曲克蘆丁注射劑致76例不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

曾聰彥

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山中醫(yī)院，廣東 中山528400)

曲克蘆丁注射劑系蘆丁經(jīng)羥乙基化制成的半合成黃酮化合物，具有抑制血小板聚集、防止血栓形成的作用。同時(shí)能對抗5-羥色胺、緩激肽引起的血管損傷，增加毛細(xì)血管抵抗力，降低毛細(xì)血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水腫。曲克蘆丁注射劑目前有注射液和粉針劑2種，又名維腦路通、羥乙基蘆丁等，該注射劑臨床廣泛應(yīng)用于缺血性腦血管?。ㄈ缒X血栓形成、腦栓塞）、血栓性靜脈炎、中心性視網(wǎng)膜炎、血管通透性增高所致水腫等。隨著臨床應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，以及人們對中藥引起的藥品不良反應(yīng)（ADR）重視程度的提高，近年來，有關(guān)曲克蘆丁注射劑致ADR的報(bào)道日漸增多，其中也不乏一些嚴(yán)重的ADR。為探討其ADR發(fā)生的一般規(guī)律和特點(diǎn)，本文通過檢索文獻(xiàn)，對其ADR進(jìn)行了調(diào)查分析，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料來源與方法

1.1 資料來源

利用中國知網(wǎng)（CNKI）以及萬方數(shù)據(jù)，以“曲克蘆丁”、“維腦路通”、“羥乙基蘆丁”、“過敏”、“不良反應(yīng)”等主題詞進(jìn)行檢索，查閱相關(guān)原始文獻(xiàn)，對1984年1月 -2011年12月間國內(nèi)公開發(fā)行的醫(yī)藥期刊上有關(guān)曲克蘆丁注射劑所致ADR進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，剔除同一病例在不同期刊內(nèi)重復(fù)報(bào)道和綜述性的文獻(xiàn)后，共查閱到相關(guān)文獻(xiàn)60篇，共計(jì)76例。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，對以上76例ADR病例文獻(xiàn)報(bào)道按所涉及的患者情況、用藥情況、ADR發(fā)生情況等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。

2 結(jié)果

2.1 年齡與性別分布

在所收集到的76例ADR病例中，男性40例（52.63%），女性36例（47.37%）。年齡最小者14歲，最大者86歲。各年齡組病例數(shù)及構(gòu)成比見表1。

2.2 原患疾病及藥物過敏史

原患疾病分布情況見表2。

76例ADR病例報(bào)道中，提及既往無藥物或食物過敏史者20例（26.32%），有過敏史者3例（3.95%），文中未提及過敏史或過敏史不詳者則達(dá) 53例（69.73%）。

表1 各年齡組病例數(shù)及構(gòu)成比

表2 原患疾病分布

2.3 用藥方法與劑量及合并用藥情況

76例報(bào)道中，均為靜脈滴注，其中有50例以葡萄糖注射液或葡萄糖氯化鈉注射液為稀釋劑，9例以氯化鈉注射液為稀釋劑，3例以羥乙基淀粉40為稀釋劑，以右旋糖酐40葡萄糖注射液、鹽酸倍他司汀氯化鈉注射液為稀釋劑各有2例，10例稀釋劑不詳。在合并用藥方面，單一用藥有57例，占75%；聯(lián)合用藥有10例，占13.16%；9例不詳，占11.84%。在10例聯(lián)合用藥中，與胞磷膽堿合用有6例，與復(fù)方丹參注射液合用有3例，1例與維生素C合用。在用量方面，除5例不詳外，每次用量為0.4 g或0.4 g以下的有37例，每次用量為0.42～0.6 g的有 21例，每次用量為 0.8～1 g的有11例，每次用量為1 g以上的有2例。

2.4 ADR發(fā)生的時(shí)間及預(yù)后

在76例ADR中，用藥中出現(xiàn)ADR有56例（73.68%），用藥后出現(xiàn) 20例（26.32%）；而首次用藥即出現(xiàn)反應(yīng)有60例（78.95%），連續(xù)用藥2次以上才出現(xiàn)反應(yīng)的有16例（21.05%）。靜脈滴注給藥出現(xiàn)ADR最快為首次使用后的0.5 min即出現(xiàn)，最遲為連續(xù)用藥至第12天后才發(fā)生ADR。具體分布情況見表3。

表3 曲克蘆丁注射劑致ADR時(shí)間分布

2.5 ADR類型及臨床分布

曲克蘆丁注射劑所致ADR類型與臨床分布見表4，從表4中可知：變態(tài)反應(yīng)居ADR的首位，其次為對呼吸、消化、神經(jīng)等系統(tǒng)的損傷。

表4 曲克蘆丁注射劑致ADR類型及臨床分布

3 討論

3.1 ADR與患者性別、年齡的關(guān)系

從目前所收集資料來看，曲克蘆丁注射劑所致ADR與性別沒有顯著關(guān)系，男女比例相近，這與有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的其他中藥注射劑如紅花注射液[1]、燈盞花素注射劑[2]等致ADR的男女比例基本一致。從年齡分布來看，曲克蘆丁注射劑所致ADR的構(gòu)成比在50歲以上中老年組中偏高，共56例（73.68%），這與有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的其他中藥注射液如三七總皂苷類注射劑[3]、藻酸雙酯鈉注射劑[4]等致ADR主要發(fā)生在40歲以上中老年組基本一致，出現(xiàn)中老年患者例數(shù)較多可能與曲克蘆丁注射劑適應(yīng)證的人群分布和老年人自身存在不同程度的臟器功能減退有關(guān)，提示臨床應(yīng)重點(diǎn)觀察該類人群在應(yīng)用該藥時(shí)的反應(yīng)。

3.2 ADR與原患疾病及過敏史的關(guān)系

76例病例中絕大部分原發(fā)病為腦梗塞、腦血栓、腦動(dòng)脈硬化等缺血性腦血管疾病，這與曲克蘆丁注射劑主要適應(yīng)證為缺血性腦血管病 （如腦血栓形成、腦栓塞）、血栓性靜脈炎、中心性視網(wǎng)膜炎等疾病有關(guān)，故該類患者用藥頻次較高，發(fā)生ADR的概率也偏高。曲克蘆丁注射劑所致ADR主要表現(xiàn)為變態(tài)反應(yīng)，而有過敏性疾病和藥物過敏史的患者更易發(fā)生藥物變態(tài)反應(yīng)，本文所收集的76例中既往有藥物或食物過敏史者3例，無藥物過敏史者20例，而文中未提及者達(dá)53例（但并不表示無過敏史）。說明臨床醫(yī)護(hù)人員可能沒有充分重視患者過敏史或ADR報(bào)道質(zhì)量有待提高。

3.3 ADR與給藥方案的關(guān)系

對曲克蘆丁注射劑致ADR用藥情況統(tǒng)計(jì)顯示，76例患者均為靜脈滴注，除10例選擇的稀釋劑不明確外，其余66例病例中絕大部分能按說明書的要求選擇葡萄糖注射液、氯化鈉注射液、右旋糖酐40葡萄糖注射液作為稀釋介質(zhì)予單獨(dú)靜脈滴注，但也有少部分選擇與羥乙基淀粉40或鹽酸倍他司汀氯化鈉注射液為稀釋劑，且有10例分別與胞磷膽堿、復(fù)方丹參注射液、維生素C藥物配伍混合后同瓶靜脈滴注，其中有1例為曲克蘆丁注射劑1.0 g與胞磷膽堿0.75 g加入羥乙基淀粉40中同瓶混勻后靜滴，最后導(dǎo)致過敏反應(yīng)[5]。使用非說明書推薦稀釋溶媒是否會(huì)增加ADR的發(fā)生有待考察，但本品與其他藥物同瓶混合使用則應(yīng)禁止，有文獻(xiàn)[6]報(bào)道曲克蘆丁注射劑與環(huán)丙沙星注射液混合后即刻可出現(xiàn)褐色混濁。另還有文獻(xiàn)[7]報(bào)道曲克蘆丁注射劑在堿性溶液中會(huì)發(fā)生變化，提示此藥不宜與堿性藥配伍。在用量方面，雖然大部分病例均能嚴(yán)格按其說明書推薦的靜脈滴注劑量（0.4 g/次）使用，但也有35例每次用量大于說明書規(guī)定的0.4 g，且有13例用量為0.8 g以上，超說明書使用量的1倍，如1例73歲女性患者首次就用曲克蘆丁注射劑1.6 g加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，最后導(dǎo)致小腦出血[8]。另有1例34歲女性患者首次使用曲克蘆丁注射劑達(dá)2 g，于靜脈滴注3～7 min時(shí)即發(fā)生過敏性休克[9]。以上情況說明臨床應(yīng)用該藥時(shí)常會(huì)隨意增大劑量，這種做法無疑增加了風(fēng)險(xiǎn)，特別是對該藥耐受力差的老年人易致ADR，建議其用量應(yīng)逐漸由小劑量開始慢慢增加，切不可首次就大劑量使用。

3.4 ADR與發(fā)生時(shí)間的關(guān)系

76例ADR中，有60例為首次用藥即出現(xiàn)反應(yīng)（78.95%），且有44例是在用藥過程中的前30 min內(nèi)發(fā)生，最快可在0.5 min之內(nèi)出現(xiàn)。說明曲克蘆丁注射劑所致ADR多在短期內(nèi)發(fā)生，主要為速發(fā)型，提示臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重點(diǎn)觀察用藥過程中前30 min內(nèi)的臨床反應(yīng)，及早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)處理，防止嚴(yán)重ADR的發(fā)生。另外，本次病例統(tǒng)計(jì)顯示，連續(xù)用藥2次以上才出現(xiàn)反應(yīng)的有16例（21.05%），表明其ADR也可存在一定的潛伏期，因而臨床醫(yī)護(hù)人員不僅要對患者首次使用該藥的用藥過程密切觀察，對于已連續(xù)多次使用該藥后的用藥過程也應(yīng)密切注意。

3.5 ADR的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)及發(fā)生機(jī)制

由表4可知，曲克蘆丁注射劑所致ADR涉及人體多個(gè)器官、系統(tǒng)，臨床反應(yīng)復(fù)雜多樣，主要涉及變態(tài)反應(yīng)和對呼吸、消化、神經(jīng)等系統(tǒng)的損傷，其中，以變態(tài)反應(yīng)最常見。

3.5.1變態(tài)反應(yīng)

變態(tài)反應(yīng)為曲克蘆丁注射劑最主要的ADR，有43例，占56.58%，包括一般過敏反應(yīng)、過敏性休克、皮疹、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、中毒樣皰疹、剝脫性皮炎，其中以過敏性休克最多，一般過敏反應(yīng)次之，皮疹、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、中毒樣皰疹、剝脫性皮炎較少。過敏性休克為曲克蘆丁注射劑嚴(yán)重ADR，因其反應(yīng)急、來勢兇，在臨床上應(yīng)注意及時(shí)進(jìn)行搶救，以減少意外的發(fā)生。一般過敏反應(yīng)、皮疹、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、中毒樣皰疹、剝脫性皮炎癥狀一般相對較輕，對機(jī)體損害較小，大多數(shù)經(jīng)對癥處理或僅僅停藥后，在數(shù)十分鐘至數(shù)天內(nèi)即可恢復(fù)。曲克蘆丁注射劑致過敏反應(yīng)原因可能與該制劑本身成分有關(guān)，曲克蘆丁是一種半合成的黃酮類化合物，通過將蘆丁羥乙基化而得的反應(yīng)產(chǎn)物為多種混合物，易成為抗原，進(jìn)入人體后易與結(jié)合在其表面的IgE抗體發(fā)生特異性反應(yīng)，釋放致敏活性物質(zhì)，引起過敏反應(yīng)。其次與制劑生產(chǎn)工藝有關(guān)，在提取過程中所含雜質(zhì)未被完全去除，可能成為致敏原，引起多種類型的ADR。

3.5.2呼吸系統(tǒng)損害

呼吸系統(tǒng)損害所占比例雖然僅次于變態(tài)反應(yīng)，但較少，只占7.89%，常表現(xiàn)為喉頭水腫、哮喘、急性呼吸窘迫綜合征。本次病例統(tǒng)計(jì)顯示，曲克蘆丁注射劑致呼吸系統(tǒng)損害多為用藥后的前30 min內(nèi)發(fā)生，表明曲克蘆丁注射劑所致呼吸系統(tǒng)損害多為速發(fā)型，應(yīng)重點(diǎn)觀察首次用藥后前30 min內(nèi)對呼吸系統(tǒng)損害，且有1例70歲男性患者靜滴本品后致哮喘死亡[10]，應(yīng)引起臨床對本品致呼吸系統(tǒng)損害的重視，對有哮喘病史或支氣管炎史的患者應(yīng)盡量避免使用本品。

3.5.3消化系統(tǒng)損害

消化系統(tǒng)損害有5例，占6.58%，其中胃腸系統(tǒng)反應(yīng)有2例，臨床表現(xiàn)為腹痛，伴惡心、嘔吐，均為用藥后10 min內(nèi)即發(fā)生，經(jīng)對癥處理后緩解也較迅速。另3例為肝膽系統(tǒng)反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為肝功能異?；蛉苎渣S疸，多為用藥后第2天或數(shù)天后發(fā)生，其致病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3.5.4神經(jīng)系統(tǒng)損害

神經(jīng)系統(tǒng)損害有5例，占6.58%，臨床表現(xiàn)為精神異常、頭痛、夢游等，多在連續(xù)用藥后數(shù)天發(fā)生，表明曲克蘆丁注射劑致神經(jīng)系統(tǒng)損害多為遲發(fā)性ADR。其誘發(fā)頭痛的機(jī)制可能與曲克蘆丁注射劑有擴(kuò)張血管作用，造成顱內(nèi)壓增高有關(guān)。其致夢游的機(jī)制可能與曲克蘆丁注射劑能對抗5-羥色胺和緩激肽的一些生理功能有關(guān)[11]。其致精神異常的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3.5.5泌尿系統(tǒng)損害

泌尿系統(tǒng)損害有5例，占6.58%，臨床表現(xiàn)為排尿困難、尿潴留，均為用藥后發(fā)生。曲克蘆丁注射劑致排尿障礙的機(jī)制與曲克蘆丁注射劑有擴(kuò)張血管作用，加重前列腺充血，造成尿道受壓有關(guān)[12]。

3.5.6心腦血管系統(tǒng)損害

心腦血管系統(tǒng)損害有4例，占5.26%，其臨床表現(xiàn)有急性腦水腫、小腦出血、心房纖顫、腦梗塞癥狀加重。曲克蘆丁注射劑致急性腦水腫的機(jī)制與曲克蘆丁注射劑致過敏有關(guān)，加重腦功能紊亂，如葡萄糖原、酶代謝障礙以及電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂等，這些改變可使腦細(xì)胞內(nèi)滲透壓增加和血腦屏障通透性改變，導(dǎo)致腦水腫[13]。其致小腦出血可能是由于該患者使用超大劑量藥物，引起凝血機(jī)制下降，毛細(xì)血管過度擴(kuò)張所致有關(guān)[8]。其致心房纖顫的機(jī)制也可能曲克蘆丁注射劑濃度過高引起血流動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)[14]。其致腦梗塞癥狀加重的機(jī)制可能與曲克蘆丁注射劑引起腦出血有關(guān)[15]。

3.5.7五官系統(tǒng)損害

五官系統(tǒng)損害也有4例，占5.26%，其臨床表現(xiàn)有雙眼不適、眼癢、眼瞼水腫或口周紅斑。其中眼損害有3例，均為用藥過程中前20 min內(nèi)發(fā)生，其作用機(jī)制尚不清楚?？谥軗p害只有1例，經(jīng)對癥處理后很快即恢復(fù)。

3.5.8 ADR其它主癥

除以上涉及的ADR主癥外，曲克蘆丁注射劑致ADR中還有乏力、嗜睡2例、電解質(zhì)紊亂1例、肌肉刺痛1例，雖然報(bào)道例數(shù)少，但也可導(dǎo)致較嚴(yán)重系統(tǒng)器官損害，同樣應(yīng)引起注意。

綜上所述，曲克蘆丁注射劑所致ADR可累及機(jī)體多個(gè)器官系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)亦復(fù)雜多樣，主要表現(xiàn)為變態(tài)反應(yīng)，其中以過敏性休克及一般過敏反應(yīng)最為常見。為減少曲克蘆丁注射劑的臨床ADR，應(yīng)重視以下多方面問題：①應(yīng)嚴(yán)格按照說明書規(guī)定的用法用量給藥，不得超劑量應(yīng)用，濃度不宜過高，以減少藥源性毒性反應(yīng)的發(fā)生。②用藥前仔細(xì)詢問有無家族過敏史和既往藥物過敏史，對使用曲克蘆丁注射劑曾發(fā)生過敏反應(yīng)的患者應(yīng)禁止使用，其他過敏體質(zhì)患者（對其他藥品或物質(zhì)產(chǎn)生過敏反應(yīng)的患者）應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，如需用藥，應(yīng)在用藥過程中對患者進(jìn)行密切監(jiān)測。③本品應(yīng)單獨(dú)給藥，盡量避免聯(lián)合用藥，忌與堿性藥物配伍；不宜與環(huán)丙沙星注射液等藥物配伍。④醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)對注射劑的風(fēng)險(xiǎn)管理。對首次用藥的患者，應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)（特別是用藥30 min內(nèi)）。靜脈滴注時(shí)要從緩慢滴速開始，待機(jī)體適應(yīng)后再逐漸加快滴速。在輸注過程中，一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，視癥狀采用抗組胺藥物及腎上腺皮質(zhì)激素類藥物等對抗，做好搶救措施。

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