù)發(fā)情況；術(shù)前、術(shù)后第1日和第7日采集患者外周血3 mL分離血清備檢。嚴格按照試劑盒說明檢測TNF-α（深圳市賽爾生物技術(shù)有限公司）。儀器為日立7060全自動生化分析儀；冠脈造影復(fù)查，觀察再狹窄情況及不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSSV11.0統(tǒng)計軟件。計量數(shù)據(jù)以（±s）表示，組間比較采用方差分析。組間率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組心絞痛復(fù)發(fā)情況比較 兩組均無死亡病例，冠通方組心絞痛復(fù)發(fā)3例（5.00%），對照組復(fù)發(fā)11例（18.33%），冠通方組復(fù)發(fā)率明顯低于對照組（P＜0.01）。2.2 兩組治療前后TNF-α水平比較 見表1。結(jié)果顯示兩組術(shù)后第1日與術(shù)前比較TNF-α水平含量均明顯升高 （P＜0.01），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）；術(shù)后第7日兩組TNF-α水平含量均明顯下降（P＜0.01），冠通方組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后TNF-α 水平比較（pg/mL，±s）

表1 兩組治療前后TNF-α 水平比較（pg/mL，±s）

與本組術(shù)前比較，*P＜0.01；與對照組同時段比較，△P＜0.05。

組 別 n 術(shù)后第7日冠通方組 60 20.10±2.20*△對照組 60 45.80±3.20*術(shù)前 術(shù)后第1日27.40±8.70 89.10±8.50*26.70±9.60 90.30±7.10*

2.3 兩組術(shù)后冠脈造影隨訪情況比較 見表2。結(jié)果顯示冠通方組再狹窄率低于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組術(shù)后冠脈造影隨訪情況比較（n）

2.4 不良反應(yīng) 對照組中有6例服藥2周后出現(xiàn)肝功能異常，加用護肝藥、調(diào)整飲食方案后復(fù)查正常，繼續(xù)按治療量用藥；冠通方組無肝功能異常者出現(xiàn)。

3 討 論

眾多的臨床研究與實驗研究已證明，冠狀動脈內(nèi)支架植入術(shù)后再狹窄的發(fā)生主要是由于支架植入所致的血管內(nèi)膜內(nèi)皮細胞損傷、血栓形成［1］及炎性反應(yīng)［2］刺激各種生長因子和細胞因子產(chǎn)生，通過血管平滑肌細胞（VSMC）受體，使平滑肌細胞分裂，導(dǎo)致VSMC的過度增殖、基質(zhì)分泌并向內(nèi)膜遷移，使新生內(nèi)膜過度增生所致。其中TNF-α為損傷血管處的重要炎性介質(zhì)，在炎癥反應(yīng)、血栓形成、組織損傷和修復(fù)反應(yīng)等血管再狹窄的發(fā)生、形成、發(fā)展過程中均起著重要的作用［2-3］。TNF-α是一種具有多種生物效應(yīng)的細胞因子，主要由激活的巨噬細胞和單核細胞分泌，它可對血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生直接的毒性作用，破壞內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能，促進炎性細胞及血小板等黏附至內(nèi)皮細胞表面，促進凝血；抑制纖溶，導(dǎo)致血栓形成［3］。 此外，TNF-α 還能刺激平滑肌細胞中血小板源性生長因子，后者可刺激血管平滑肌細胞增殖。

筆者認為冠心病冠脈內(nèi)支架植入術(shù)后發(fā)生再狹窄的中醫(yī)學(xué)病機是氣陰兩虛，痰熱瘀血阻滯心脈所致。冠通方全方諸藥合用，通補兼施，清熱解毒，祛痰化瘀而不損其正氣，益氣養(yǎng)陰而不助其瘀塞，標本兼顧，相得益彰。人參皂苷具有保護血管內(nèi)皮細胞受損、抑制TNF-α介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞炎癥反應(yīng)、抑制平滑肌細胞增殖的作用［4-6］，人參總皂苷具有抑制平滑肌細胞增殖的作用［7］；丹參單體對腫瘤壞死因子損傷的VSMC增殖與炎癥反應(yīng)有抑制作用［6，8］；瓜蔞皮提取物對低密度脂蛋白誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細胞損傷有保護作用［9］；地龍能提高紅細胞變形能力、降低血漿纖維蛋白原含量、降低血液黏度、有抗凝、抗血栓形成及溶栓作用［10］；三七總皂苷對血小板衍生生長因子誘導(dǎo)的VSMC增殖有抑制作用［11］；絞股藍總皂苷可以保護血管內(nèi)皮細胞，抑制內(nèi)皮細胞c-sis基因表達，促進內(nèi)皮細胞合成（釋放）NO抑制平滑肌細胞增殖［12-13］。

本研究結(jié)果顯示冠通方組能有效降低冠脈支架植入術(shù)后患者的血清TNF-α水平、降低支架植入術(shù)后6個月冠脈再狹窄率、心絞痛復(fù)發(fā)率，其治療作用優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療。提示冠通方有抗冠脈支架術(shù)后再狹窄及預(yù)防支架植入后心臟不良事件發(fā)生的作用，其中有效的改善患者血清TNF-α水平可能是其作用機制之一。但鑒于冠脈支架植入術(shù)后再狹窄存在著復(fù)雜的病理生理機制，冠通方又為一中藥復(fù)方，具有多成分性、多靶點性、多效應(yīng)性的特點，推測控制患者血清TNF-α水平并不是冠通方抗再狹窄唯一的作用靶點。

［1］Ferns GAA，Avades TY.The mechanisms of coronary restenosis：insight from experiments models［J］.Int Exp Path，2000，81（2）：63-88.

［2］Inoue T，Sakai Y，Morooka S，et al.Expression of polymorphonuclear leukocyte adhesion molecules and its clinical significance in patients treated with percutaneous transluminal coronaryangioplasty［J］.JAmCollCardiol，1996，28（5）：1127-1133.

［3］楊映波，王正國，朱佩芳.腫瘤壞死因子對培養(yǎng)內(nèi)皮細胞的損傷作用［J］.中國循環(huán)雜志，1993，8（3）：353-356.

［4］梅兵，王耀發(fā)，吳駿晞，等.氧自由基致體外培養(yǎng)血管內(nèi)皮細胞的損傷及人參皂甙的保護作用［J］.藥學(xué)學(xué)報，1994，29（11）：801-808.

［5］柴惠，袁小鳳，沃立科，等.人參皂甙抑制腫瘤壞死因子α介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞炎癥反應(yīng)［J］.中國動脈硬化雜志，2009，17（5）：360-362.

［6］鐘芝茵，周喆，邢雅玲，等.丹參酮ⅡA、人參皂苷Rg1和人參皂苷Rb1配伍對平滑肌細胞的抑制作用 ［J］.軍事醫(yī)學(xué)，2008，32（4）：340-343.

［7］黃警，黃燮南，張紓，等.人參總皂苷對PDGF-BB所致血管平滑肌細胞增殖周期的影響［J］.中國藥理學(xué)通報，2010，26（6）：787-791.

［8］聶桂麗，郭茂娟，李燕平，等.丹參單體對腫瘤壞死因子損傷的血管平滑肌細胞炎癥介質(zhì)IL-1β表達的影響［J］.中國老年學(xué)雜志，2007，27（9）：823-824.

［9］譚斌，劉韻，谷彬，等.瓜蔞皮提取物對大鼠血管內(nèi)皮損傷的保護作用［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2010，12（9）：9-11.

［10］沈映君.中藥藥理學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：333， 397，803，813.

［11］楊征，郭曉華，李俊萍，等.三七總皂苷對血小板衍生生長因子誘導(dǎo)的血管平滑肌細胞增殖的影響［J］.臨床合理用藥，2011，4（11B）：8-9.

［12］權(quán)媛，徐艷，錢民章.絞股藍總苷對人臍內(nèi)皮細胞損傷的保護作用［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2010，44（7）：71-74.

［13］黃紅林，陳臨溪，朱炳陽，等.絞股藍總皂苷對內(nèi)毒素、氧自由基介導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞表達c-sis基因和調(diào)節(jié)平滑肌細胞增殖的影響［J］.中國藥理學(xué)通報，1999，15（4）：325-328.