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    中藥制劑質(zhì)量控制的研究進(jìn)展

    2012-01-23 19:17:52李文烈曹海芳魏剛孟作環(huán)
    中國合理用藥探索 2012年7期
    關(guān)鍵詞:藥制劑中藥材指紋

    李文烈 曹海芳 魏剛 孟作環(huán)

    (石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司,河北 石家莊 050035)

    中藥制劑質(zhì)量控制的研究進(jìn)展

    李文烈 曹海芳 魏剛 孟作環(huán)

    (石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司,河北 石家莊 050035)

    中藥制劑的質(zhì)量控制問題一直困擾著中藥制劑的發(fā)展,影響著中藥制劑現(xiàn)代化和國際化的進(jìn)程。本文闡述了中藥制劑質(zhì)量控制的現(xiàn)狀、方法及發(fā)展趨勢(shì),指出中藥復(fù)方制劑的質(zhì)量控制將仍以目前的方式為主,逐步向藥效物質(zhì)基礎(chǔ)控制的模式轉(zhuǎn)變。

    中藥制劑;質(zhì)量控制;綜述

    中藥是我們中華民族的瑰寶,具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán),幾千年來在防病和治病方面發(fā)揮著無可替代的作用。中藥制劑是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,以中藥為原料,根據(jù)規(guī)定的處方和方法加工成一定的劑型,用于防病治病的藥品[1]。中藥制劑包括中藥成方制劑、中成藥、協(xié)定處方制劑及單味藥制劑等。當(dāng)代的成方制劑與中成藥品種已達(dá)到10 000余種,醫(yī)院制劑大約有15 000多種。中藥制劑質(zhì)量控制在我國具有悠久的歷史,早在我國宋代的《太平惠民和劑局方》一書中就記述了中藥方劑的具體修制法。但由于中藥成分復(fù)雜,物質(zhì)基礎(chǔ)研究薄弱等種種原因,中藥制劑的質(zhì)量控制問題一直困擾著中藥制劑的發(fā)展,影響著中藥制劑現(xiàn)代化和國際化的進(jìn)程[2]。

    1 中藥制劑質(zhì)量控制的現(xiàn)狀

    1.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系落后

    現(xiàn)階段,《中國藥典》(2010年版一部)和部頒標(biāo)準(zhǔn)屬于我國中藥復(fù)方制劑的國家標(biāo)準(zhǔn)。我國中藥復(fù)方制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系經(jīng)歷了從無到有、從簡(jiǎn)單到逐步完善的過程,現(xiàn)在仍然處在不斷探索之中。中藥制劑自古以來就有“粗大黑”的印象和“膏丹丸散,神仙難辨”的說法,質(zhì)量控制主要憑借藥工的主觀經(jīng)驗(yàn)判斷,比較落后。1985年以前,中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要依靠藥物的外觀形態(tài)及顯微鑒別,沒有定量指標(biāo),缺乏專屬性鑒別項(xiàng)目。這種落后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系很難真正控制中藥復(fù)方制劑的質(zhì)量。1985年以后,中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)向著微觀控制的方向發(fā)展,采用了化學(xué)分析方法和儀器分析方法(如紫外分光光度法)對(duì)中藥復(fù)方成分的定性鑒別和含量測(cè)定,但以上思想和方法都是借鑒化學(xué)藥品與天然藥物的質(zhì)量控制模式,忽視了中藥成分復(fù)雜、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的作用模式,忽略了中醫(yī)藥理論在中藥質(zhì)量控制中的指導(dǎo)作用。通過這種方式制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在很多問題,還不能全面真實(shí)地反映中藥的整體質(zhì)量[3]。因此我國目前還沒有建立起完全適合中藥自身特點(diǎn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系,國家藥典及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)目前還不完善,而且國家藥典收載的中藥材和中藥制劑品種有限,許多中藥材缺乏統(tǒng)一的國家標(biāo)準(zhǔn)。很多中成藥指標(biāo)成分檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)過于單一,使企業(yè)容易忽視指標(biāo)成分,造成各指標(biāo)成分間的比例失調(diào),影響中藥制劑的臨床療效。

    1.2 中藥制劑生產(chǎn)工藝不當(dāng)

    一方面,研發(fā)階段生產(chǎn)工藝制定不當(dāng)。例如,有的生產(chǎn)工藝過于復(fù)雜,浪費(fèi)了大量的資源和人力,生產(chǎn)工藝參數(shù)不合理,生產(chǎn)廠家對(duì)生產(chǎn)工藝缺乏篩選優(yōu)化方面的系統(tǒng)研究,難以保證制劑質(zhì)量,而生產(chǎn)工藝的不同將極大地影響成品的質(zhì)量。如大豆提取物中的有效成分大豆異黃酮國際通行標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定大豆總異黃酮含量為40%,總異黃酮主要由大豆苷、大豆苷元等6個(gè)成分組成。由于產(chǎn)品在提取過程中原藥材生產(chǎn)工藝不同,造成不同廠家產(chǎn)品的6個(gè)成分含量高低比例明顯不同,且溶解性也有差異[4]。

    另一方面,生產(chǎn)工藝控制不當(dāng)。中藥制劑的生產(chǎn)過程對(duì)最終成品質(zhì)量的影響至關(guān)重要。不恰當(dāng)?shù)闹苿┕に嚮蛘卟话凑找?guī)程的操作均會(huì)影響制劑的療效以及有效成分的均一性。目前中藥制劑的質(zhì)量控制多集中在中藥原材料和最終成品的質(zhì)量控制上,對(duì)生產(chǎn)過程中的中間產(chǎn)品質(zhì)量控制重視不夠。在中藥煎出制劑中,部分易忽視的環(huán)節(jié),如不同批次的藥材、煎煮后的藥液總量、加醇后的藥液總體積等,均能影響最后的得膏量,從而影響中藥制劑成品的質(zhì)量[5]。

    1.3 中藥材質(zhì)量難以保證

    “藥材好,藥才好”。中藥材的質(zhì)量好壞是直接影響中藥制劑臨床療效的關(guān)鍵原因之一,中藥材質(zhì)量是中藥制劑質(zhì)量的源頭。由于目前中藥材的來源非常復(fù)雜,參差不齊,中藥材科屬不同、環(huán)境不同以及栽培、采收加工方式不同且品種繁多,許多中藥材市場(chǎng)經(jīng)常以次充好,從中攫取大量的經(jīng)濟(jì)利益。此外,野生藥材資源逐年匱乏,再加上受到國家對(duì)野生自然資源采集的限制,許多地方采用種植的藥材來代替野生藥材。這種家種的藥材,常常具有中藥材的“形”,而不具有中藥材的“神”,使藥材的質(zhì)量下降,從而影響了中藥制劑的療效。此外,企業(yè)對(duì)原材料選擇把關(guān)不嚴(yán),投料前偷工減料,未按照法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)直接投料。以上這些因素都會(huì)造成中藥制劑的質(zhì)量不穩(wěn)定。

    1.4 中藥制劑有毒有害物質(zhì)控制不嚴(yán)

    有毒有害物質(zhì)一般指重金屬、砷鹽、農(nóng)藥殘留、溶劑殘留及微生物污染等。我國的生產(chǎn)廠家在中藥制劑的提取分離過程中,往往僅將注意力集中在有效成分的含量控制上,對(duì)于有毒有害物質(zhì)含量控制意識(shí)淡薄,再加上僅有極少部分中藥材規(guī)定重金屬和農(nóng)藥殘留檢查,目前,重金屬與農(nóng)藥殘留等含量超標(biāo)已成為我國植物藥及中藥出口受阻的重要原因之一。我國出口的中藥在歐美等國市場(chǎng)上多次因農(nóng)藥殘留超標(biāo)等原因被查扣[6]。

    為了解決上述問題,提高中藥制劑的質(zhì)量,應(yīng)該加快質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系的建設(shè),制定完善的制劑工藝,嚴(yán)格規(guī)范中藥生產(chǎn)的全過程,在此基礎(chǔ)上,采用多種分析技術(shù)聯(lián)用控制中藥制劑的質(zhì)量。

    2 中藥制劑質(zhì)量控制的方法

    2.1 藥效物質(zhì)基礎(chǔ)在中藥制劑質(zhì)量控制中的應(yīng)用

    現(xiàn)階段中藥制劑控制主要采用這種方法。中藥復(fù)方制劑化學(xué)成分復(fù)雜,把復(fù)方首先通過現(xiàn)代分離方法,如超聲提取、膜分離、超濾、超臨界流體萃取等技術(shù)手段提取分離得到各種化學(xué)成分,然后結(jié)合藥效學(xué)研究以明確不同有效組分的藥理藥效特征,以尋找復(fù)方有效成分以及藥材的指標(biāo)性成分,并將這些具有特征性的化學(xué)成分作為含量測(cè)定指標(biāo)。例如《中國藥典》(2010年版一部)中藥材和中藥制劑的質(zhì)量控制基本都采用薄層色譜法、高效液相色譜法(HPLC)、紫外分光光度法等方法測(cè)定中藥材和中藥制劑中的有效成分(指標(biāo)性成分)。又如,尹蓮等[7]根據(jù)加味四妙丸全方揮發(fā)油部位、有效部位群及全方氣相指紋圖譜有效共有峰的變化特征,在有效部位層次探索復(fù)方制劑成分配伍-藥效的變化特征。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,加味四妙丸全方與有效部位群對(duì)抗痛風(fēng)藥理療效有差異,而對(duì)抗痛風(fēng)藥效起主要作用的是復(fù)方的揮發(fā)油部位,這一結(jié)果為加味四妙丸的制劑質(zhì)量控制提供了客觀數(shù)據(jù)依據(jù)。

    2.2 指紋圖譜技術(shù)在中藥制劑質(zhì)量控制研究中的應(yīng)用

    中藥指紋圖譜是一種綜合的、宏觀的和可量化的手段,它可鑒別中藥材和中成藥真?zhèn)?,評(píng)價(jià)原料藥材、半成品和成品質(zhì)量的均一性和穩(wěn)定性。它與現(xiàn)行的單一有效成分或指標(biāo)性成分鑒定相比,指紋圖譜所含的信息量更大,信息是綜合的、多層次的、具體量化的,更為科學(xué)、合理,因此中藥指紋圖譜可作為中藥制劑的質(zhì)控指標(biāo),用以評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量及穩(wěn)定性。如《中國藥典》(2010年版)人參莖葉總皂苷采用了特征指紋圖譜控制質(zhì)量。魏剛[8]采用氣相色譜/質(zhì)譜(GC/MS)進(jìn)行鑒別研究醒神滴鼻液等3種復(fù)方制劑,結(jié)果表明單味藥材中的揮發(fā)性特征成分或主要化學(xué)成分在全方總離子流圖中均可檢出。以其出峰先后順序及相對(duì)含量為特征,構(gòu)建了復(fù)方制劑的GC/MS指紋圖譜,該圖譜可作為提高中藥復(fù)方制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的有效途徑之一。范驍輝等[9]利用HPLC建立復(fù)方丹參滴丸中丹參酚酸類成分和三七皂苷類成分的HPLC指紋圖譜,組成復(fù)方丹參滴丸多元HPLC指紋圖譜,建立了復(fù)方丹參滴丸產(chǎn)品批次間質(zhì)量穩(wěn)定性評(píng)價(jià)方法。冉小蓉等[10]采用HPLC-電噴霧/串聯(lián)質(zhì)譜(ESI/MSn)分析復(fù)方柴苓湯濃縮得到的合煎液中有效部位提取物的指紋圖譜數(shù)據(jù),通過對(duì)比指紋圖譜數(shù)據(jù)找出對(duì)復(fù)方指紋圖譜有貢獻(xiàn)的有效成分峰。再用質(zhì)譜差譜方法處理多級(jí)質(zhì)譜數(shù)據(jù),提取不同類型的“中性丟失”,研究結(jié)果表明復(fù)方柴苓湯有效部位為柴胡總皂苷和黃芩總黃酮,這就實(shí)現(xiàn)了對(duì)復(fù)方制劑有效成分化合物的快速分類鑒定。

    2.3 血清藥效物質(zhì)基礎(chǔ)在中藥制劑質(zhì)量控制中的應(yīng)用

    中藥制劑的化學(xué)成分復(fù)雜,往往含有不同類型的化學(xué)成分,傳統(tǒng)的口服給藥決定了只有那些被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的化學(xué)成分才有可能成為起效的真正物質(zhì)基礎(chǔ),但中藥制劑經(jīng)口服給藥后,多數(shù)化學(xué)成分不能被機(jī)體吸收,真正起作用的是吸收進(jìn)入血液的物質(zhì),即血清中的“移行成分”。王喜軍[11]提出了“中藥血清藥物化學(xué)”的概念與實(shí)施細(xì)則,并運(yùn)用血清藥理學(xué)和血清藥物化學(xué)研究方法研究復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ),取得了許多有價(jià)值的研究成果。宋金春等[12]建立了生化湯及口服生化湯后小鼠血清的高效液相指紋圖譜分析方法,并將生化湯中各單味藥、給藥大鼠血清及未給藥大鼠血清三者的高效液相色譜指紋圖譜進(jìn)行了對(duì)比,確定生化湯給藥后血液中出現(xiàn)了9個(gè)“移行成分”。

    由此可見,以現(xiàn)代各種新型的聯(lián)用技術(shù)為分析手段對(duì)中藥復(fù)方血清藥物化學(xué)成分深入研究,可進(jìn)一步了解藥效物質(zhì)的基礎(chǔ)信息,為中藥質(zhì)量控制提供客觀試驗(yàn)數(shù)據(jù),這使中藥復(fù)方的質(zhì)量控制更具科學(xué)性和先進(jìn)性。

    2.4 定量組效關(guān)系在中藥制劑質(zhì)量控制中的應(yīng)用

    指紋圖譜技術(shù)較好地表達(dá)了中藥復(fù)方的整體化學(xué)信息,但無法表達(dá)中藥材及中藥復(fù)方的藥效信息,因此只有結(jié)合指紋圖譜技術(shù)與中藥復(fù)方藥效學(xué)研究,將指紋圖譜中特征性成分的化學(xué)信息與中藥復(fù)方藥效學(xué)信息相聯(lián)系,建立組效關(guān)系預(yù)測(cè)模型,才能真正實(shí)現(xiàn)基于藥效的中藥復(fù)方質(zhì)量控制體系,保證中藥復(fù)方質(zhì)量的安全、有效、穩(wěn)定、可控。針對(duì)中醫(yī)藥的特性,周立東 提出在天然藥物研究中建立“定量組效關(guān)系(QCAR)”概念,用以解決中藥復(fù)雜多成分的化學(xué)組成與生物活性之間關(guān)系的問題。梁逸曾等[14]提出采用化學(xué)計(jì)量學(xué)的方法研究中藥復(fù)方化學(xué)成分。王毅等[15]應(yīng)用多元線性回歸、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和支撐向量機(jī)對(duì)氣血同治方的組效關(guān)系進(jìn)行比較研究,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和支撐向量機(jī)等非線性建模方法的預(yù)測(cè)誤差明顯小于多元線性回歸等線性建模方法,在處理中藥藥效活性成分預(yù)測(cè)問題時(shí),非線性建模方法能夠更好地體現(xiàn)中藥有效成分與藥效活性間的復(fù)雜關(guān)系。

    2.5 工程控制論

    工程控制論發(fā)源于純技術(shù)領(lǐng)域。轉(zhuǎn)速、溫度、壓力等機(jī)械變量和物理變量的自動(dòng)調(diào)節(jié)是最早期的工業(yè)應(yīng)用,而自動(dòng)調(diào)節(jié)理論是對(duì)這一時(shí)期技術(shù)進(jìn)步的理論總結(jié)。第二次世界大戰(zhàn)前后出現(xiàn)的自動(dòng)化防空系統(tǒng)和自尋目標(biāo)的導(dǎo)彈系統(tǒng)促進(jìn)了伺服機(jī)構(gòu)和自動(dòng)控制技術(shù)的廣泛應(yīng)用。自動(dòng)調(diào)節(jié)理論,經(jīng)過發(fā)展和提高以后,上升為自動(dòng)控制理論。工程控制論認(rèn)為,在生產(chǎn)過程中嚴(yán)格監(jiān)控生產(chǎn)過程中的各環(huán)節(jié),引入在線監(jiān)控技術(shù)等對(duì)原料藥、中間體半成品及成品進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量監(jiān)控,以此來保證中藥復(fù)方制劑的質(zhì)量[16]。但工程控制論需要中藥制劑生產(chǎn)廠家有先進(jìn)的設(shè)備,因此在現(xiàn)階段使用得不多。

    3 結(jié)語與展望

    中藥復(fù)方制劑質(zhì)量控制的現(xiàn)代化是實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵領(lǐng)域之一。近年來,隨著中藥現(xiàn)代化進(jìn)程的加快,帶動(dòng)了對(duì)中藥復(fù)方質(zhì)量控制從初級(jí)研究層次向更深層次邁進(jìn)。多學(xué)科的交叉融合,各種新技術(shù)、新方法的出現(xiàn)也為復(fù)方質(zhì)量控制的研究發(fā)展帶來了新的思路。指紋圖譜技術(shù)、藥效學(xué)、化學(xué)計(jì)量學(xué)等多學(xué)科交叉融合,將有助于進(jìn)一步闡釋中藥材及復(fù)方的內(nèi)在質(zhì)量及其作用機(jī)理。中藥復(fù)方制劑質(zhì)量控制需要做大量的基礎(chǔ)研究,找出復(fù)方制劑起效的物質(zhì)基礎(chǔ),在此基礎(chǔ)上,生產(chǎn)中采用現(xiàn)代分析手段和儀器對(duì)復(fù)方有效部位進(jìn)行檢測(cè)來保證中藥復(fù)方制劑的質(zhì)量。由于中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的研究是一項(xiàng)艱巨的任務(wù),需要投入大量的人力、物力和財(cái)力,因此可以預(yù)見,在今后相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi),中藥復(fù)方制劑的質(zhì)量控制將仍以目前的方式為主,逐步向藥效物質(zhì)基礎(chǔ)控制的模式轉(zhuǎn)變。

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    Research Progressof the Quality Controlof ChineseM ateria M edica Preparations

    LiWenlie,Cao Haifang,Wei Gang,Meng Zuohuan(Shijiazhuang Yiling Pharmaceutical Co.Ltd.,Hebei Shijiazhuang 050035,China)

    The existing problems in the quality control of Chinese materia medica preparations have been affecting the development of traditional Chinese medicine preparations and the progress of modernization and internationalization.This paper introduced the present situation of traditional Chinese medicine preparations in quality control,the adopted methods and the development trend.It was pointed out that the presentmethods should still be used for the quality control of compound preparations,butw ill gradually give way to the control pattern based on the active substances.

    Chinese Materia Medica Preparations;Quality Control;Review

    10.3969/j.issn.1672-5433.2012.07.009

    2011-10-12)

    李文烈,男,碩士,主管中藥師。主要從事中藥新藥的研發(fā)。E-mail:liwenlie21@163.com

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