非小細(xì)胞肺癌影像學(xué)特點(diǎn)與局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性

蘇鳴崗 綜述 李林 審校

肺癌是目前最常見的惡性腫瘤，同時(shí)也是腫瘤死亡的首要病因。在我國，肺癌的死亡率仍處于上升趨勢[1]。一般情況下，肺癌分為兩種主要類型，即小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），其中NSCLC約占所有肺癌的80%[2]。局部淋巴結(jié)分期是影響NSCLC患者治療方案選擇的關(guān)鍵因素之一。對于N0-1期患者，手術(shù)是首選治療方法；當(dāng)術(shù)前發(fā)現(xiàn)N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，主要治療方法則為放化療或新輔助治療+手術(shù)治療[2,3]。

目前臨床使用最為廣泛的無創(chuàng)性N分期方法是CT，主要依據(jù)淋巴結(jié)的大小來判斷有無轉(zhuǎn)移，其判斷縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性分別為51%和85%。正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography, PET）在縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷效能上較CT有了一定的提升，但總的敏感性也只有74%，而特異性與CT相同[4]。以往總是將PET表現(xiàn)為假陰性的原因歸因于淋巴結(jié)的體積較小，但PET或PET/CT在診斷腫大淋巴結(jié)時(shí)的假陰性結(jié)果亦不罕見。Meta分析[5]發(fā)現(xiàn)，對于那些在CT上直徑介于10 mm-15 mm而PET顯示為陰性的淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移的概率為5%，而那些直徑≥16 mm而PET顯示為陰性的淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移的概率為21%。并且Lee等[6]發(fā)現(xiàn)，在CT和PET均顯示為N0的NSCLC患者中，存在縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率在T1期病變?yōu)?.5%，T2期病變?yōu)?.7%。研究[7]顯示，通過測量淋巴結(jié)的表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC），MRI彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）評價(jià)NSCLC的N分期準(zhǔn)確性高于PET/CT。但ADC值的評價(jià)需要獲得較高的信噪比，發(fā)現(xiàn)小體積轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的能力有限，目前通過計(jì)算ADC值來區(qū)分良惡性淋巴結(jié)病變尚處于研究階段。

當(dāng)無創(chuàng)性N分期方法不能滿足需要時(shí)，臨床工作者可求助于有創(chuàng)性分期方法，包括縱隔鏡、經(jīng)支氣管穿刺活檢、經(jīng)支氣管/食管超聲引導(dǎo)下穿刺活檢和胸腔鏡等。上述方法的共同特點(diǎn)是適應(yīng)癥各有不同，即只能對縱隔內(nèi)某些特定部位的淋巴結(jié)進(jìn)行檢查，存在各自檢查的盲區(qū)。即使采用胸腔鏡這種視野良好的檢查方法，因?yàn)橹鲃?dòng)脈弓和肺動(dòng)脈遮擋，在剝離左側(cè)氣管旁淋巴結(jié)時(shí)也較困難，故這些方法的敏感性為75%-90%，假陰性為7%-28%[8]。此外，上述方法可能會(huì)對患者造成不適或并發(fā)癥，包括出血、感染、氣胸、休克甚至死亡，多數(shù)檢查需要全身麻醉，且對操作者個(gè)人技術(shù)及醫(yī)院硬件要求均較高，不便于廣泛開展。

鑒于目前臨床所用的諸多N分期方法均存在不同的局限性，一些學(xué)者嘗試發(fā)現(xiàn)一些可以在術(shù)前預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性的危險(xiǎn)因素，以期為NSCLC的臨床分期和治療提供更多有價(jià)值的參考信息。在影像學(xué)方面，目前研究較多的影響因素包括肺癌原發(fā)灶的大小、CT密度和FDG攝取值，本文就上述三種因素與轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系做簡要總結(jié)。

1 腫瘤大小

在肺癌TNM分期系統(tǒng)中雖然腫瘤大小是影響T分期的一個(gè)重要因素，但該系統(tǒng)對患者臨床分期的劃分主要依據(jù)生存時(shí)間，并未考慮到腫瘤的大小與轉(zhuǎn)移之間是否存在某種相關(guān)性。

為解決這個(gè)疑問學(xué)者們做了不少研究。Yang等[9]回顧性分析我國917例手術(shù)治療的NSCLC患者發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤越小，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的可能性越小，當(dāng)原發(fā)病灶直徑≤20 mm、21 mm-30 mm、31 mm-50 mm、51 mm-70 mm及≥71 mm時(shí)，發(fā)生N1和N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率分別約為25.3%、37.9%、49.7%、51.0%和61.5%。而Henschke等[10]對國際早期肺癌篩查項(xiàng)目（International Early Lung Cancer Action Program, I-ELCAP）中的436例NSCLC患者分析后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)原發(fā)灶≤15 mm、16 mm-25 mm、26 mm-35 mm及≥36 mm時(shí)，患N0M0期疾病的幾率分別為91%、83%、68%和55%。由于該項(xiàng)目僅有2例患者出現(xiàn)了N3/M1轉(zhuǎn)移，不難看出，原發(fā)腫瘤大小與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況之間存在強(qiáng)的相關(guān)性，原發(fā)腫瘤越大，其出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性就越高。有關(guān)腫瘤大小與轉(zhuǎn)移之間相關(guān)性研究的最大樣本是Wisnivesky等[11]對美國癌癥研究所（National Cancer Institute, NCI）的監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果注冊表（Surveillance, Epidemiology and EndResultsRegistry, SEER）數(shù)據(jù)庫分析后獲得的，該研究共分析了84,152例NSCLC患者，結(jié)果顯示，原發(fā)腫瘤越小，疾病臨床分期越有可能是I期，對于直徑＜15 mm、16 mm-25 mm、26 mm-35 mm、36 mm-45 mm和＞45 mm的患者，I期的百分比分別為54.1%、46.5%、34.4%、25.2%和14.7%，III期的百分比分別為17.2%、21.1%、25.7%、30.6%、39.3%。因III期NSCLC的主要構(gòu)成是N2或N1患者，因此這一結(jié)果也可以理解為隨原發(fā)腫瘤體積的增加，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率隨之增加。

上述研究盡管方法和結(jié)果有所差異，但均發(fā)現(xiàn)NSCLC原發(fā)病灶大小與縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在正相關(guān)性，腫瘤越大，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的可能性就越大。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因可能是隨著腫瘤體積增大，腫瘤血管和淋巴管生成增多，進(jìn)入脈管內(nèi)的腫瘤細(xì)胞也會(huì)增多，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的幾率也會(huì)增加。

2 CT密度

雖然NSCLC局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤的大小相關(guān)，但在所有T1期腫瘤中，仍有約20%存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[12]。如能術(shù)前將那些在生物學(xué)上呈侵襲性的腫瘤和非侵襲性的腫瘤相鑒別，對行局限性肺切除術(shù)的患者極為重要。

薄層CT或高分辨CT（high-resolution CT, HRCT）在臨床上的廣泛應(yīng)用極大地方便了對小肺癌病灶密度特點(diǎn)的觀察，不少學(xué)者將目光轉(zhuǎn)向肺癌的密度特點(diǎn)與轉(zhuǎn)移之間關(guān)系的研究上。在HRCT上部分周圍型小肺癌呈現(xiàn)為毛玻璃樣密度（ground-glass opacity, GGO）。GGO在CT上表現(xiàn)為肺密度稍增高，但密度增高區(qū)域內(nèi)的正常肺結(jié)構(gòu)如支氣管、血管和小葉間隔依然可以辨認(rèn)。一般認(rèn)為，GGO是肺原位腺癌（adenocarcinoma in situ, AIS）和微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA）的典型表現(xiàn)，其主要病理學(xué)特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁匍匐生長，侵襲性低，且預(yù)后較好[13]。混有GGO和實(shí)性成分的結(jié)節(jié)稱為部分實(shí)性結(jié)節(jié)（part-solid）。研究[14]發(fā)現(xiàn)GGO在一個(gè)病灶內(nèi)所占百分比與組織病理學(xué)所證實(shí)的低侵襲性成分相關(guān)。

多項(xiàng)報(bào)道[14,15]顯示在HRCT上GGO和實(shí)性成分所占比例與腫瘤的分期和預(yù)后呈強(qiáng)的相關(guān)性。早期肺癌篩查項(xiàng)目[10]顯示，GGO、部分實(shí)性及實(shí)性NSCLC出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的幾率分別為0、5%和21%。Aoki等[14]分析127例直徑＜30 mm的腺癌后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)病灶GGO比例分別占＞50%、50%-10%和＜10%時(shí)，其出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率分別為4%、17%和26%。Matsuguma等[16]的結(jié)果也顯示，GGO成分≥50%時(shí)，100%的腫瘤不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而對GGO成分＜20%的患者，35%存在淋巴管侵犯，32%伴發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Nakata、Ikeda及Okada等[15,17,18]的研究也發(fā)現(xiàn)相似結(jié)果。

盡管GGO成分的比例可反映病灶的惡性程度，但需要指出的是在HRCT上對GGO特點(diǎn)的觀察和量化主觀性較強(qiáng)，而且觀察者之間的不一致性可能會(huì)影響結(jié)果判斷，并且在計(jì)算GGO所占比例時(shí)，不同的CT窗寬/窗位設(shè)置會(huì)直接影響量化結(jié)果。

與國外學(xué)者主要觀察GGO在肺癌病灶內(nèi)所占的比例不同，我國學(xué)者張等[19]對肺癌的絕對CT值（普通掃描）進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，相同病理學(xué)類型的肺癌CT值與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性之間存在負(fù)的相關(guān)性，CT值越低，越易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。增強(qiáng)CT掃描時(shí)，鄧等[20]發(fā)現(xiàn)肺癌CT增強(qiáng)灌注強(qiáng)化指標(biāo)灌注值（perfusion value, PV）與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間也存在相關(guān)性，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的PV高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，當(dāng)以PV＞1.52 mL/min/mL作為存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷指標(biāo)時(shí)，敏感性為84.6%，特異性為85.2%，準(zhǔn)確性為84.9%。但肺癌的CT增強(qiáng)PV通過何種機(jī)制對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移產(chǎn)生影響有待進(jìn)一步研究。

3 FDG攝取值（standardized uptake value, SUV）

腫瘤的大小和密度只能用來描述腫瘤的一些外源性特征，并未將腫瘤的內(nèi)源性特點(diǎn)考慮在內(nèi)。臨床上肺癌常表現(xiàn)局部侵襲、局部淋巴結(jié)擴(kuò)散、肺內(nèi)轉(zhuǎn)移和全身播散等四種生長方式，這也有可能代表了肺癌的四種生物學(xué)行為[21]。但在初診時(shí)，除非已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，否則很難預(yù)測腫瘤以后會(huì)以哪種或哪幾種生長方式在人體內(nèi)繼續(xù)存在。并且目前對有關(guān)發(fā)現(xiàn)小的“早期”肺癌是否會(huì)改善患者的預(yù)后尚存在爭議。研究[22]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤僅為1 mm-2 mm大小時(shí)，即會(huì)出現(xiàn)血管生成，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)。一旦1個(gè)NSCLC病灶長到可被當(dāng)代CT掃描儀所發(fā)現(xiàn)并做出診斷的尺寸，其大小也會(huì)遠(yuǎn)大于1 mm-2 mm，即使能發(fā)現(xiàn)并得到及時(shí)診斷，也可能是已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[20]。因此理想的分期系統(tǒng)應(yīng)能反映腫瘤的生物學(xué)特性，在治療前將患相同生物學(xué)特性的腫瘤的患者歸類，并有針對性地進(jìn)行治療、隨訪，且這種分類方法應(yīng)比現(xiàn)有的根據(jù)解剖學(xué)特征分類更實(shí)用、更有效。但是，目前人類預(yù)測腫瘤生物學(xué)行為的能力有限，對腫瘤的哪些生物學(xué)特征是真正的關(guān)鍵因素尚缺乏了解。作為一種代謝-分子顯像方法，腫瘤在PET上表現(xiàn)出的FDG濃聚可能是內(nèi)源性因素之一。

自18F-FDG PET應(yīng)用于臨床以來，其在評價(jià)肺結(jié)節(jié)、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和療效評價(jià)方面已成為了一種越來越有用的無創(chuàng)性影像學(xué)檢查方法。常用參數(shù)SUV是目前間接反映腫瘤葡萄糖代謝水平的最常用的半定量指標(biāo)。近期研究[23]發(fā)現(xiàn)，SUV對NSCLC患者預(yù)后有預(yù)測價(jià)值。此外，由于SUV的高低常標(biāo)志著病變的代謝活性，不少學(xué)者認(rèn)為如果SUV與轉(zhuǎn)移可能性之間存在相關(guān)性，通過對NSCLC分期時(shí)兼顧原發(fā)灶的SUV，肺癌分期的準(zhǔn)確性可能會(huì)得到提高，并且這種關(guān)聯(lián)可能會(huì)成為FDG攝取水平有預(yù)后價(jià)值的基礎(chǔ)。

Cerfolio等[24]對315例NSCLC患者進(jìn)行多因素分析后發(fā)現(xiàn)，原發(fā)病灶的最大SUV（SUVmax）與N分期呈正相關(guān)，并且是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測因素，此外它也能獨(dú)立地預(yù)測腫瘤脈管侵犯的可能性，而后者是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟。Higashi等[25]的多中心臨床研究顯示，NSCLC的淋巴管侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移取決于腫瘤攝取FDG的水平，并且推斷原發(fā)灶攝取FDG是淋巴管侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測因子。Nambu等[26]研究66例NSCLC患者發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性隨著原發(fā)病灶的SUVmax增加而增高，當(dāng)原發(fā)病灶的SUVmax＜2.5時(shí)，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率為0，而當(dāng)SUVmax＞12時(shí)，無論淋巴結(jié)FDG攝取水平有多高，其發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性可達(dá)70%。這個(gè)發(fā)現(xiàn)使淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測更加敏感，其中包括那些不能通過直接分析每組淋巴結(jié)的影像學(xué)特點(diǎn)而發(fā)現(xiàn)的鏡下轉(zhuǎn)移。然而該項(xiàng)研究缺乏某一上限值，即當(dāng)原發(fā)灶的SUVmax高于此值時(shí)，總會(huì)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，一個(gè)高的SUVmax并不意味著總伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，另一方面，由于NSCLC原發(fā)灶SUVmax＜2.5時(shí)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性不大，因此，當(dāng)淋巴結(jié)攝取FDG很濃而原發(fā)灶SUVmax＜2.5時(shí)，應(yīng)首先排除假陽性的可能。

由于GGO部分的腫瘤生長速度慢，并且單位體積內(nèi)的腫瘤細(xì)胞密度較低等原因，常導(dǎo)致含有GGO成分的腫瘤SUVmax偏低。但Lee等[27]對CT顯示為部分實(shí)性的肺腺癌患者研究后發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶的SUVmax依然是影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個(gè)獨(dú)立因素。此外，Okada等[28]對60例肺腺癌患者研究后發(fā)現(xiàn)，與GGO成分所占比例相比，SUVmax與脈管侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系更緊密。這些結(jié)果提示，SUVmax是肺腺癌侵襲能力的標(biāo)志，而PET則可能是一個(gè)有力的檢測工具，利用該方法可以識(shí)別哪類患者存在較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)性。GGO成分的比例與低侵襲性腫瘤的生長密切相關(guān)，但腫瘤的SUVmax與該部分的相關(guān)性較小。腫瘤干細(xì)胞生物學(xué)概念提示腫瘤最重要的部分是其最具侵襲性的部分，而這一部分可能并不占據(jù)整個(gè)腫瘤，也就是說SUVmax并不反映病理學(xué)上的低侵襲性成分，而是反映最具侵襲性的那部分，因此，SUVmax可能是腫瘤惡性程度高低的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測因子。

4 結(jié)語

除腫瘤的大小、CT密度和FDG攝取水平外，不少研究還發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤的組織學(xué)類型等因素也與NSCLC的N分期相關(guān)，并且也有研究[6,29,30]發(fā)現(xiàn)腫瘤的SUVmax與大小、密度、組織病理學(xué)特點(diǎn)之間存在相關(guān)性。因此，就很難斷定究竟是哪一個(gè)因素影響了腫瘤的局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，亦或均為獨(dú)立的影響因素。臨床上還可能存在影響腫瘤轉(zhuǎn)移的其它因子，期待包括更多影響因素的系統(tǒng)性多因素分析，以發(fā)現(xiàn)影響NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。